性激素 ppt课件.pptx
- 文档编号:14142122
- 上传时间:2023-06-21
- 格式:PPTX
- 页数:91
- 大小:2.52MB
性激素 ppt课件.pptx
《性激素 ppt课件.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《性激素 ppt课件.pptx(91页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
第三节甾体激素SteroidalHormones一、甾体结构steroidhormonedrugs甾甾ABCD1234567891011121314151617甾烷甾烷GonaneABCD,e,a,a,e与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称位取代,环平面以下的取代基称为位取代键与键:
表示构型a键和e键:
表示与环平面夹角大小结构CH3HHCH3HHHH1058914135a-系的构象式CH3HHHHHHCH35-系的构象式反-反-反顺-反-反顺-反-顺5a胆甾型5粪甾型HOHRRHOHRHOH甾体激素-结构分类18雌甾烷雌甾烷Estrane1819雄甾烷雄甾烷Androstane18192021孕甾烷孕甾烷Pregnane甾体激素的生产n20世纪30年代,分离得到天然甾体激素处理过程:
q15000升尿q20000个母猪卵巢q500kg小牛肾上腺n1946年,经30步合成路线,加工575kg胆汁酸,才可得到938mg可的松q时价$1200万/kg15mg雄甾酮20mg黄体酮20mg醛固酮生产原料-薯蓣皂苷元n在5年的时间内,将孕酮的价格降低到原来的1%,从而使所有的病人都能用上它,这就是我的贡献。
-杜塞尔.马克尔40年代,杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料,合成各种激素的工业方法,使甾体激素药物的普遍应用成为现实。
OOHO5stepsOOO氢化可的松成本q1949年每克价值200多美元q1951年每克10美元q1955年每克3.5美元q目前,每克¥4.5元n归功于合成方法的改进甾体药物的发展概况n1949年,肾上腺皮质激素及可的松能有效治疗类风湿关节炎,应用领域扩大。
n1950s-1960s,开发甾体避孕药,是人类生育控制的划时代成就。
n1980s,开发孕激素受体拮抗剂,抗早孕药物出现。
特点:
作用确切,激素类药物从未被市场淘汰过!
二、甾体雌激素类药物steroidhormonedrugsn促进雌性性器官的发育和维持;n最早被发现的甾体激素;n1923年从卵巢提取物中发现;n属于A环芳香类甾体化合物。
雌二醇HOCH3OHA性状(白色结晶)弱酸性(3位酚羟基)酯化反应(3,17位羟基)作用活性极强口服无效雌二醇理化性质HOCH3OHA天然雌激素雌二醇(Estradiol)雌酮(Estrone)雌三醇(Estriol)n雌二醇雌酮雌三醇:
活性比1:
0.3:
0.1nA环芳香类甾体化合物HOCH3OHAOHHOOHHOO在酶的作用下三者互相可转化雌二醇雌二醇OHHO1166-羟羟化化酶酶OHHOOH雌三醇雌三醇雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶雌酮雌酮OHO雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶OHOOH1166-羟羟化化酶酶StructuralAnalysisnEstraneisthebackboneofEstradiol;nTheringAisanaromaticring,thereisnomethylatC-10position;nHydroxylgroupatC-3(withslightacidity)andhydroxylgroupatC-17areinthesameplane,keepingtheirdistanceof0.855nm.体内作用机理体内合成芳构化酶nEstradiolisproducedfromTestosterone(睾酮),whoseringAisaromatizedbyAromatase(芳香酶,akindofCytochrome-P450sComplexenzyme).睾酮OOHOOHHOOHHO天然雌激素的吸收和代谢雌雌二二醇醇OHHO1166-羟羟化化酶酶OHHOOH雌雌三三醇醇雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶雌雌酮酮OHO雌雌二二醇醇脱脱氢氢酶酶OHOOH1166-羟羟化化酶酶R=HSO4-CH(CH2OH)4COOHOH-从尿中排泄从尿中排泄酯化酶酯化酶OHROCH3雌二醇的结构改造n雌二醇有极强的生物活性:
q10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性。
n在肝及胃肠道中迅速失活,口服无效。
n改造目的:
使用方便、能够口服、能够长效。
炔基化口服成醚、成酯长效成酯长效OHHO炔雌醇(乙炔雌二醇)口服有效,口服活性是Estradiol的1020倍。
因17位引入乙炔基后,在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻,并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。
增加立体位阻HOOHCCH增加立体位阻再醚化炔雌甲醚炔雌醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存,慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用OOHCCHOOHCCH酯化OCH3OHO戊戊酸酸雌雌二二醇醇苯苯甲甲酸酸雌雌二二醇醇EstradiolBenzoateEstradiolValerateHOCH3OCOC5H11n乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)雌激素活性小于炔雌醚尼尔雌醇nilestriolOOHCCHOH作用n促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。
n治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。
n用作女性避孕药的配伍成分。
三、非甾体雌激素及抗雌激素1.非甾体雌激素n二苯乙烯类化合物己烯雌酚HOOHConstructionfeaturesofDiethylstilbestrollTrans-diethylstilbestroliseffective,thecis-configurationisineffective.lSymmetricstructure.lItpresentscolorreactionwithFeCl3duetothetwophenolichydroxylgroups.TranscisHOOHHOOHCH3HOOHH3CHOOHCH3HHH3.883.888.558.55雌激素结构活性的基本要求OHHO8.772.抗雌激素n二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用;n三苯乙烯类,是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。
ONCH3CH3CH3他莫昔芬他莫昔芬ONCH3CH3Cl氯米芬氯米芬OONSOHHO雷洛昔芬雷洛昔芬ONCH3CH3MER-25O抗雌激素作用机制n在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环,产生立体障碍。
n主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合,形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。
(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺枸橼酸他莫昔芬ONSARofTamoxifenON-CH3-CH3-OH-N(CH3)2-OH-OH-CH3FCl-CH3三、雄性激素和蛋白同化激素MaleHormonesandProteinAnabolicHormonesAnabolicHormonesnPromoteproteinanabolism(合成代谢)andreduceitscatabolism(分解代谢).Maleactivityisthemainside-effectofanabolichormones.MinorchangeofstructureofTestosterone(睾酮睾酮)cancausemaleactivitydecreaseandanabolicactivityincrease.Forexample:
nDe-methylonC-19;nSubstitutiononringAnFusedringsofringAnNoanabolichormoneswithoutmaleactivity.OOHHHOA19CommonMaleHormonesandAnabolicHormonesOOOOOOHOOHClOHOHOClostebolDrolbanNandrolonePhenylpropionateMethadienoneStanozololEthylestrenolOxymetholoneHOHHNNOHOHO1.雄性激素睾酮Testosterone17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素,1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。
最早获得的天然雄性激素纯品。
OOHTestosteronePropionate(丙酸睾酮)OOHHHO生物转化n活性比二氢睾酮:
Testosterone:
4雄烯二酮=150:
100:
10OOHH33CCCHCH33OHOHHHHOHOHH33CCHH33CCOOHHOOHH33CCCHCH33OHOHOOHH33CCHH33CCOOHHHOHOHH33CCHH33CCOOHHOOHH33CCHH33CCOOOOHH33CCHH33CCOOHH睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮44雄烯二酮雄烯二酮5-5-雄甾二酮雄甾二酮17-17-脱氢酶脱氢酶5-5-还原酶还原酶5-5-雄甾二酮雄甾二酮原胆烷醇酮原胆烷醇酮结构改造n目的:
使用方便和长效。
n戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物,可每周或每月使用一次。
OCOC4H7OHOCOC10H21OH戊酸睾酮戊酸睾酮十一烯酸睾酮十一烯酸睾酮甲睾酮是睾酮的17-甲基衍生物。
(阻止17位羟基的氧化)n口服吸收快,生物利用度好,不易在肝脏内被破坏。
n常用的口服雄激素。
n副作用:
肝脏的毒性。
睾酮甲基化OHOH甲睾酮甲睾酮非那雄胺为4-氮杂甾类化合物,它是睾酮的类似物,可竞争性抑制5-还原酶,使血清双氢睾酮的浓度降低60-70%,前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%,从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。
非那雄胺4-氧杂甾类化合物临床上:
雄激素源的脱发NHOHNOOOHH33CCCHCH33OHOHHHOOHH33CCCHCH33OHOH睾酮睾酮5-5-二氢睾酮二氢睾酮5-5-还原酶还原酶基本骨架的改造目的:
雄性作用与蛋白同化作用分离同化作用:
3倍雄性作用:
1/2A环改变:
雄性作用,同化作用羟甲烯龙(康复龙)HOOHCH3CH3CH3HHHOH同化:
30倍升高白细胞降血脂A环改变:
雄性作用,同化作用司坦唑醇(康力龙)OHHHHCH3CH3CH3HNHN去除C19-CH3:
雄性作用,同化作用苯丙酸诺龙OOHHCH3OHH诺乙雄龙(Norethandrolone)去除C19-CH3,C17位引入基团:
可口服比19-去甲基睾酮同化激素,雄性作用OOHHHHCH3C2H5四、孕激素n孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。
天然孕激素是黄体酮及17-羟基黄体酮。
黄体酮17-羟基黄体酮OOOOOH天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睾酮用于先兆流产,习惯性流产,月经不调,子宫功能性失血等症。
黄体酮OOHOO代谢特点n从胃肠道吸收的黄体酮,在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。
以油剂注射使用,并且需要在较短时间内重复注射。
OOOHOOOOHHOOHR=H无活性R=CH3CO有一定的口服活性R=C5H11CO己酸孕酮,长效17a-位引入取代基:
长效OOOR引入17a-OH,再成酯:
长效引入6a-CH3:
强效,稳定可口服醋酸甲孕酮(安宫黄体酮)OHHHCH3CH3CH3OCH3OCH3O引入6,同时引入6-CH3或6-Cl:
强效,可口服黄体酮的75倍(口服)黄体酮的50倍(注射)醋酸甲地孕酮OHHHCH3CH3CH3OOCH3OCH3引入6,同时引入6-CH3或6-Cl:
强效,可口服醋酸氯地孕酮OHHHCH3CH3CH3OClOCH3O炔孕酮(妊娠素)黄体酮的1/2倍(注射)黄体酮的15倍(口服)10%的雄性活性的雄性活性1937年OOHHHHCH3CH3CH五、甾体避孕药SterodialContraceptive睾酮的乙炔化物炔诺酮Norethisterone去19-CH3活性上升妊娠素的5倍没有经典的孕甾基本结构19去甲基的雄甾烷雌甾烷OOHHHHCH3HCH异炔诺酮(Norethynodrel)与炔雌甲醚(雌激素)的复方是人类生育史上第一个口服避孕药。
OOHHHHCH3CH左炔诺孕酮:
C13上乙基为-构型D-(-)-17a-乙炔基-17b-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3-酮18-CH3活性上升活性是炔诺酮的510倍*OOHHHHCH左炔诺孕酮-紧急避孕药炔孕酮,17位引入乙炔基,意外发现雄激素活性减弱,显示出孕激素活性,并且口服有效。
睾酮炔诺酮,C-19去甲基,孕激素活性增强,雄性激素活性下降,在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。
左炔诺孕酮,C-18引入甲基,孕激素活性增强。
OOHOOHOOHOOH63Mifepristone(米非司酮)六、孕激素拮抗剂(Anti-progestogen)OOHN64Hormone,itsexcitomotorandantagonist(激素、激动剂和拮抗剂)激素合成激动剂激素拮抗剂孕激素(拮抗剂)OO黄体酮ProgesteroneOOH炔诺酮NorethisteroneOOHN米非司酮Mifepristone雌激素(拮抗剂)OHHO雌二醇EstradiolHOOH己烯雌酚DiethylstilbestrolHOON4-羟基他莫昔芬Hydroxytamoxifenpregnancy(hormoneantagonist)estrogen(hormoneantagonist)HormonessynthesizedexcitomotorHormoneantagonistStructurefeaturenComparewithNorethisterone(炔诺酮):
C-9ene11-4-(dimethylamino)-phenyl17propyneOOH91117MifepristoneOOH91117Norethisterone七、肾上腺皮质激素1Mineralcorticoids(盐皮质激素)(盐皮质激素)2Glucocorticoids(糖皮质激素)(糖皮质激素)Classificationofadrenocorticoids1Mineralcorticoids(盐皮质激素):
(盐皮质激素):
OxygenatomsdonotexistatC-11andC-17atthesametime.Aldosterone(醛甾酮醛甾酮),Corticosterone(皮质酮皮质酮)2Glucocorticoids(糖皮质激素):
(糖皮质激素):
OxygenatomsdoexistatC-11andC-17atthesametime.Hydrocortisone(氢化可的松氢化可的松),Cortisone(可的松可的松)111711171117111711171117OOHOHOHOOOHOHOOOOHOHOOOHOOOOHOOHOOHOOHO可的松可的松氢化可的松氢化可的松皮质酮皮质酮11-11-脱氢皮质酮脱氢皮质酮1717-羟基羟基-11-11-去氧皮质酮去氧皮质酮醛甾酮醛甾酮天然肾上腺皮质激素的结构特点n以孕甾烷为基本母核n3,20-二酮、21-羟基n11-位含有羟基或羰基n4,5-位有双键n17位可有-羟基氢化可的松OOHOHOHO按生理作用分类n糖皮质激素n盐皮质激素同时具有17-羟基和11-氧代(羟基或氧代)为糖皮质激素不同时具有17-羟基和11-氧代(羟基或氧代)为盐皮质激素OOHOHOHOOOHOOHOMineralocorticoids(盐皮质激素)Mineralocorticoidscanregulatewaterandsaltmetabolismandkeeptheelectrolytebalanceinvivo,butitisntusedinclinicwidely.Glucocorticoids(糖皮质激素)nMostofcorticoidsareGlucocorticoids.nGlucocorticoidsareimportantdrugs.nTheyhavedirectrelationshipwithmetabolismofsugar,fat,proteinandbodygrowth.结构修饰n目的集中在如何将糖、盐两种活性分开,以减少副作用。
n几十年来,在甾环上引入过各种基团。
n找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。
n氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构,结构改变常以它为先导化合物。
氢化可的松Hydrocortisonen11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮n黄体酮(Progesterone)的11,17及21位的三羟基取代物n11-酮:
可的松n体内胆固醇经17-羟基黄体酮在酶促下生物合成。
17-羟基黄体酮氢化可的松氢化可的松可的松可的松OOHOHOHOOOOHOOHOHOO氢化可的松的体内代谢OOOHOHOHOHOOOOHH33CCCHCH33OOOHOHOHOHOOHOHOHH33CCCHCH33HOHOOOHOHOHH33CCCHCH33HOHOOOHOHOHH33CCCHCH33HOHOOHOHOHOHOOOOHH33CCCHCH33HOHOOHOHOHOHOOHOHOHH33CCCHCH33可的松可的松HHUrocortisoneUrocortisoneUrocortisolUrocortisol+3,11-Dihydro-53,11-Dihydro-5-androstan-17-one-androstan-17-one3,11-Dihydro-53,11-Dihydro-5-androstan-17-one-androstan-17-oneHHHH氢化可的松氢化可的松CortisoneCortisoneHydrocortisoneHydrocortisone74HowtomodifytheGlucocorticoids?
ModificationatC-21.ModificationatC-1.氢化可的松氢化可的松可的松可的松121211OOHOHOHOOOHOHOO75ModificationatC-21nOnlyC-21hydroxylcanbeesterified,otherhydroxylcantbeesterifiedeasilybecauseofsterichindrance.qC-11HydroxylgroupisblockedbyC-10andC-18methylgroup.qC-17hydroxylgroupisblockedbysidechain.SterichindranceEsterifyeasilyEsterifyhardlyOOOHOHOH1311172021HydrocortisoneC-21esterifiedanalogues药物名称取代基Hydrocortisone-HHydrocortisoneacetate-COCH3Hydrocortisonebutyrate-COCH2CH2CH3Hydrocortisonecypionate-COCH2CH2Hydrocortamatehydrochloride-COCH2N(CH3)2.HClHydrocortisonesodiumsuccinate-COCH2CH2COO-Na+OOOROHHOHydrocortisonesodiumphosphate-PO3Na2ModificationatC1nHydroprednisoneacetate(醋酸泼尼松龙)canbepreparedbydehydrogenationatC1-C2tointroducedoublebondintheringAfromHydrocortisoneacetate.nItsanti-inflammationactivityis4timesoftheleadingcompoundwhileitssodiumretention(钠潴留)activityisnotchanged.DexamethasoneAcetate(醋酸地塞米松)氢化可的松氢化泼尼松OOHOHOHOOOHOHOHOOOHOHOHOFStructurefeaturenAllsubstituentsonthepregnane(孕甾烷)backbone.Mostimportant!
OOOHOOFHO17-16-21-2011-9-1,24-3-糖皮质激素的构效关系6位引入甲基能增加皮质激素活性,引入-F增加糖皮质激素的活性C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性,不增加盐皮质激素活性O转变为-OH时才具有活性-OH,-CH3或-CH3时,增加糖皮质激素活性,降低盐皮质激素活性引入-F,既增加糖皮质激素活性,又增加盐皮质激素活性OOHOHOFOHModificationatC-9positionn9-Fluorinhydrocortisoneisthefirstfamouscorticalhormone,whichwasalsodiscoveredbychance.nItsanti-inflammationactivitywas10timesstrongerthancortisol.ModificationatC-16positionnIntroducingfluorinatC-9withothergroupsatC-16atsametimewilldecreaseeffectofwaterandsodiumretention.n16-MethylHydrocortisoneincreasetheactivityandstability.ModificationatC-6positionnIntroducingfluorinatC-6canpreventitfromoxidation.nItcanonlybeusedintheformofexternalpreparationasanti-anaphylaxis(过敏反应)ofskin.本章总结本章总结n前列腺素:
结构特征、分类、米索前列醇前列腺素:
结构特征、分类、米索前列醇n肽类激素:
结构特征、胰岛素肽类激素:
结构特征、胰岛素n甾体激素:
甾体激素:
雌激素:
结构特征、结构改造雌激素:
结构特征、结构改造(长效、口服、基本骨架改造长效、口服、基本骨架改造)雄激素:
结构特征、结构改造(口服,提高同化作用)雄激素:
结构特征、结构改造(口服,提高同化作用)孕激素:
结构特征、结构改造孕激素:
结构特征、结构改造(口服,强效口服,强效)甾体避孕药:
结构特征、结构改造甾体避孕药:
结构特征、结
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 性激素 ppt课件 ppt 课件