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创伤性脑损伤后认知障碍发生机制的研究进展解读
昆明医学院学报2006,(4:
130—134
JournalofKunmingMedicalCollege
CN53一1045I/R
缭。
。
o…述创伤性脑损伤认知障碍烟碱型胆碱受体的研究进展
李坪¨,郭泽云¨,于建云扪,吴春云1’
(1昆明医学院组胚教研室;2昆明医学院法医学院,昆明650031
[摘要]创伤性脑损伤是创伤医学、急救医学的重要研究课题,其发生率高、后遗症多,其中学习记忆(认知能力的损害是最持久和最严重的症状之一,严重影响患者的正常生活和工作,然而认知障碍与烟碱型胆碱能受体间的关系越来越受到关注,现就烟碱型胆碱能受体的研究进展及与脑创伤和学习记忆间的关系予
以综述.
[关键词]创伤性脑损伤;认知障碍;烟碱型胆碱受体
[中图分类号]R329.1[文献标识码]A[文章编号]1003—4706(200604—0130—05AdvancementoftheStudyofNicotinicAcetylcholineReceptorsinCognitiveDeficitsInducedbyTraumaticBrainInjury
LI
Ping¨,GUOZe—Yun¨,YUJian—Yun2’,WUChun—yunl
(1Dept.ofHistologyandEmbryology;2Dept.ofForensicMedicine,
KunmingMedicalCollege,Kunming650031,China
[Abstract]Traumaticbraininjury(TBIhasbecomeanimportantstudyintraumaticmedicineandemer—gencymedicineaccordingtohighincidenceandsequela.Especially,theimpairmentoflearnandmemory(cog.nitionisoneofthemostpersistentandserioussymptom,whichaffectsseverelythesuffers’normallifeandwork.However,nowadays,researcherspaymoreandmoreattentiontotherelationshipbetweencognitivedeficits
andnicotinicacetylcholine
receptors.Thisreviewisabouttotheadvancementofthestudyofnicotinicacetylcho.
1inereceptorsandtherelationshipbetweennicotinic
acetylcholinereceptorsandlearningandmemoryinducedbyTBI.
[Keywords]Traumaticbraininjury;Cognitivedeficits;Nicotinicacetylcholinereceptors
创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI重要的成分,但是,对闭合性脑损伤与中枢胆碱
的发生率高,后遗症多,其中学习记忆(认知能力的损害是TBI后最持久和最严重的症状之一,尤其涉及学习新知识的能力的减退….实验研究表明空间记忆缺失存在于各种程度的TBI后,而有关TBI后认知障碍的确切机制至今仍不十分清楚.在人和动物的记忆系统中,胆碱能系统是一能受体二者的关系却了解较少.本文就烟碱型胆碱能受体的研究进展及与脑创伤和学习记忆间的关系予以综述.
乙酰胆碱(acetylcholine,Ach是发现最早最符合标准的神经递质,它在外周和中枢神经系统中都扮演着重要的角色.在中枢神经系统,Ach
[基金项目]国家自然科学基金资助项目(30160027,30560041
[作者简介】李坪(1972~,女,云南文山人,医学硕}=,讲师,主要从事组织胚胎学教学和神经科学研究 万方数据
第4期李坪,等.创伤性脑损伤认知障碍烟碱型胆碱受体的研究进展131
参与学习记忆过程、感觉和运动功能的调节以及影响心血管活动等,Ach参与的这些活动必须通过突触后膜上的两大受体系统来发挥作用.20世纪初的研究发现,乙酰胆碱受体可分为两种:
一种受体存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌肉接头的终板膜上,当Ach与这类受体结合后,引起节神经元和骨骼肌兴奋.这类受体也能与烟碱结合,产生类似的效应,因而称其为烟碱型受体(nicotinicacetylcholinereceptors,nAchRs或N受体.另一类受体广泛存在于副交感神经节后纤维所支配的效应细胞上,当Ach与这类受体结合后产生一系列副交感神经末梢兴奋的效应,如心脏活动的抑制、平滑肌的收缩、消化腺分泌增加等.这类受体也能与毒蕈碱结合,产生相似的效应,因而将这类受体称毒蕈碱型受体(muscarinicacetylcholinereceptors,mAchRs或M受体.
1N受体亚型
在中枢神经系统内,存在两类N受体,一类对Ot一银环蛇毒(Ot—bungarotoxin,Ot—BGT不敏感,它们与烟碱等N受体激动剂有高亲和力结合(nmoL/L水平,而与仪一BGT只有低亲和力结合(斗moL/L水平,称仅一BGT不敏感N受体.另一类则反之,它们对0【一BGT有高亲和力结合(nmoL/L水平,而与烟碱等N受体激动剂只具低亲和力结合(斗moL/L水平,称仪一BGT敏感N受体.这种基于受体结合试验的分类,后来得到分子克隆实验结果的支持。
2』.近年来,应用经典的药理学方法研究还发现,脑内N受体存在不同的亚型,对不同的拮抗剂存在不同的敏感性,如:
对K一银环蛇毒敏感的亚型、对仅一银环蛇毒敏感的亚型、对双氢B一刺酮碱敏感的亚型等‘3f.
2N受体分布
[H3]Nic受体结合实验及放射自显影的研究表明,N受体广泛分布于哺乳动物中,其中在丘脑、内侧松果体缰、脑脚间核、大脑皮层中的含量较高,在小脑中含量最少’4o.[H3]Nic结合位点多位于脑突触体突触后膜上.损毁双侧松果体缰以破坏脑脚间核胆碱能神经元,或以6一羟基
一多巴损毁内侧前脑束以破坏上行性黑质纹状体通路中多巴胺能神经末梢,均使[H3]Nic结合位点减少,提示[H3]Nic结合位点也存在于神经末梢的突触前膜上,这种突触前膜N受体占脑N受体总数的30%.用放射自显影技术、免疫组化技术和原位杂交技术是研究不同亚型N受体分布的常用方法,分别使用这3种技术通常可以得到一致的结果一J.目前对于以下N受体亚单位的分布有较明确的结果:
仅2位于脚间核;d3和B4位于自主神经节和少数的中枢神经核(缰核、松果体、孤束核等;or4分布很广泛,位于耳蜗、前庭神经节以及除了纹状体、海马、小脑之外的整个脑区,尤其在丘脑内的含量最高;or5位于前脑、嗅区、海马、杏仁核、基底节、脑干和脊髓;仅6和B3位于躯体感觉神经节和中枢含有胆碱能的神经核;or7位于下丘脑、海马及下丘等部位;B2存在于整个神经系统∞o.
3N受体的分子结构及其多样性
N受体蛋白由5个亚单位组成¨J,呈五角形排列,中央形成1个离子通道,主要控制细胞内外的Na+、K+和Ca2+流动.构成N受体的每1个亚单位都含有2个亲水区和4个疏水区,这4个疏水区分别称为M1、M2、M3和M4.每个亚单位的M2构成离子通道的内衬面.因为M2螺旋上含有较多的酸性氨基酸残基,使通道形成负性电位,对带正电荷的离子具有亲和力,所以N受体通道是一种选择性的阳离子通道.一般认为,中枢神经系统中的N受体是由2个d亚单位和3个8亚单位组合而成.使用分子物理学和生物化学技术显示,所有的仅亚单位的氨基酸序列上的第192和193位都是半胱氨酸(Cys,而所有的B亚单位的氨基酸序列的相同的位置上都不含Cys¨1.由于中枢N受体亚单位繁多,有可能形成多种不同组合的受体亚型.在爪蟾卵母细胞上的表达实验显示,将提纯的不同亚单位的mRNA,以a/13配对方式注入细胞,都可以表达出完整的N受体.这些众多的N受体亚型,有些具有功能性,有些则不具有功能性.目前已知单种受体亚单位仅7就可以形成1个有功能性的同源5聚体的受体亚型,由2种受体亚单位组合成的ct2132、仪3t32、a4132和仅3阴受体亚型都是具有功能性的;由多种受体亚单位组合成d3p4仅5、ctl1320t5和or3132134c‘5
万方数据
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受体亚型也都是具有功能性的喁].但是,某些脑区N受体的药理学特性不能完全由上述组合方式解释,提示可能还存在其它Ot或13亚单位组合形式或有尚未被发现的受体亚单位.随着人们研究的不断深入,迄今为止,在中枢神经系统中已经发现和克隆出N受体亚单位有12种,它们为8种Ot亚单位(以~仅9和4种p亚单位(p2~B5‘2|.
4N受体的激动剂和拮抗剂
N受体的激动剂:
烟碱(nicotine、氨甲酰胆碱(carbach01、槟榔碱(arecoline.N受体的拮抗剂:
美加明(mecamylamine、五烃季铵(pentamethonium,C5、六烃季铵(hexamethoni-um,C。
、戊双吡铵、五甲吡啶、氯异吲哚铵、咪噻芬、筒箭毒、十烃季铵、三碘季铵酚、本可松、肌之定.
5N受体与认知功能的关系
认知功能障碍是Alzheimer病(AD患者突出的临床表现.虽然AD患者脑内存在多种神经递质通路改变,但是一系列研究证实了脑内胆碱能系统的异常变化是导致AD发生的重要原因.为了探讨AD患者认知功能障碍与脑内N受体含量的关系,whitehouse等∽1对19例临床诊断为AD的患者和13名性别年龄相匹配的正常人尸检,使用放射标记的[3H]烟碱对脑组织标本进行放射自显影研究,发现AD组患者的大脑皮质[3H]烟碱浓度明显低于对照组.结果证实了AD患者脑组织内烟碱受体的含量低.此后,研究者用相似的方法,发现AD患者的额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质以及皮质下结构如海马和Meynert基底核均示N受体含量降低.这些研究结果表明,AD的认知功能障碍与多个脑区N受体含量的降低有关¨8|.帕金森病(PD的临床表现多与黑质纹状体系统多巴胺(DA缺乏所导致的锥体外系功能失调有关.为了进一步探讨PD患者认知功能障碍是否与脑内N受体含量降低有关,Rinne等¨圳对18例有认知功能缺陷的PD患者和13名正常人尸检,[3H]烟碱对脑组织标本进行放射自显影研究,发现PD组患者额叶皮质的脑组织的N受体的数量与对照组相比显著减少,所以实验证实PD患者的认知功能障碍与患者额叶皮质N受体数量减少密切相关.
乙酰胆碱与认知功能的关系非常密切,前脑胆碱能神经或其传出通路的损害可以导致记忆力下降,特别是与额叶皮质整合功能有关的工作记忆和注意力.乙酰胆碱对记忆的影响部分是通过烟碱受体实现的.目前,已有许多学者通过对哺乳类动物的行为学研究,以探讨脑内N受体与认知功能的关系.Granon等¨川将N受体拮抗剂银环蛇毒素注人大鼠额叶皮质,观察其对动物行为的影响.结果发现,注射银环蛇毒素后,大鼠工作记忆明显降低,而本能的行为不受影响.研究表明,额叶皮质N受体介导的效应与较高层次的认知功能有关.以往研究表明,哺乳类动物高龄化程度与其认知功能呈负相关.为了进一步证实高龄哺乳类动物出现的与年龄相关的认知功能减退与N受体活性降低有关,Diana等¨2o向高龄家兔体内注射N受体激动剂3一(2,4一dimethoxy.benzylidene一anabaseine(GTS一21后,与体内注射生理盐水的同龄家兔对照组比较,观察其在经典条件眨眼实验(EBCC中的反应.结果表明,老龄家兔与年龄相关的认知功能减退与N受体活性降低有关.既往许多研究表明,在逃避实验及迷宫实验中,自发性高血压大鼠(SHR会表现出学习、记忆能力的下降.为了进一步研究SHR的认知功能障碍与高血压引起的脑内N受体表达异常之间的关系,Gattu等¨引对12周的SHR及年龄相匹配的正常大鼠进行水迷宫实验和躲避实验等行为学研究,并且使用放射标记的[3H]金雀花碱和放射标记的[125I]仅一银环蛇毒素对大鼠脑组织的N受体进行放射自显影研究.与对照组比较发现,无论在水迷宫实验还是在躲避实验中,SHR组均存在学习、记忆等认知能力的低下;[3H]金雀花碱结合位点的含量在额叶皮质、海马下托后部、丘脑、脚间核以及纹状体等部位都有显著的降低,[125I]Ot一银环蛇毒素结合位点含量在嗅核前部、杏仁核以及部分丘脑核亦均显著降低.表明由高血压引起的认知功能障碍与脑内N受体表达异常有关.
动物实验中,用不同选择性的N受体拮抗剂(K一银环蛇毒、d一银环蛇毒、c6、双氢B一刺酮碱来研究对小鼠被动回避性条件反射的影响,发现k一银环蛇毒脑室注射后明显抑制小鼠学习
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第4期李坪,等.创伤性脑损伤认知障碍烟碱型胆碱受体的研究进展133
和记忆行为的获得,并且K一银环蛇毒的这种作用有量~效关系.而Ot一银环蛇毒和双氢B一刺酮碱对小鼠的被动回避反应未产生明显影响.提示不同的N受体亚型在学习、记忆行为中可能起重要作用.Sugaya等¨4o研究了K一银环蛇毒和仪一银环蛇毒对脑片ACh释放的影响,发现1wmoLK一银环蛇毒明显减少电刺激引起的ACh从大鼠的前脑皮层脑片中释放,而1¨moL仅一银环蛇毒则无此作用,由此推测对K一银环蛇毒敏感的N受体亚型可能分布在胆碱能神经末梢,它能调节ACh释放.而ACh可加强动物的学习、记忆功能早有报道,因此,K一银环蛇毒抑制小鼠的学习和记忆行为可能通过作用于突触前的N受体,减少ACh释放而引起.
近年来,随着研究技术、手段的提高,对中枢N受体分子结构特点、各个亚单位和亚型的分布有了较深刻的了解.越来越多的行为学实验、临床病理研究和电生理研究表明,脑内胆碱能N受体与认知功能的关系密切,这一领域有待研究的课题很多,不同的N受体亚型与认知功能之间的关系、烟碱受体临床药理学的研究,均有可能成为今后研究的热点.
6TBI对N受体的影响
有研究表明,鼠的实验性脑损伤会引起迅速而持久的N受体a7亚型表达下降,伤后3周在海马、大脑皮质等部位持续下降.用放射自显影术测定损伤后24h受体的变化,发现a7一N受体双侧都有下降,a3和a4的变化受到区域性限制,小幅度下降.给予间断性烟碱注射治疗,海马区4/6的由TBI引起的a7一N受体密度逆转,能使脑损伤引发的认知障碍得到改善,可能是烟碱不受到a7一N受体表达变化的影响,也许是通过上调非a7一N受体起治疗作用的015,16].
以前很多人认为,N受体在神经变性疾病的演变中扮演着一定的角色,而且很确切的资料表明,早老性痴呆、帕金森病及一些其它神经疾病,在人死后的脑组织内发现有N受体的丢失.在体外细胞培养和类似这些疾病的动物模型体内实验,烟碱和选择性的N受体亚型配基能提供神经保护.多数研究认为烟碱是通过抑制谷氨酸盐和B一淀粉蛋白的毒性来发挥保护作用的.并且,体内实验显示,a7一N受体在保护胆碱能系统免受损害和加强认知功能方面起关键性作用.帕金森病动物模型中,确切受体亚型不清,但一般广谱N受体激动剂都能提供保护作用,而a4、B2一N受体似乎间接改善症状.总之,尽管缺乏选择性亚型配基是阻碍了研究进展,但明确的是,将来N受体激动剂能提供功能改善,减缓或阻碍衰退性疾病的发展¨“.
总之,在烟碱型胆碱能神经受体与脑损伤关系的研究中,开放性脑损伤后N受体的数量变化、N受体拮抗剂或激动剂治疗损伤动物和病人的认知障碍的研究较多,并取得一定共识,但对创伤性脑损伤类型中最多见的类型——脑震荡相关的系统研究中还几乎未见报道,上述改变是否适用于脑震荡,还有待于进一步的研究.随着神经生物化学、分子生物学、免疫组织化学、神经药理学等技术的不断发展,脑震荡和震荡后综合征的认知障碍与烟碱型胆碱能神经受体的病理和分子病理改变之间的关系会越来越明确,这将对脑震荡后认知障碍的防治及改善病人的生活质量有很大帮助.
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(2006—02—10收稿
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