第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答.docx
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第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
抗原进入机体后诱导相应的抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞,产生特异性抗体进入体液,发挥免疫效应。
由于抗体存在于体液,故此过程也称为体液免疫应答(humoralimmuneresponse)。
B细胞介导的免疫应答依据抗原的不同可分为对T细胞依赖抗原(TD-Ag)的免疫应答和对T细胞非依赖抗原(TI-Ag)的免疫应答。
在应答过程中,前者需要Th细胞的辅助,后者不需要。
第一节B细胞对TD抗原的免疫应答
一、B细胞对TD抗原的识别
BCR是B细胞识别特异性抗原的受体。
BCR识别抗原对B细胞的激活有两个相关联的作用:
BCR特异性结合抗原,产生B细胞活化的第一信号;B细胞内化BCR所结合的抗原,并对抗原进行加工,形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物(peptide-MHCⅡcomplex,pMHC),提呈给抗原特异性Th识别,Th活化后通过表达的CD40L与B细胞表面的CD40结合,又提供B细胞活化的第二信号。
BCR对抗原的识别与TCR识别抗原不同:
①BCR不仅能识别蛋白质抗原,还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物类抗原;②BCR能特异性识别完整抗原的天然构象,或识别抗原降解所暴露表位的空间构象;③BCR对抗原的识别不需APC的加工和提呈,亦无MHC限制性。
二、B细胞活化需要的信号
与T细胞相似,B细胞活化也需要双信号:
特异性抗原提供第一信号启动B细胞活化,而共刺激分子提供的第二信号使B细胞完全活化。
B细胞活化后的信号转导途径也与T细胞相似。
(一)B细胞活化的第一信号
B细胞活化的第一信号又称抗原刺激信号,由BCR-CD79a/b(BCR-Igα/β)和CD19/CD21/CD81共同传递。
1.BCR-CD79a/b信号BCR与抗原特异性结合后即启动B细胞活化的第一信号。
但由于BCR重链胞质区短,自身不能传递信号,故需经BCR复合物中的CD79a/b将信号转入B细胞内,与CD3类似,CD79a/b胞质区亦存在ITAM。
当BCR被多价抗原交联后,Btk等Sac家族酪氨酸激酶被激活并使CD79a/b胞质区的ITAM磷酸化。
随后Syk等酪氨酸激酶被募集、活化,启动信号转导的级联反应。
活化信号经过PKC、MAPK及钙调蛋白等信号转导通路继续传导并最终激活NFκB和NFAT等转录因子,启动与B细胞增殖、活化相关基因的表达。
2.BCR共受体的增强作用成熟B细胞表面的CD19/CD21/CD81以非共价键组成BCR共受体复合物。
CD21自身不传递信号,但能识别与BCR-抗原结合的C3d,并通过交联CD19向胞内传递信号。
CD19的胞质区有多个保守的酪氨酸残基,能募集Lyn、Fyn等多个含有SH2结构域的信号分子。
CD81为4次跨膜分子,其主要作用可能是连接CD19和CD21,稳定CD19/CD21/CD81复合物。
共受体转导的信号加强了由BCR复合物转导的信号,明显降低了抗原激活B细胞的阈值,从而显著提高B细胞对抗原刺激的敏感性。
研究表明,共受体可增强B细胞活化信号1000倍以上。
(二)B细胞活化的第二信号
B细胞活化的第二信号又称共刺激信号,由Th细胞与B细胞表面多对共刺激分子相互作用产生,其中最重要的是CD40/CD40L。
CD40组成性表达在B细胞、单核细胞和DC表面;CD40L则表达在活化的Th细胞表面。
CD40L与CD40相互作用,向B细胞传递活化的第二信号。
与T细胞类似,如果只有第一信号没有第二信号,B细胞不仅不能活化,反而会进入失能的耐受状态。
(三)细胞因子的作用
活化B细胞表达多种细胞因子受体,在活化T细胞分泌的细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-21)作用下大量增殖。
细胞因子诱导的B细胞增殖是B细胞形成生发中心和继续分化的基础。
(四)T、B细胞的相互作用
B细胞对TD抗原的应答需要T细胞辅助,这种辅助主要表现在两个方面:
①T细胞表面的共刺激分子可提供B细胞活化必需的第二信号;②T细胞分泌的细胞因子促进B细胞的活化、增殖和分化。
T、B细胞间的作用又是双向的:
一方面,B细胞可作为APC加工、提呈pMHCⅡ活化T细胞,诱导T细胞表达多种膜分子和细胞因子;另一方面活化T细胞提供B细胞活化的第二信号,CD40/CD40L结合可诱导静止期B细胞进入细胞增殖周期;活化T细胞分泌的细胞因子诱导B细胞进一步增殖和分化。
T和B细胞经TCR和pMHCⅡ特异性结合后,多个黏附分子对(如LFA3/CD3、ICAM-1/LFA1、MHCⅡ类分子/CD4等)形成免疫突触(immunologicalsynapse),促使T、B细胞结合更牢固,并使Th细胞分泌的细胞因子局限在突触部位,高校协助B细胞进一步增殖、类别转换、亲和力成熟、产生抗体和分化为浆细胞或记忆B细胞。
三、B细胞的增殖和终末分化
经双信号刺激而完全活化的B细胞具备了增殖和继续分化的能力。
在Th细胞产生的细胞因子的辅助下,活化B细胞增殖形成生发中心,并经历体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和类别转换,分化为浆细胞或记忆B细胞,发挥体液免疫功能。
(一)B细胞分化的抗原依赖期
依据是否需要外源性抗原刺激,B细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期。
B细胞在骨髓环境诱导下发育为初始B细胞,发育过程不受外源性抗原影响,为抗原非依赖期。
B细胞离开骨髓到达外周免疫器官的非胸腺依赖区定居,在接受抗原刺激后即进入分化的抗原依赖期。
抗原依赖期的B细胞经TD抗原的刺激和Th的辅助后完全活化,进而在活化的Th细胞产生的细胞因子作用下增殖、分化为浆细胞或记忆B细胞。
在此过程中,Tfh和Th2等分泌的IL4、IL-5、IL21和IL-6等细胞因子在诱导B细胞增殖、分化中发挥重要作用。
(二)B细胞增殖生成生发中心
血液循环中的B细胞穿过内皮微静脉(HEV)进入外周免疫器官。
在T、B细胞交界区,已识别抗原的B细胞与同一抗原激活的Th细胞相遇,并在Th的辅助下活化后进入淋巴小结进一步分裂、增殖,形成生发中心(germinalcenter)暗区。
生发中心是B细胞对TD抗原应答的重要场所。
生发中心在抗原刺激后1周左右形成,其中的B细胞每6~8小时分裂一次,3~4天即可产生约104个细胞。
这些B细胞被称为中心母细胞(centroblast),其特点为分裂能力极强,但不表达mIg。
中心母细胞分裂增殖产生的子代细胞称为中心细胞(centrocyte),其分裂速度减慢或停止且体积较小,表达mIg。
随着中心细胞扩增,生发中心可分为两个区域:
一个是暗区(darkzone),分裂增殖的中心母细胞在此紧密集聚,滤泡树突状细胞(FDC)很少;另一个为明区(lightzone),中心细胞在此集聚不甚紧密,但与众多的FDC接触。
在明区,中心细胞在FDC和Tfh细胞协同作用下继续分化,经过阳性选择完成亲和力成熟过程,只有表达高亲和力mIg的B细胞才能继续分化发育,其余大多数中心细胞则发生凋亡。
在这里,B细胞最终分化成浆细胞产生抗体,或分化成记忆B细胞。
生发中心中有两种与B细胞分化密切相关的特殊细胞:
一种是滤泡树突状细胞(follicularDC,FDC),另一种是滤泡辅助T细胞(fillicularhelperTcell,Tfh)。
FDC的形态与DC相似,但并非来源于骨髓,也不表达MHCⅡ类分子,因此不具备抗原提呈能力。
但FDC高表达Fc受体和补体受体,结合抗原-抗体复合物或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠状小体(iccosome)供B细胞识别或内吞。
FDC可将抗原浓缩、滞留在细胞表面并维持数周到数年。
B细胞的BCR识别和结合FDC滞留的抗原后,发生体细胞高频突变和亲和力成熟。
FDC在激发体液免疫应答及产生和维持记忆B细胞中起到十分关键的作用。
Tfh为CD4+T细胞,由Th0与B细胞相互作用后分化而来,产生IL-21和少量IL-4、IFN-γ,在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用,是辅助B细胞应答的关键细胞。
(三)体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和阳性选择
中心母细胞的轻链和重链V基因可发生体细胞高频突变(somatichypermutation)。
每次细胞分裂,IgV区基因中大约有1/1000碱基对突变,而一般体细胞自发突变的频率是1/1010~1/107。
体细胞高频突变与Ig基因重排一起导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。
体细胞高频突变需要抗原诱导和Th的辅助。
体细胞高频突变后,B细胞进入明区,其命运有二:
大多数突变B细胞克隆中BCR亲和力降低甚至不表达BCR,不能结合FDC表面的抗原而发生凋亡;少部分突变B细胞克隆的BCR亲和力提高,表达抗凋亡蛋白而继续存活。
这就是B细胞成熟过程中的阳性选择,也是抗体亲和力成熟的机制之一。
在初次应答时,大量抗原可激活表达不同亲和力BCR的B细胞克隆,而这些B细胞克隆大多产生低亲和力抗体。
当大量抗原被清除,或再次免疫应答仅有少量抗原出现时,表达高亲和力BCR的B细胞克隆会优先结合抗原并得到扩增,最终产生高亲和力抗体,此即为抗体亲和力成熟(affinitymaturation)。
(四)Ig的类别转换
B细胞在Ig重链V区基因重排后其子代细胞的重链V区基因保持不变,但C区基因则会发生不同的重排。
IgM是免疫应答中首先分泌的抗体,但随着B细胞受抗原刺激和T细胞辅助而活化及增值,其重链V区基因从连接Cμ转换为连接Cγ、Cα或Cε,因而分泌的抗体类别转换为IgG、IgA或IgE,抗体重链的V区保持不变。
这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换(classswitching)或同种型转换(isotypeswitching)。
类别转换的遗传学基础是每个重链C区基因的5´端内含子中含有一段称之为转换区(switchingregion,S区)的序列,不同的转换区之间可发生重排。
Ig的类别转换在抗原诱导下发生,Th细胞分泌的细胞因子直接调节Ig转换的类别。
如Th2细胞分泌的IL-4诱导Ig的类别转换成IgG1和IgE,TGF-β诱导转换成IgG2b和IgA;Th1细胞分泌IFN-γ诱导转换成IgG2a和IgG3。
Ig的类别转换是机体产生不同类别抗体并发挥不同功能的基础。
(五)浆细胞的形成
浆细胞又称抗体形成细胞(antibodyformingcell,AFC),其特点是能分泌大量特异性抗体。
浆细胞是B细胞分化的终末细胞,其胞质中富含粗面内质网,有利于抗体合成和分泌。
此外,浆细胞不再表达BCR和MHCⅡ类分子,故不能与抗原起反应,也失去了与Th相互作用的能力。
生发中心产生的浆细胞大部分迁入骨髓,并在较长时间内持续产生抗体。
(六)记忆B细胞的产生
生发中心中存活下来的B细胞,除分化成浆细胞外还有部分分化为记忆B细胞(memoryBcell,Bm),而大部分Bm离开生发中心进入血液参与再循环。
Bm不产生Ig,但再次与同一抗原相遇时可迅速活化,产生大量抗原特异性Ig。
有关Bm的特异性表面标志尚不清楚,但Bm表达CD27,且CD44的水平高于初始B细胞。
一般认为Bm为长寿细胞,但维持其存活的因素尚不明确。
有人认为FDC表面持续存在的抗原可能为经过生发中心的Bm提供了存活的信号。
第二节B细胞对TI抗原的免疫应答
非胸腺依赖性抗原(TI-Ag),如细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等,能直接激活初始B细胞而无需Th的辅助。
根据激活B细胞方式的不同,TI抗原又可分为TI-1抗原和TI-2抗原两类。
(一)B细胞对TI-1抗原的应答
TI-1抗原除能与BCR结合,还能通过其丝裂原成分与B细胞上的丝裂原受体结合,引起B细胞的增殖和分化,因此TI-1抗原又常被称为B细胞丝裂原,如LPS。
成熟和不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活,诱导产生低亲和力的IgM。
高浓度TI-1抗原经丝裂原受体与B细胞结合能诱导多克隆B细胞增殖和分化,低浓度TI-1抗原能则激活抗原特异性B细胞。
由于无需Th细胞预先致敏与克隆性扩增,故机体对TI-1抗原刺激所产生的应答发生较早,这在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。
但单独TI-1抗原作用不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。
(二)B细胞对TI-2抗原的应答
TI-2抗原多为细菌胞壁与荚膜多糖,具有高度重复的表位。
TI-2抗原仅能激活成熟的B细胞。
对TI-2抗原发生应答的主要是B1细胞。
由于人体内B1细胞至5岁左右才发育成熟,故婴幼儿易感染含TI-2抗原的病原体。
TI-2抗原通过其高度重复的抗原表位引起B1细胞的mIg广泛交联,进而激活B1细胞。
但mIg过度交联又会使成熟B1细胞产生耐受。
因此,抗原表位密度在TI-2抗原激活B细胞中似乎起决定作用:
密度太低,mIg交联的程度不足于激活B1细胞;密度太高,则导致B1细胞失能。
B细胞对TI-2抗原的应答具有重要的生理意义。
大多数胞外菌有胞壁多糖,能抵抗吞噬细胞的吞噬消化。
B细胞针对此类TI-2抗原所产生的抗体,可发挥调理作用,促进吞噬细胞对病原体的吞噬,并且有利于巨噬细胞将抗原提呈给T细胞。
T细胞在TI-2抗原的应答中的作用尚不十分清楚。
但T细胞分泌的细胞因子可明显增强B1细胞的免疫应答,并可发生抗体类别转换,产生IgM及IgG。
第三节体液免疫应答产生抗体的一般规律
抗原进入机体后诱导B细胞活化并产生特异性抗体,发挥重要的体液免疫作用。
抗原初次刺激机体所引发的应答称为初次应答(primaryresponse);初次应答中所形成的记忆细胞再次接触相同抗原刺激后产生迅速、高效、持久的应答,即再次应答(secondaryresponse),或称回忆应答(anamnesticresponse)。
(一)初次应答
在初次应答中,B细胞产生的抗体数量少,亲和力低,其产生过程可依次分为以下四个阶段。
1.潜伏期(lagphase)指由机体接受抗原刺激到血清特异抗体可被检出之间的阶段。
此期可持续数小时至数周,时间长短取决于抗原的性质、抗原进入机体的途径、所用佐剂类型及宿主的状态等。
2.对数期(logphage)此期血清抗体量呈指数增长,抗原剂量及抗原性质是决定抗体量增长速度的重要因素。
3.平台期(plateauphase)此期血清中抗体浓度基本维持在一个相对稳定的较高水平。
到达平台期所需的时间和平台的高度及其维持时间,依抗原不同而异,有的平台期只有数天,有的可长至数周。
4.下降期(declinephase)由于抗体被降解或与抗原结合而被清除,血清中抗体浓度慢慢下降,此期可持续几天至几周。
(二)再次应答
同一抗原再次侵入机体,由于初次应答后免疫记忆细胞的存在,机体可迅速产生高效、特异的再次应答。
与初次应答比较,再次应答时抗体的产生过程有如下特征:
①潜伏期短,大约为初次应答潜伏期的一半;②血清抗体浓度增加快,快速达到平台期,平台高(有时可比初次应答高10倍以上);③抗体维持时间长;④诱发再次应答所需抗原剂量小;⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG,而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。
再次应答的强弱主要取决于两次抗原刺激的间隔长短:
间隔短则应答弱,因为初次应答后存留的抗体可与再次刺激的抗原结合,形成抗原-抗体复合物而被迅速清除;间隔太长则反应也弱,因为记忆细胞只有一定的寿命。
再次应答的效应可持续存在数月至数年,故在很多情况下机体一旦被病原体感染后,可在相当长时间内具有防御病原体的免疫力。
第四节B细胞介导的体液免疫应答的效应
B细胞应答的主要效应分子为特异性抗体,它可通过中和作用、激活补体、调理作用、ADCC和阻止局部抗原侵入黏膜等多种机制发挥免疫效应,以清除非己抗原。
但在一定条件下,抗体也能引起超敏反应、自身免疫病,促肿瘤生长等免疫病理反应。
除产生抗体外,活化的B细胞还可以产生多种细胞因子,参与调节包括B细胞自身在内的多种免疫细胞的功能。
但是,鉴于体内众多细胞因子形成的功能网络及其复杂,准确评价B细胞来源的某种因子的生理作用是非常困难的。
思考题
1.体液免疫的初次应答和再次应答有何特点?
2.B细胞对TD、TI抗原的免疫应答有何异同?
3.Th细胞如何辅助B细胞的免疫应答?
4.试述B细胞在生发中心的分化和成熟。
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