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17药物洗脱支架高炜要点
药物洗脱支架的临床应用与评价
高炜郭丽君王贵松
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)问世以来,限制其远期效果的再狭窄问题曾长期困扰着冠心病介入医师。
再狭窄的主要机制包括血管弹性回缩、血栓形成、内膜过度增殖和血管重塑。
冠脉内支架的出现辅以有效的抗血小板药物在很大程度上解决了弹性回缩、血管重塑和血栓问题,但新生内膜增殖变得更为突出,成为支架内再狭窄的主要原因。
在针对抑制新生内膜增殖这一靶点所进行的诸多尝试如血管壁基因转移、局部药物释放系统和血管内放射治疗等手段中,以雷帕霉素和紫杉醇为代表的药物洗脱支架(drug-elutingstent,DES)以其降低再狭窄的显著临床效果脱颖而出,成为冠心病介入治疗(PCI)史上一个新的里程碑。
随着DES的广泛应用,在其有效性得到充分肯定的同时,安全性问题更成为人们关注的重点。
伴随着大量循证医学研究结果的问世,我们对DES的了解和认识也不断深入,提示我们应该以发展的理念去评价和审视DES的临床应用价值。
一.药物洗脱支架的基本概念
DES以支架为载体携带活性药物到达血管损伤局部,使药物在较长时间内充分释放到血管壁内。
支架是局部药物释放的一个理想的平台,它与涂层基质以及生物活性药物构成了DES的三个基本成分:
1.支架:
血管内支架的最初设计并非作为药物释放装置,而是作为一种支撑结构,因此,对支架的性能要求重在其更好的柔韧性、更大的径向强度和最小的金属覆盖面积,而这些特点均不利于作为药物载体。
理想的药物释放支架应该有较大的金属表面积、最小的网眼间隙、扩张后最小的变形性。
但目前所有DES的临床试验均以现有普通支架为载体,而研究结果是理想的。
专门设计用于药物释放的支架,仍在临床研究当中。
2.涂层基质:
有些药物可以直接负载于金属支架表面,如前列腺素和紫杉醇,但多数药物都需要一种涂层基质来携带。
涂层基质可以保证药物在支架扩张过程中不致流失,并能调整药物洗脱动力学。
通过改变同一涂层基质中不同药物的释放动力学,可以使药物作用于再狭窄过程的不同阶段。
从理论上讲,预防再狭窄的药物至少需要持续释放3周,以达到抑制平滑肌细胞增殖和迁移的目的。
药物与基质可以通过共价或非共价结合,这种混合性基质通过浸泡或喷涂的方式附着于支架表面。
当应用非生物降解性基质时,药物通过颗粒溶解或弥散的方式释放;当药物与生物降解性物质相结合时,则在聚合物分解过程中释放。
药物从涂层基质中的释放受多种因素影响。
涂层基质有多种,可以分类为有机物和无机物,生物降解性和非生物降解性以及合成和天然物质等,然而,至今最为成功的DES是携带雷帕霉素和紫杉醇的合成聚合物洗脱支架。
3.生物活性药物:
理想的预防再狭窄的药物应具备有效的抗增殖作用,又能保证血管内皮修复过程。
到目前为止,已经对多种DES进行了临床前研究并已进入临床试验阶段,从药物释放动力学、有效剂量范围、临床应用的安全性和有效性等方面进行了系统评价。
DES依据其所携带药物的作用机制及其所针对再狭窄过程的不同靶点分为两大类,一类为“被动”的抗血栓作用的洗脱支架,即通过携带磷酸胆碱、肝素、碳化物、硅碳合金等,在支架的表面形成完整的包被,以减少血栓形成,从而降低再狭窄;另一类为“主动”的抗增殖作用的洗脱支架,即携带细胞周期抑制剂(如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物、放线菌素D等)、抗炎剂如地塞米松、金属蛋白酶抑制剂、一氧化氮供体、抗硬化因子、雌二醇等药物,通过与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖,降低再狭窄[1-7](表1)。
有些DES虽然在动物模型上证实有效,但在人体上未能得到相似的结果,其中恰当的药物剂量和支架设计类型是起决定作用的因素。
表1支架涂层的常用药物
作用类型
主要药物
抗增殖类
Paclitaxel,docetaxel
Sirolimus,tacrolimus,everolimus
ActinomycinD,mitomycinC,doxorubicinVincristine,vinblastine
Methotrexate,colchicines,cytochalasinD
HydroxymethylglutarylcoenzymeAsynthetaseinhibitors
免疫调节类
Interferon-gamma
Dexamethasone,methylprednisolone
结缔组织基质抑制剂
Hilifuginone
Batimistat,marimistat
抗氧化剂
Probucol
生长因子抑制剂
Angiopeptin
Traniplst
Trapidil
酪氨酸激酶抑制剂
Tyrphostins
一氧化氮及其类似物
Estrogens
17-beta-estradiol
反义寡核苷酸
c-myc
c-myb
内皮再生刺激因子
Vascularendothelialgrowthfactor
抗栓抗血小板
heparin
Abciximab
Forskolin
二.DES的种类和作用机制
1.雷帕霉素洗脱支架
雷帕霉素(Sirolimus)是Wyeth-Ayerst发现的一种大环内酯类抗生素,具有较强的免疫抑制作用,1999年美国FDA批准将雷帕霉素作为肾移植的免疫抑制剂用于临床。
雷帕霉素具有细胞抑制作用,可使细胞静止在增殖周期的早期阶段—G1晚期,使细胞循环停止,但雷帕霉素不破坏健康的细胞,在一定的条件下被抑制的细胞又可回复到正常的细胞周期[8-9]。
雷帕霉素可以选择性地抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖、抑制内膜的过度增生。
雷帕霉素洗脱支架系通过特殊的工程技术,将雷帕霉素与聚合物基质结合并包被到支架表面。
一般13mm长度的支架包被雷帕霉素140μg,18mm长度的支架包被180μg。
支架植入后,雷帕霉素在长达数周的时间内从支架上缓慢释出并扩散到血管壁及支架周边。
雷帕霉素进入细胞后与细胞内的一种受体蛋白FKBP12结合形成复合物,该复合物通过提高肿瘤抑制基因P27Kip1蛋白水平和抑制RB蛋白磷酰化,抑制了一种称为TOR(targetofrapamycin)的关键调节酶。
TOR的功能是传递重要的生化信号使细胞由G1期进入S期。
从而限制了平滑肌细胞的增殖和迁移及新生内膜的过度增生。
雷帕霉素涂层本身也具有明显的抑制血栓形成的作用。
雷帕霉素是细胞静止剂而非细胞毒性药物、容易扩散、可穿过血管壁,药物的生物半衰期较适中(8天),能有效抑制再狭窄过程的关键步骤和时期(细胞周期的G1期),用量少、安全可靠。
强生-Cordis公司成功地将雷帕霉素包被于BxVelocity支架上,制备出CYPHER支架。
CYPHER支架的雷帕霉素有两种释放方式:
快速释放型(动物试验中雷帕霉素的稳定释放达15天)和缓慢释放型(雷帕霉素的稳定释放达30天以上)。
最高的CYPHER支架血药浓度<100ng/ml,属安全范围。
在小型猪等动物模型的研究发现CYPHER支架具有很高的血液相容性,很少形成血栓。
30天的随访发现,CYPHER支架在内膜的厚度及晚期管腔的丢失(lateloss)等方面均明显低于普通支架。
此外,雷帕霉素可非常明显地抑制支架置入术后的炎症反应,但较少影响内皮修复过程,在术后3天即可见新生内皮,30天时可达到完全内皮化。
据初步临床试用,术后随访1年它可以将内皮增生程度控制在0.1mm以内(而普通支架植入后正常的血管反应是术后6个月时内皮增生程度为1mm左右),支架内再狭窄率可明显降低。
与雷帕霉素作用类似的药物还有Everolimus和ABT-587,前者与雷帕霉素一样,属于四环素家族成员,后者是雷帕霉素的衍生物。
三种药物化学结构和药理作用相似,而溶解度略有不同,Everolimus和ABT-587DES也已进入临床。
2.紫杉醇洗脱支架
紫杉醇(Taxol,Taxane,Paclitaxel)是西北太平洋地区森林中一种生长缓慢的常绿紫杉的树皮中的天然成分,1992年被批准用于对一线化疗药无效的卵巢转移癌的治疗。
紫杉醇作用于细胞的微管,改变细胞骨架的结构,使细胞周期静止,达到抑制细胞增殖、迁移及细胞内跨膜信号传导。
通过抑制微管解聚,它也抑制蛋白激酶的活化和转录因子的释放,阻断细胞的有丝分裂,使细胞死亡。
TAXUS是将紫杉醇包被于Boston公司的NIR或express支架上的DES,同样采用聚合物携带药物。
有关紫杉醇剂量相关性的动物实验研究显示,低剂量(1.0μg/mm2,16mm长度的支架总剂量为85μg)的紫杉醇包被支架可抑制再狭窄、促进支架术后血管的修复和再内皮化,炎症反应较轻,这一剂量比化疗剂量低3000倍;而大剂量(4.0μg/mm2)的紫杉醇在4周时对血管壁无明显影响,90天时则可造成血管内皮的缺失,中层坏死,纤维化及血管的正性重塑(positiveremodeling),导致血管的破坏。
TAXUS药物释放模型为缓慢或中速。
中速释放型药物释放更完全。
释放方式包括最初48小时的表面快速弥散期和表面下微孔道恒定持续的缓慢期,维持100天以上。
三.药物洗脱支架的有效性评价
1.雷帕霉素洗脱支架
自20世纪90年代末开始,以FIM,RAVEL,SIRIUS研究为代表的一系列应用雷帕霉素洗脱支架-CYPHER支架的临床试验证实了其降低再狭窄的有效性。
FIM研究是第一个在人体进行的CYPHER支架临床试验,目的是评价雷帕霉素洗脱支架治疗原发冠脉病变的安全性、可行性和有效性[10-11]。
研究入选45例心绞痛患者,均为单支denovo病变,病变长度<18mm,血管直径3.0-3.5mm,主要研究终点为随访1个月、6个月直到5年的主要不良心脏事件(majoradversecardiacevent,MACE)以及4个月、1年、2年和4年定量冠状动脉造影(QCA)及血管内超声(intravascularultrasound,IVUS)结果。
在术后2年的所有时间点(4、6、12和24个月)经冠脉造影和IVUS系列随访未见明显新生内膜增殖,支架内晚期管腔丢失在快速释放型支架组略高于缓慢释放型支架组(0.28±0.4mmvs.-0.09±0.23mm),支架内再狭窄率为0%,总体心脏事件发生率11.1%,无死亡病例。
术后3年无事件生存率仍保持在90.1%。
RAVEL研究是第一个随机双盲临床试验,目的是对缓慢释放型CYPHER支架和普通的BXVelocity支架进行比较[12]。
研究入选238例心绞痛或无症状心肌缺血患者,均为单支冠脉病变,病变血管直径2.5-3.5mm,病变长度可以被18mm支架所覆盖。
造影随访的主要终点为晚期管腔丢失(lateluminalloss),次要终点为6个月支架内管腔直径狭窄百分比、再狭窄率和支架置入血管段(包括支架近、远端各5mm)最小管腔直径。
临床随访的主要终点为1、6和12个月MACE发生率。
结果显示,随访6个月时支架内晚期管腔丢失在CYPHER支架组显著低于普通支架组(-0.01±0.33mmvs.0.80±0.53mm,P<0.001);CYPHER支架组再狭窄率为0%,与靶血管直径大小无关,而普通支架组再狭窄率为26.6%,且随靶血管MLD的减小而明显升高;IVUS检查显示,CYPHER支架组新生内膜增生容积和阻塞容积百分比均显著低于普通支架组(2±5mmvs.37±28mm,1%±3%vs.29%±20%)。
随访1年CYPHER支架组MACE发生率为5.8%,明显低于普通支架组28.8%。
亚组分析表明,两组糖尿病患者中再狭窄率分别为0%和41.7%(P=0.002),提示CYPHER支架同样能防止糖尿病患者的支架内再狭窄,而普通支架则不能。
2年随访结果:
CYPHER支架组无心脏性死亡;无支架内血栓形成;对靶病变行CABG和PTCA各1例;无事件生存率90.0%,明显高于普通支架组(80.5%)。
SIRIUS研究是在美国53个中心进行的一项多中心随机双盲临床试验[13],目的在于评价CYPHER支架在较为复杂冠脉病变应用的安全性和有效性。
研究入选1155例心绞痛或无症状心肌缺血患者,血管直径2.5-3.5mm,病变长度15-30mm,可置入一个以上支架。
主要研究终点为随访9个月时靶血管治疗失败率(TVF),包括心脏性死亡、心肌梗塞或靶血管血运重建(TVR)。
该研究有意选择了一组高危病变的冠心病患者,剔除了大血管和短病变,有27.4%的患者置入多个支架,多支血管病变者占40.7%。
另外,分别有24.6%,72.6%和67.6%的患者合并糖尿病、高脂血症和高血压病。
冠脉病变和临床情况均较RAVEL研究复杂,也更接近于临床实际情况。
8个月造影随访结果显示,CYPHER支架组MLD为2.5mm,明显大于普通支架组1.68mm;直径狭窄百分比和晚期管腔丢失均显著低于普通支架组(10.5%vs.40.1%,0.17mmvs.1.00mm)。
支架内(In-stent)再狭窄率在CYPHER支架组为3.2%,普通支架组为35.4%;而支架置入血管段(In-segment)再狭窄率前者为8.9%,后者为36.3%,再狭窄多发部位为小血管和支架近端。
IVUS检查显示,CYPHER支架组新生内膜增生容积和阻塞容积百分比较普通支架组分别减少93%和92%。
两个支架交迭置入者,CYPHER支架组支架内再狭窄率和支架置入血管段内再狭窄率亦均明显低于普通支架组(7.1%vs.42.7%,8.8%vs.42.7%)。
在糖尿病患者,两组再狭窄率均有较明显升高,但仍保持显著性差异,支架内再狭窄率分别为8.3%和48.5%,支架置入血管段内再狭窄率分别为17.6%和50.5%。
多因素分析表明,参照血管直径、病变长度和是否存在糖尿病仍然是晚期造影和临床事件的主要预测因素。
置入支架长度每增加10mm,两组支架内再狭窄率分别增加1.6%和13%。
临床随访9个月,死亡和心肌梗死发生率相似;TLR、MACE发生率和TVF发生率CYPHER支架组均明显低于普通支架组(4.1%vs.16.6%,7.1%vs.18.9%,8.6%vs.21%)。
此项研究结果使CYPHER支架于2003年4月获得美国FDA批准应用于临床。
此后,多项注册研究亦相继证实了CYPHER支架在临床实践中应用的有效性。
RESEARCH[14]注册研究是在荷兰Rotterdam进行的,连续入选了508例有自身冠脉病变接受CYPHER支架置入的病人,观察12个月疗效,并与450例接受金属裸支架(baremetalstent,BMS)置入的病人结果进行比较。
术后1年,与BMS组比较,CYPHER组MACE下降38%(9.7%vs.14.8%),TLR的风险下降了65%(3.7%vs.10.9%)。
RESEARCH注册研究部分反映了日常临床实践中雷帕霉素药物支架的疗效和安全性。
e-CYPHER注册研究将研究范围扩大至世界范围,通过互联网入选来自世界417个地区的15000例病人。
其他注册研究如STELLAR和SECURE,后者包括了47例SVG病人,6个月MACE事件率20.1%。
这些临床注册研究,反映了雷帕霉素包被的CYPHER支架在日常临床实践中应用的安全性和有效性。
2.紫杉醇洗脱支架
TAXUS为系列的随机双盲研究,用于评价紫杉醇洗脱支架的有效性和安全性。
TAXUSⅠ研究首先证实了缓慢释放型紫杉醇涂层支架(携带药物量1.0μg/mm2,约80%的药物在1-3天内释放)的安全性[15]。
TAXUSⅡ研究[16]则进一步证实缓慢释放和中速释放两种不同药物释放速度紫杉醇洗脱支架治疗原发冠脉病变的有效性。
TAXUSⅣ研究[17]是在美国进行的关键性的随机对照临床试验,旨在评价缓慢释放型紫杉醇洗脱支架与裸支架的有效性和安全性。
研究入选病人1314例,9个月时需要再次进行血运重建率在TAXUS组为4.7%,对照组12%(P<0.001)。
该研究使得TAXUS紫杉醇DES的临床应用获得美国FDA批准。
TAXUSV采用的是中速释放型紫杉醇洗脱支架,除入选1172例病变长度10-40mm的原发冠脉病变患者外,尚入选了528例支架内再狭窄患者,并与血管内放射治疗进行比较。
9个月的随访结果显示,TAXUSDES组MACE(15%vs.21.2%,p=0.0084)、TVR(12.1%vs.17.3%,p=0.0814)、再狭窄率(18.9%vs.33.9%,p<0.01)明显降低,无靶病变再次血运重建(TLR)生存率提高(91.4%vs.84.2%,p=0.01)。
TAXUSVI研究入选患者涵盖了临床大多数情况,病变平均长度达20.6mm(10-28mm),总支架长度33.4mm,AHA/ACCC型病变55.6%,小血管(<2.5mm)27.8%,重叠支架27.8%,糖尿病病人20.0%(其中39.3%需胰岛素治疗)。
研究结果证实了TAXUS支架在复杂冠脉病变同样有效。
3.雷帕霉素衍生物洗脱支架
在以CYPHER支架和TAXUS支架为代表的第一代DES的临床效果得到证实之后,以雷帕霉素衍生物洗脱支架为代表的新一代DES又相继问世并经历了一系列临床试验评价并被美国FDA批准应用于临床。
(1)Zotarolimus洗脱支架:
Endeavor支架是Medtronic公司以Driver支架为平台,以磷酸胆碱为释放介质携带Zotarolimus(ABT578)的DES。
Zotarolimus是雷帕霉素的衍生物,同样能够阻断mTOR的功能。
ENDEAVOR系列研究[18]评价了Endeavor支架的有效性和安全性。
在完成了安全性评价的ENDEAVORI试验后,ENDEAVORII研究入选了1197例患者进行有效性评价,结果DES组的再狭窄率明显低于对照组(9.5%vs.32.7%,P<0.001)。
ENDEAVORⅢ研究则表明,虽然Endeavor支架的再狭窄率和支架内晚期管腔丢失(in-stentlateloss)高于CYPHER支架,但临床结果相似。
ENDEAVORⅣ研究则表明,Endeavor支架与TAXUS支架相比,临床随访9个月、12个月时两组间死亡率、MACE事件、靶血管重建率(targetvesselrevascularization,TVR)、支架内血栓形成等不良事件发生率无统计学差异。
(2)Everolimus洗脱支架:
XIENCEV支架是以Vision支架为平台,携带另一雷帕霉素衍生物Everolimus的DES。
Everolimus与Zotarolimus具有相似的作用机制,可明显抑制血管内膜的过渡增殖。
FUTURE研究已经初步证实了Everolimus洗脱支架的安全性和有效性,与普通金属支架相比,支架内晚期管腔丢失降低76%-95%,管腔狭窄百分数降低91%(P<0.001)。
SPIRIT-III试验是第一个直接将XIENCEV支架与紫杉醇DES进行比较的大规模研究,共纳入美国65个中心双支冠脉病变患者1002例。
在支架置入术后9个月时接受XIENCEV支架治疗的患者与接受TAVUS支架治疗的患者相比,靶血管失败率(7.2%比9.0%)相似,而MACE发生率显著降低44%,且XienceV支架组再狭窄率降低[19]。
4.生物可降解性多聚物包被雷帕霉素洗脱支架
多聚物是控制药物洗脱的重要部分,也是DES的核心技术之一,TAXUS和CYPHER支架都使用了多聚物,最近研究表明DES的晚期血栓发生率高于BMS,可能与多聚物的不良组织反应有关。
生物可降解性多聚物PLGA是当今广泛应用于外科缝合的生物学可吸收材料,其水解产物为乳酸盐和羟乙酸盐,随着药物释放可完全被分解,以此为涂层基质的新型DES在降低再狭窄的同时,可有效降低支架术后血栓形成和其他不良反应的发生。
Excel支架为国产的新型DES,在BMS表面涂覆了可降解聚合物(PLA),该聚乳酸类材料在体内经过3~6月,最终被降解为二氧化碳和水,并被人体代谢并排出体外。
该型支架还采用了非对称涂层工艺,在支架的外表面填涂了雷帕霉素的聚合物载体,在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用,而在面向血管腔侧则携带较少药物,起到了促进内皮愈合的作用。
最近一项前瞻性、多中心注册研究[20](Excel,JWMedicalSystem,China)评价了生物可降解性多聚物包被的雷帕霉素洗脱支架的安全性和有效性。
该研究纳入了4个国家59个中心的2077例患者。
临床随访30天时完成率为100%,18个月时为99.3%。
MACE的累积发生率在30天时为0.9%;1年时为2.7%;18个月时为3.1%,其中死亡率为1.8%,心肌梗死(MI)率0.4%,靶病变血运重建(TLR)率1.9%。
18个月时所有支架血栓的发生率为0.87%。
急性(0.1%)、亚急性(0.38%)、晚期(0.34%)和极晚期(0.05%)支架血栓发生率很低。
对653例患者的974(31.6%)处病变进行了血管造影随访。
结果显示,支架内晚期管腔缺失平均值为0.21mm,支架内再狭窄率为3.8%,节段内再狭窄率为6.7%,研究结果令人振奋。
5.不同DES的比较
以雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架为代表的DES防治支架术后再狭窄的有效性和安全性得到一系列临床试验结果的支持,而不同DES之间孰优孰劣也一直是人们所关心的问题。
如前所述,新一代DES的临床试验中多与第一代DES进行对比;而对于第一代的两种DES间临床效果的比较一直备受关注。
REALITY研究[21]是一项规模较大的前瞻性、多中心、随机对照临床试验,其目的就是要比较CYPHER和TAXUS的安全性和有效性。
研究入选了来自欧洲、拉丁美洲和亚洲共90个中心的1353例患者(1911处病变),随机分为CYPHER支架组684例(970处病变)和TAXUS支架组669例(941处病变)。
临床和病变情况为中等复杂程度,其中1/3的患者合并糖尿病。
研究的主要终点为术后8个月病变内再狭窄率,次要终点为术后1个月、8个月、12个月、18个月、24个月MACE发生率。
研究显示,虽然主要研究终点即病变内再狭窄率和支架内再狭窄率在CYPHER支架组仅有降低趋势,无显著性差异,但其他反映抑制新生内膜增殖的QCA指标如直径狭窄百分比、晚期管腔丢失和MLD等均明显有利于CYPHER支架。
另外,随访8个月时临床事件发生率两组间亦无显著性差异。
而值得注意的是,该研究首次显示两种DES的安全性存在差别,TAXUS支架组急性和亚急性血栓形成的发生率明显高于CYPHER支架(1.8%vs..0.4%,P=0.0196)。
ISAR-DIABETES[22]研究为单中心、随机、对照临床试验,与REALITY研究相比,该组患者属再狭窄高危人群,其研究目的是要证明TAXUS支架在预防合并糖尿病的患者再狭窄方面是否不亚于CYPHER支架。
SIRTAX[23]研究是由瑞士的两个中心完成的一项接比较CYPHER支架和TAXUS支架的安全性和有效性的随机临床试验。
试验入选患者1012例(CYPHER支架组503例,TAXUS支架组509例),几乎为研究期内的所有患者(“all-comers”),包括急性冠脉综合征、慢性完全闭塞病变和分叉病变,其病变和临床情况均高度复杂。
REALITY、ISAR-DIABETES和SIRTAX三个临床试验虽然从规模及研究对象的临床和病变特征等方面有所不同,但研究目的基本一致,即直接比较CYPHER支架与TAXUS支架的有效性和安全性,而三个试验所得到的一致性结果是CYPHER支架比TAXUS支架能够更显著的抑制新生内膜的增生。
REALITY研究结果首次显示TAXUS支架急性和亚急性血栓形成发生率明显高于CYPHER支架,而
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