恶性室性心律失常室速和或室颤药物治疗现状.docx
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恶性室性心律失常室速和或室颤药物治疗现状
恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状
恶性室性心律失常(室速和,或室颤)药物
治疗现状
征是Holter心电图监
测时,均伴有复杂的室性心律失常(非持
续性室速或成对,频发的室性早搏).
BayesdeLuma(1989)分析233例心肚性
猝死患者的即时Holter记录,发现
%患者为室速或室速蜕变为室颤.
急性b肌梗死后头一年死亡率高达
lO一15%,死困中绝大多数为心潦性,尤
其是各种高级~lJ(Lown分级),复杂性室
性b律失常与心源性猝死密切相关.由
此提出了心律失常抑制假设,认为为
国蒜L
|_
黑奉文榫老束甫城先生
了减少和防止恶性心律失
常,有必要预防性应用抗
本文作者柬有城先生,中国医学科学院
阜外心血管病医院教授.20o0年6月8日收到.
心律失常药物以降低死亡率.这一假设
为心肌梗死(下文简称心梗)后抗心律失
常药物治疗的系列药物临床试验提供了
有力的依据.但是几个多中心的临床试
验结果令人失望,使用I类抗心律失常
药物如慢心律的IMPACT试验以及氟卡
尼,因卡尼奠雷西嗪的CAST试验表
明,即使在完全消除了触发室性心律失
常的室性早搏情况下,也并不能改善预
后,反而增加死亡率于是人们的目光
开始从减慢传导的I类抗心律失常药转
向B受体阻滞剂和延长心肌不应期的
类抗心律失常药如胺碘酮,索他洛尔.
心脏性猝死预防的药物疗珐分为一
级预防和二级预防.心梗后从症状性室
速或室颤中复苏的患者,再发心律失常
的风险很高,第一年室颤或心畦猝死的
复发率为30~35%,第二年叉复发的为
10—15%.预防试验的目的是评价药物
在高危人群中预防发生室速或室颤的能
力和预防再发室速和室颤的能力.
BASIS研究(1990年)是第一个提出
抗心律失常药物能降低心梗后死亡率的
前瞻性临床研究.研究结果表明小剂量
胺琪酮(200mgtd)可显着降低总死亡率
(61%,p--0,048),降低心律失常事件发
生率(66%,p=,而且胺碘酮的这
种有益作用在随访至6年后仍然存在.
但是该研究发表时正值CAST-I的结果
公开不久,当时对心梗后室性早搏的治
疗正处于低潮阶段,故多数医生对研
究的结果持慎重的态度,因此研究结果
对临床应用的影响也不大.在CAS
CADE试验中,院外心肚停搏存活者随
机分为胺碘酮治疗组(113例)和常规抗
心律失常药物(1类类药物)治疗组
恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状
(】】5例),结果2~6年后胺碘酮比常规抗
心律失常药物更能有效预防心脏性猝死
和需复苏的室颤的复发.Polish抗心律
失常研究是评价胺碘酮对心梗后不能应
用受体阻滞的高危患者的死亡率.600
例患者(胺碘酮组305例,安慰剂组308
例)随访一年,胺碘酮降低心脏性死亡
率约50%(p=.西班牙猝死研究
(sSSD)着重对左室功能损害(LVEF20~
45%)台并室性早搏患者,368例患者随
访近3年,胺碘酮组的总死亡率为%
而未应用抗心律失常药治疗组死亡率
为77%,二者间具有显着性差异.
GESICA试验选择了心肌病和充血性心
力衰竭人群,进行了胺碘酮和安慰剂对
心脏死亡率影响的研究.结果表明胺
碘酮显着降低总死亡的危险28%(p=
0024).显着降低总死亡或因心衰住院
的危险31%(p<,用药后半年可显
着改善至少一个级别的心功能(p<003).
从上述临床试验的结果显示胺碘酮可有
效预防心脏猝死,因此用于心梗后和充
血性心力衰竭伴严重心律失常患者的治
疗是有益的.最近(1997年)报道的加拿
大心梗后胺碘酮试验(CAMIAT);~II欧洲
心梗后胺碘酮试验(EMIAT)是两大系列
随机双盲,安慰剂对照研究.CAMIAT
研究对象主要选择心梗后6—5天的患
者,结果显示胺碘酮治疗2年显着降低
需复苏的室颤或心律失常死亡的危险
485%(p=,死亡率从6,0%降低
至%,胺碘酮使各种原因的死亡率
从118%降至%.EMIAT研究选择
1486例射血分数(LVEF40%)降低的心
梗后患者,结果显示胺碘酮显着降低心
律失常死亡的危险35%(p<,在治
疗分析中几乎达到50%(p=00l8).
CAMIAT和EMIAT试验结果并不支持
所有心梗后左室功能降低者都预防性使
用胺碘酮,但结果显示胺碘酮具有显着
降低由心律失常所致的死亡,而且不会
导致心律失常作用的优越性,副作用
少,并无任何潜在危险,使用安全度高.
因而适于心梗后有心律失常的患者.如
上所述,除BASIs外,CAsCADE
EM1AT,CAMIAT等临床试验结果均显
示胺碘酮能预防致命或潜在致命性心律
失常的复发,有效预防心脏性猝死的发
生.但均不能证明可降低总死亡率.
为何在这些研究中胺碘酮可降低
心律失常的致死率却不影响总死亡率
l997年6月,在欧洲心血管年会上,
Connlly医生报告了一项包括6500例患
者的l3个预防性应用胺碘酮研究(其中
8个为心梗后,5个为充血性心力衰竭)
的综合分析(ATMA).资料来源于每一
例患者,因此该综台分析是针对每个病
例的分析,而并非建立在各临床研究结
果综述基础上的资料概括.胺碘酮的负
荷量每日400mg28d,800mg
14d,维持量每日200~400mg,随访
~3年.结果表明2年后胺碘酮降低总
死亡率l3%(比值比087,p=,治
疗分析死亡率降低可达18%,心律失常
死亡降低35%(比值比07l,p=,
而对非心律失常死亡没有影响.ATMA
分析证实了EMIAT,CAMIAT等的报
告未发现总死亡率有下降趋势是由于研
究的统计学力度(样本量)的不足所致,
胺碘酮降低总死亡率13%的幅度虽然较
小,但具有显着的统计学意义.
胺碘酮引起的不良反应以甲状腺功
能异常为多见,其次为肝功能异常和周
围神经病变,肺毒性发生率与对照组比
较绝对差为%.不良反应在停药后都
可逆转.因而,综合分析显示了胺碘酮
在高危心梗和充血性心力衰竭患者治疗
中的重要地位和有益作用
三室量坌耋....二岁,
———————复杂性室
性心律失常分为良性(占30%),其左心
功能和血流动力学均正常,发生心脏性
猝死危险性极少,药物治疗但用于消除
或减轻症状潜在恶性(占65%),心脏
轻度结构异常,有心功能不垒和室性异
位性激动(室性期前收缩和/或非持续性
室速),无血流动力学障碍,但心脏性猝
死危险性增加;恶性室性心律失常占
(5%),几乎都有血境动力学症状和体征
(晕厥心功能不垒,心肌缺血或低血
压),其发生心脏性猝死的危险性最大,
临床上常见有五种类型:
(1)心室率
230bpm的持续单形性室速;
(2)心室率
逐渐加速的室速或可蜕变为室扑和,或
室颤趋势者;(3)室速伴严重血流动力学
障碍如晕厥左心功能不垒和低血压
(4)多形性(包括扭转型)室速;(5)室扑
和,或室颤起始心律失常即为室扑和,或
室颤(如特发性室颤Brugada综合征),
临床表现为阿一斯综合征发作.
1.胺碘酮
胺碘酮是苯并呋喃衍生物,是一
种广谱抗_律失常药物,尤其是对恶性
心律失常的治疗,被视为”最后手段.
本药的最大优点是半衰期长,但主要缺
点是口服发挥最大作用所需要的时间很
长.因此,当患者就诊已发生恶性室性
心律失常则需立即采用静胼=胺碘酮治疗
—
OOOO—1
2凛熟曩暖镑i
恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状
终止心律失常恢复窦性心律.最近,两
个多中心的研究报道了胺碘酮静脉给予
对其他药物治疗无效的室性心律失常有
显着疗效.Scheinman等报告了42例血
流动力学不稳定的室速和,或室颤患者,
80%有心梗史,平均左心室射血分数
(LeftVentricularEjectionFraction,
LVEF)为31%,随机双盲分为三个剂量
的治疗组,三组患者在头24h内分别静
脉给予125,500或1000mg胺碘酮.结
果表明,1000mg剂量效果最好,心律
失常事件较125mg剂量组明显减少
(71%,p=.心律失常复发的中位
时间:
1000mg组为而125mg组
为等报道302例反复发作
血流动力学不稳定的室速和,或室颤危
重患者,随机双盲将胺碘酮分成两种剂
量(24h内125mg和1000rag)静脉给予
和溴苄胺一种剂量(24h内2500mg)静
脉给予.所有患者均对利多卡因和,或
普鲁卡因胺治疗无效或不能耐受.结果
在治疗的头6h中,接受大剂量胺碘酮
的患者维持窦性心律的百分数最高(p=
0055),这种趋势一直维持到治疗12h
以后.虽然,该项研究未能严格地证明
大剂量胺碘酮和溴苄胺在疗效上有统计
学的显着差异,但50%以上接受溴苄胺
治疗的患者在16h的时候均转入胺碘酮
治疗组,而且溴苄胺;I起低血压的发生
率明显高于胺碘酮.因此该项研究的结
论认为,在这组患者中,胺碘酮临床上
比溴苄胺优越.
作为这些研究的结果,目前胺碘酮
用于恶性室性心律失常静脉给予的推荐
剂量为:
负荷剂量为每千克体重5mg,
溶于10mL15%葡萄塘中,10min缓慢
静脉注射或胺碘酮150mg溶于100mL
15%葡萄糖中,每分钟15mL的速度滴
注:
接着每分钟滴注1mg共6h,然后维
持滴注05mg/min.如果室性心律失常
再次发作,在10min内可以补充给予
PIVol,
1O2000
150mg,可重复两三次,24h内静脉给
予总剂量可因人因病而异.总量可达
2000—3000mg.静脉给予胺碘酮后血
药浓度迅速升高,腱康受试者15min内
静脉注射150mg,血峰浓度可达5—
41mg/L;而室速和,或室颤患者,血峰
浓度也可达7—26mg/L.由于血峰浓度
高,使心肌组织暴露在较高的血浓度下.
起效快,但全身利用度也高,垒身组织
分布快,内即下降至峰浓度
的10%,因而胺碘酮需继续静脉给予维
持,以确保维持一定的血药浓度,使心
肌电稳定性得以保持,防止或减少心律
失常复发.鉴于胺碘酮静脉给药的药代
动力学特点,因此从静脉滴注或推注的
第一日起应同时口服给药,其负荷量及
负荷期因人而异,临床医生可凭经验根
据病情采取不同的给药方法.通常口服
负荷量每日600~1200mg,连用4~7日
(每日1200rag)或10日(每日600rag)起
教后逐渐减至维持量.根据个体反应而
推荐剂量,最少有效剂量范围为每日
1O0—300mg,用于恶性室性心律失常的
维持量稍大每Et200~400mg为宜,维
持量过小,仅能减慢室速的频率,不能
完全预防室速复发.
胺碘酮静脉给药的主要副作用为低
血压,发生率约为26%,这是由于静脉
给药具有血管扩张和轻度负性肌力特性
的缘故.低血压与药物滴注速度或药浓
度过高有关而与剂量无关可通过减慢
滴注速度和浓度加以控制.由于胺碘酮
静脉给药的剂量在头24h大多超过
1000mg,有引起静脉炎的危险,因此
最好通过导管经中央静脉给药,浓度不
超过每mL中2mg为宜.长期口服小剂
量胺碘酮的不良反应发生率低,根据来
自ATMAI3个试验6550例患者的分析
报告,平均随访1年,其中甲状腺功能低
减发生率最高,为%,其次为甲亢
占%,肺纤维化病占11%,外周神
经病变占%,肝功能异常占%,
这些不良反应停药后多数均能逆转.胺
碘酮是目前使用的抗心律失常药中致心
律失常作用最弱的,往往在伴有电解质
紊乱,如低钾,低镁时促发心率失常.
窦性心动过缓和QT间期延长是胺碘酮
的药理作用反应,不应视为不良反应的
判断指标.
2.索他洛尔
d1-索他洛尔兼有阻滞P受体和延长
心肌复极时间的电生理效应.与胺碘酮
相似具有强力的抗异位活动和抗颤动作
用,对难治性室速和室颤有效,对程序
刺激诱发的室速至少与普鲁卡因胺有效
程度相同.1992年被美国FDA正式推荐
用于恶性室性心律失常的治疗.ESVEM
研究提示,索他洛尔与其他六种I类抗
心律失常药物相比,在减少心律失常复
发,心律失常和心脏病死亡以及其他原
因死亡更有效.Julian等评价了素他洛
尔对心梗后患者再梗率和死亡率的影
响.心梗后5—14日,无心功能不全患者
1456例,随机分为治疗组和安慰组,随
访1年.结果显示,与安慰组相比索他洛
尔组明显降低心梗再梗率,总死亡率降
低18%,虽统计学上无显着性差异,但
至少表明索他洛尔治疗并没有增加死亡
率.临床医生关注的是索他洛尔使用中
的安垒性.Macneil等对3257侧心律失
常患者,通过双盲法和非双盲法进行治
疗评估.其中80%有结构性心脏病,
42%具有恶性室性心律失常.研究结果
显示,促心律失常的发生率为%,其
中尖端扭转型室速占2,4%,室速和,或
室颤占0,8%;心功能不全或肺水肿发生
率为3,3%,这组患者通常具有慢性充血
性心力衰竭(ChronicCongestiveHeart
Failure,CHF)病史,心梗,心肌病和低
心排血量,后者中也只有12%的患者
因CHF加重而须中断治疗.总死亡率
}萼班j}嚣…I警鸯l擎
恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状
为%,其中心脏性死亡率%,仅
%认为与药物有关,经Logiste回归
分析显示心脏死亡与低心排血量,CHF
或心肌病史,持续性室速和/或室颤以
及高龄有关,而与素他洛尔治疗剂量无
关.素他洛尔引起的尖端扭转型室速通
常发生在用药最初一周或调整药物剂量
期,当每日剂量>320rag时,随剂量增
加发生尖端扭转型室速的危硷性也增加.
据Hohnloser报道素他洛尔促心律失常
与用药剂量相关,每日剂量161~320mg
时,尖端扭转型室速发生率为%,每
日剂量>640mg时发生率增至%.电
解质紊乱如:
低钾,低镁可加重索他洛
尔的毒性作用,诱发尖端扭转型室速;
女性患者更好发(4,1%),机制不明.因
此,素他洛尔初用者宜住院现察以调整
剂量,应用Holter或心电图密切监测心
宰,心律和QT间期变化,当QTc>55ms
时应停药或减量.
受体阻滞剂
大量研究和临床实践证明,B受体
阻滞剂应用干心梗后恶性室性心律失常
的一级预防是令人鼓舞的药物.p受体
阻滞剂的抗心律失常作用虽不强,近期
效应也不明显,但其长期疗效研究证
明,可显着降低心梗后患者的猝死率
(32%),心梗再梗率(350%)和总死亡
率(22%).Teo等分析了55个心梗后应
用B受体阻滞剂的随机双盲试验,累积
患者52368例,和对照组相比,应用p受
体阻滞剂的患者死亡率明显降低(p=
.B受体阻滞剂可减少复杂性室
性心律失常,降低急性心梗患者室颤发
生率,这可能与6受体阻滞剂具有减轻
心肌缺血的作用有关.此外,受体阻
滞剂尚可降低交惑神经兴奋性,减少儿
荼酚胺释放,抑制血小扳聚集,提高室
颤阂值,对心肌具有保护作用.对脏器
无毒副作用,几乎无促心律失常作用.
最近CAMIAT,EMIAT试验报告,B受
体阻滞剂与胺碘酮合用在降低心梗后患
者死亡率和事件发生率较单用胺碘酮更
为明显.固此,心梗后的患者如无使用
B受体阻滞剂的禁忌症:
心率<60次,分,
收缩压<100mmhg,严重左
心功能不垒或LVEF<35%,周围血管灌
注不足,房室传导阻滞,严重慢性阻滞
性肺病,宜常规使用B受体阻滞剂治疗.
上列受体阻滞剂的禁忌症文献上尚存在
争议.从回顾性分析资料显示对有”禁
忌症的患者使用受体阻滞剂后死亡率低
干未接受治疗者在临床实践中临床医
生常过多地强调B受体阻滞剂的负性肌
力作用,以致使不少患者不能从6受体
阻滞剂中受益.其实,早在8O年代
Chadda就强调指出,正是那些在心梗后
伴有左心功能不全患者,从p受体阻滞
剂中受益也最为明显.目前,多数专家
认为B阻滞剂适用干心功能,级和
早期级慢性稳定的充血性心力衰竭,
但不适用干失代偿的心衰患者(难治性
或反复出现的级心衰,临床情况不稳
定者如水肿,低血压状态等)当然,在
具体应用中宜选用无内源性拟交感作用
的p受体阻滞剂,具有内在拟交感活性
或部分拟交感活性的B阻滞剂可增加死
亡率,不宜应用.至干选用具有选择性
或非选择性B受体阻滞剂文献上尚有争
议,但第三代B阻滞剂如Carvedilol,
别忧干第二代B阻滞剂,而且应与血管
紧张素转换酶抑制剂或利屎剂台用,从
小剂量开始逐步加量至常规剂量,井应
按个体化原则调整剂量长期维持.应用
中可参考Eichhom对不同制剂推荐的首
寰0阻滞辩冶疗心衰曲常荆量表fEichhom,日暇}
用剂量表(见蓑).试验证明,唯有适当
的剂量和疗程(至少2年).才能显示B受
体阻滞剂在心梗后二级预防中的作用.
业已证明,血管紧张素转换酶抑制
剂(Angiotension—ConvertingEnzyme
Inhibitor,ACEI)可降低CHF患者的死
亡率,可明显减少CHF患者的复杂性室
性心律失常,猝死的相对危险性降低
39%V-HeFT第二阶段研究包括804
例心衰患者,依那普利组和对照组比较.
两组室速发生率相仿,分别为27%和
29%.然而,治疗一年后,依那普利组
室速的发生率下降了27%,对照组却无
明显变化,表明依那普对CHF患者生
存的保护作用可能与它降低室速的发生
有关心衰患者服用ACEI可以减低循
环阻力,减轻心脏容量负荷,抑制交感
神经激动而产生机械一电效应,从而耐
心衰时产生的恶性室性心律失常发挥保
护作用.目前,多数医生认为CHF患者
台井室速或复杂性室性心律失常,宜并
用ACEI治疗;而对无症状的左室收缩功
能异常的室速或复杂性室速患者,宜选
用B受体阻滞剂或ACEI治疗.
尽管1997年4月结束的有关埋藏式
心脏复律除颤器(ICD)与抗心律失常药
物的前瞻性多中心临床试验(AVID),已
证明ICD降低心畦性猝死率和总死亡率
的作用优干胺碘酮和索他洛尔,但当
今,在我们国家药物治疗仍然是恶性室
性心律失常治疗的核心焱所周
知,已经公认的恶性室性心律失
常药物治疗策略已经发生了很大
变化,业已表明I类抗心律失常
下转第100页.【)………
不断开发高品质医药产品的德国默克公司
圈2优甲乐s凡傩a身的甲收糠激素完垒相嗣
构完全相同(母2),进人人体后,在上端
小肠几乎完全被吸收,如果吸收无异
常,9997%的口服T4在血液中与转运
蛋白结合:
内外源性T4在体内的半衰期
为190h天);80%的内外源性T4
在甲状腺外脱碘酶作用下进行代谢.
优甲乐主要用于治疗非毒性甲状腺
肿(甲状腺机能正常状况),也可作为各
种原因引起的甲状腺机能减退或甲状腺
癌的补充治疗类药物,在甲状腺肿切除
术后服用,可预防甲状腺肿复发,并用
于甲状腺抑制实验.
松奇是激素替代治疗药物之一,用
于减轻绝经期或更年期症状,并能预防
骨质疏松及血管疾病.松奇的新剂型透
皮治疗系统(TTS),意味着可以通过贴
在皮肤上的贴片缓慢供给你身体需要补
充的雌激素.贴剂中雌激素是17B雌二
醇——一种天然雌激素,并且与绝经前
卵巢分泌的雌激素相同.
用于制造松奇的半水台雌二醇被微
粒化,以确保药物在基质中的均匀分
布雌二醇通过皮肤进入血液循环,无
肠道负担,避免了肝脏的首过效应松
奇的生物利用度高,活性成分释放的系
IPIVoI’
102oo0
舀3樵奇产品具有平稳的药物释鼓速度
数为23%.活性成分被
贴剂统一释放,血清水
平在一个比口服给药剂
量小的条件下保持恒
定.应用贴剂3h即可达到有效的血浆浓
度并保持在这个水平达7天之久(囤j).
一
旦贴剂被拿去,雌二醇浓度的值在
24h内回落到基础水平.松奇具有平稳
的药物释放速度.
通用名为二甲双胍(Metformin),是
一
种口服抗糖尿病药物,主治II型塘尿
病.本品在饭中或饭后吞服,可单用,
也可以与磺脲类药物台用.叨
受至耍圃
-D
耱精_稂好.
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