化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则02778013.docx
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化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则02778013
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究
技术指导原则
一、概述
原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解,通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律,并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期,并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则,其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请(NDAANDA,NewDrugApplicationAbbreviatedNewDrugApplication),其他如创新药(NCE,NewChemicalEntity)的临床申请(IND,InvestigationalNewDrugApplication)、上市后变更(VariationApplication)申请等的稳定性研究,应遵循药物研发的规律,参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑,其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路
(一)稳定性研究的内容及试验设计
稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分,其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性,主要的降解途径及降解产物,并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据,并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性,为确认包装、贮藏条件及复验期有效期提供数据支持。
对临用现配的制剂,或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,还应根据具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。
例如,强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性,通常应采用去除包装的样品进行试验;如试验结果显示其过度降解,首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解,故可增加避光的平行样品作对照,以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。
另外,还应采用有内包装(必要时,甚至是内包装加外包装)的样品进行试验,以考察包装对光照的保护作用。
(二)稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑
稳定性试验的样品应具有代表性。
新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次(或验证批次)的样品进行,其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致,且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量;包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。
强制条件试验通常只需1个批次的样品;如试验结果不明确,则可加试适宜批次样品。
加速试验和长期试验通常采用3个连续批次的样品进行。
稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况,即在放置过程中易发生变化的,可能影响其质量、安全性和或有效性的指标,并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。
另外,还应根据高湿或高温等试验条件,增加吸湿增重或失水等项目。
原料药的考察项目通常包括:
性状(外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等)、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质(异构体、降解产物等)、晶型、粒度、干燥失重水分、含量等。
另外,还应根据品种的具体情况,有针对性的设置考察项目;如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等;无菌原料药的细菌内毒素热原、无菌、可见异物等。
制剂的考察项目通常包括:
性状(外观)、杂质(降解产物等)、水分和含量等。
另外,还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标;如固体口服制剂的溶出度,缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度,吸入制剂的粒度与粒度分布,脂质体的包封率及泄漏率等。
另外,制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验,通常是通过在加速和或长期稳定性试验(注意药品应与包装材料充分接触)增加相应潜在目标浸出物等检测指标,获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物的吸附数据;所以,制剂的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。
相容性研究的具体内容与试验方法,可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。
三、原料药的稳定性研究
(一)强制条件试验
强制条件试验是通过给予原料药较为强烈的影响因素条件,如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等,考察其在相应条件下的降解情况,以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物,同时进一步验证所用分析方法的可行性及为选择合适的包装材料提供参考。
强制条件试验通常只需1个批次的样品,试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。
高温试验一般高于加速试验温度10℃以上(如50℃、60℃等),高湿试验通常采用相对湿度75%或更高(如92.5%RH等),光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·Germany,28:
196-202,1985and29:
39-47.1986),根据年度气候条件,将全球分为4个气候带;
气候带Ⅰ:
温带 21℃ 45%RH
气候带Ⅱ:
亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ:
干热 30℃ 35%RH
气候带Ⅳ:
湿热 30℃ 70%RH
因ICH三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ,故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25℃±2℃60%RH±5%RH;后因ICH国家地区的药品生产企业的产品普遍在全球上市,ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则(Q1A)中长期试验的放置条件,由25℃±2℃60%RH±5%RH调整为25℃±2℃60%RH±5%RH或30℃±2℃65%RH±5%RH。
长期稳定性试验的放置条件为30℃±2℃65%RH±5%RH,适用于四个气候带的所有地区。
8、中试规模批次(Pilotscalebatch)
按照和模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。
对固体口服制剂,中试规模一般至少是生产规模的十分之一。
9、申报注册批次(Primarybatch)
用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次,其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立复验期或货架期。
原料药申报批次至少是中试规模;制剂3个批次中至少2个批次是中试规模,另1个批次的规模可小一些,但必须采用有代表性的关键生产步骤。
申报注册批次也可以是生产批次。
10、生产批次(Productionbatch)
使用申报时确认的生产厂房及生产设备,以生产规模生产的原料药或制剂批次。
11、承诺批次(Commitmentbatchs)
注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。
12、包装容器系统(Containerclosuresystem)
用于盛装和保护制剂的包装总和,包括内包装(初级包装)和外包装(次级包装);外包装是为给制剂提供进一步的保护。
包装系统(Packagingsystem)相当于包装容器系统。
13、非渗透性容器(Impermeablecontainers)
非渗透性容器是指对气体或溶剂的通过具有永久性屏障的容器。
如,半固体(制剂)的密封铝管,溶液剂的密封玻璃安瓿等。
14、半渗透性容器(Semi-permeablecontainers)
半渗透性容器是指可防止溶质损失,但允许溶剂尤其是水通过的容器。
溶剂的渗透机制是被容器的内侧表面吸收,然后扩散进入容器材料,再从外侧表面解吸附;渗透是通过分压梯度完成的。
半渗透性容器包括塑料袋,半刚性的低密度聚乙烯(LDPE)大容量非肠道制剂袋(LVPs)及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。
15、复验期(Re-testperiod)
在此期间内,只要原料药保存于规定的条件下,就认为其符合质量标准,并可用于生产相应的制剂。
而在此期限后,如果用该批原料药生产制剂,则必须进行质量符合性复验;如复验结果显示其质量仍符合质量标准,则应立即使用。
1批原料药可以进行多次复验,且每次复验后可以使用其中的一部分,只要其质量一直符合质量标准即可。
对多数已知不稳定的生物技术生物原料药,建立有效期比建立复验期更合适,某些抗生素也一样。
16、复验日期(Re-testdate)
复验日期是指在这一天以后必须对原料药进行复验,以保证其仍符合质量标准并适用于生产规定的制剂。
17、货架期(也称有效期)(Shelflife;alsoreferredtoasexpirationdatingperiod)
在此期间内,只要制剂在容器标签规定的条件下保存,就能符合批准的货架期质量标准。
18、有效日期(Expirationdate)
有效日期是制剂容器标签上注明的日期,含义是在此日期前,该制剂只要放置在规定的条件下,预期其质量将保持并符合批准的货架期质量标准;但在此日期后,药品将不能使用。
19、放行标准(Specification-Release)
放行标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及规定的限度;用于判定放行时制剂是否合格。
20、货架期标准(Specification-Shelflife)
货架期标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及可接受的限度,用于判定原料药在复验期内是否合格,或在有效期内制剂必须符合其规定。
21、强制条件试验(原料药)[Stresstesting(drugsubstance)]
是指为揭示原料药内在的稳定性而进行的研究;该试验是开发研究的一部分,通常在比加速试验更剧烈的条件下进行。
22、强制条件试验(制剂)[Stresstesting(drugproduct)]
是指为评估剧烈条件对制剂质量的影响而进行的研究;该试验包括光稳定性试验和对某些制剂(如,定量吸入制剂、乳膏剂、乳剂和需冷藏的水性液体制剂)的特殊试验。
23、质量平衡(Massbalance)
质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下,将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。
24、支持性数据(Supportingdata)
除正式稳定性研究外,其他支持分析方法、建议的复验期或有效期,以及标签上贮藏条件的资料。
包括早期合成路线原料药批次、小试规模原料药批次、非上市的研究性处方、相关的其他处方及非市售容器包装样品的稳定性研究数据等。
参考文献
1、ICHQ1A(R2):
“StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts”
2、ICHQ1B:
“PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts”
3、ICHQ1C:
“StabilityTestingofNewDosageForms”
4、ICHQ5C:
“StabilityTestingofBiotechnologicalBiologicalProducts”
5、ICHQ6A:
“Specifications:
TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:
ChemicalSubstances”
6、ICHQ6B:
“Specifications:
TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:
BiotechnologicalBiologicalProducts”
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