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13B2
晚期胃癌一线化疗进展
南昌大学第一附属医院肿瘤科 熊建萍 赵建国
胃癌是全球常见的恶性肿瘤,发病率居第四,死亡率居第二。
其中三分之二发生在发展中国家,仅中国就占42%[1]。
在我国,大多数患者确诊时已属晚期,往往不能手术,化疗是晚期胃癌主要的治疗手段之一[2]。
与最佳支持治疗相比,化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量及延长生存期[3-5]。
晚期胃癌尚无全球范围的标准化疗方案[6]。
近年来围绕5-FU前药、紫杉类及伊立替康等第三代新药进行了大量相关临床研究。
笔者复习近期国内外相关II、III期临床研究的结果,就此作简要介绍,以期提高对晚期胃癌一线化疗的认识。
一、单药
(一) 氟尿嘧啶(5-FU)
氟尿嘧啶(5-FU)是胃肠道恶性肿瘤化疗的基础药,单药治疗晚期胃癌的有效率为9%~15%[7,14]。
在JCOG9205研究[8]中,对比了5-FU单药、FP(5-FU+顺铂)及UFTM(优褔定+丝裂霉素)三方案治疗280例不可切除的晚期胃癌(AGC)患者;有效率(RR)分别为11%、34%、9%,中位疾病进展时间(mTTP)分别为1.9个月、3.9个月、2.4个月,中位生存时间(MST)分别为7.1个月、7.3个月、6.0个月;UFTM方案与5-FU对比,因其疗效差、血液学毒性高而被提前终止;虽然FP方案在RR、mTTP方面优于5-FU单药(P<0.001),但两者在MST上无统计学差异;研究者认为仍继续将5-FU单药方案作为以后AGC临床研究的对照方案。
以上研究显示,5-FU单药治疗晚期AGC经济、有效。
(二) 卡培他滨(Capecitabine,Xelod)
卡培他滨(CAP)为口服的5-FU的前体药物,吸收后首先在肝内经羧酸酯酶水解,生成5’-DFCR,再通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶生成5’-DFUR,最后由5’-DFUR经胸苷酸磷酸化酶(TP)催化成5-FU,从而具有细胞毒活性。
由于胃癌细胞内的TP酶的活性明显高于正常组织,催化生成5-FU的水平高于正常组织,因此卡培他滨具有抗肿瘤靶向性,且对正常组织的毒性较小[9]。
在2003年ASCO日本报道的一个多中心II期临床研究中,采用卡培他滨单药治疗60例AGC患者,卡培他滨828mg/m2,每天两次,第1~21天,每4周重复。
RR为25.5%(95%CI:
4.7~39.0%),其中完全缓解(CR)4例,部分缓解(PR)10例;mTTP为3.4个月(95%CI:
1.8~6.2);MST为8.8个月(95%CI:
5.7~13.4)。
手足综合症、厌食、恶心、腹泻为常见的非血液学毒性,其中仅10%的患者发生了III度以上手足综合症[10]。
韩国的一项II期临床研究重复了上述结果,其RR为34%,mTTP为3.2个月(95%CI:
2.7~6.4),MST为9.5个月(95%CI:
6.9~13.2);手足综合症等仍是常见非血液学毒性,仅9%的患者发生了III度以上手足综合症[11]。
Lee等[12]报道的一项多中心、随机II期临床研究中,对比卡培他滨与S-1治疗老年晚期或复发不可切除胃癌患者,共有91例≥65岁的患者入组。
卡培他滨1250mg/m2,每天两次,第1~14天,每3周重复;S-140~60mg(根据体表面积),第1~28天,每6周重复。
RR分别为27.2%和28.9%(P>0.05),mTTP分别为4.7个月和4.2个月(P>0.05),MST分别为9.5个月和8.2个月(P>0.05);III/IV度中性粒细胞减少发生率,卡培他滨组为6.8%,S-1组为4.8%;乏力、厌食、腹泻等非血液学毒性两者相当,仅手足综合症发生率卡培他滨组明显高于S-1组(6.8%vs0%)。
上述多项II期临床研究结果显示,卡培他滨单药治疗AGC疗效确切,且毒副反应可以耐受,值得进行更大规模的临床临床研究,尤其是针对老年或体能状况差的晚期胃癌患者。
(三) 替吉奥(S-1)
替吉奥(S-1)是以5-FU口服前药替加氟(Tegafur,FT-207)为主体的复方胶囊。
替加氟通过抑制胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,从而干扰DNA的合成;其中的吉莫斯特通过抑制胃肠道的氟尿嘧啶降解酶,达到延长药物的作用时间;而其中的氧嗪酸钾是胃黏膜保护剂,起到减毒作用[13]。
在JCOG9912III期临床研究[14]中,共有704例AGC患者入组,随机分为5-FU组、S-1组及IP(CPT-11+顺铂)组,具体用药如下:
5-FU(800mg/m2/d,civ,d1-5,q4w),CP(CPT-11,70mg/m2,div,d1,15,cisplatin,80mg/m2,div,d1,q4w),S-1(40mg/m2,bid.,d1-28,q6w)。
因为在日本5-FU单药是AGC的标准治疗方案,所以5-FU和S-1进行非劣性对比研究,5-FU与CP进行优势对比研究,主要终点为总生存。
结果显示,RR分别为9%、28%和38%,mTTP分别为2.9个月、4.2个月和4.8个月(P<0.05),MST分别为10.8个月、11.4个月和12.3个月。
研究认为,S-1在疗效、中位生存期等方面不劣于、甚至优于5-FU;尽管CP方案在总人群中并不优于5-FU,但是在有可测量转移灶的患者可能获益。
JCOG9912研究显示,S-1在疗效、中位生存期等方面不劣于、甚至优于5-FU。
所以日本学者设计了SPIRITS研究[15],采用S-1为对照组,对比SP(S-1+顺铂)方案治疗AGC。
共有305例患者入组,具体用药:
S-1(40-60mg,bid,q1-28,q6w);SP(S-140-60mg,bid,q1-21;Cisplatin60mg/m2,d8;q5w)。
尽管S-1单药治疗AGC在近期及远期疗效上均劣于SP方案,但RR、mTTP、MST仍高达31%、4.0个月和11.0个月;并且III/IV度中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、厌食等毒性反应发生率明显低于SP组。
上述III期临床研究显示,S-1无论单药还是联合治疗AGC,均显示了良好的抗肿瘤活性,近期有效率高于5-FU及另一5-FU前药卡培他滨。
有研究显示,S-1单药治疗体能状况较差(ECOG2-3)的AGC患者,疗效中等,毒性可以耐受[16]。
二、两药联合
(一) FP和XP方案
在ML17032[17]国际多中心III期随机临床研究中,采用XP(卡培他滨+顺铂)方案与FP(5-FU+顺铂)方案治疗AGC进行非劣性对比研究。
316例AGC患者随机分为XP组(156例)和FP组(160例);具体用药:
XP(Xeloda1000mg/m2,bid,d1-14;cisplatin80mg/m2,d1;q3w),FP(5-FU800mg/m2,civ,d1-5;cisplatin80mg/m2,d1;q3w);主要研究终点为TTP。
研究结果:
XP组的RR为33.1%,其中CR1.44%(2/139),PR31.7%(44/139);FP组的RR为23.4%,其中CR2.2%(3/137),PR21.2%(29/137);XP组的mTTP为5.6个月,FP组为5.0个月;XP组的MST为10.5个月,FP组为9.3个月;中性粒细胞减少、呕吐、口腔粘膜等III/IV度毒性反应,两组分别为16%vs19%,7%vs8%,2%vs6%。
结果显示在mTTP、MST等方面XP方案非劣于FP,研究者认为XP方案是FP有效的替代方案。
(二) DC和FLC
2008年ASCO报道的一项多中心III期随机临床研究采用DC(多西紫杉醇+顺铂)方案治疗AGC,与常用的FLC(5-FU+亚叶酸钙+顺铂)方案对比[18]。
具体用药:
DC(D75mg/m²d1,C75mg/m²,d1;q3w),FLC(5-FU2000mg/m²,civ24h,L500mg/m²iv2h,bothd1,8,15,22,29,36;C50mg/m²,d1,15,29;q7w);共有273例患者入组,235例患者可评价疗效,其中DC组112例,FLC123例。
RR两组分别为29.5%和29.3%(P>0.05),mTTP两组分别为6.3个月和6.6个月(P>0.05),MST两组分别为9.4个月和10.2个月(P>0.05);血液学毒性DC组明显高于FLC组,其中III/IV度中性粒细胞减少发生率分别为41.1%和12.2%,DC组约5.5%的患者出现了粒细胞减少性发热,而FLC组未发生;III/IV度恶心、呕吐的发生率FLC高于DC组。
研究者认为两方案治疗AGC均有效,DC方案血液学毒性可预测并能耐受。
(三) FLO和FLP方案
2006年ASCO报道了德国AIO的一项III期随机临床研究[19],采用FLO(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)和FLP(5-FU+亚叶酸钙+顺铂)方案一线治疗晚期胃及胃食管结合部腺癌。
共有220例患者入组,具体用药:
FLO(5-FU2600mg/m2,civ24h,d1+LV200mg/m2,d1+OXA85mg/m2,d1;q2w);FLP(5-FU2000mg/m2,civ24h,d1,qw+LV200mg/m2,d1,qw+CDDP50mg/m2,d1,q2w)。
FLO组的mPFS较FLP组延长,分别为5.8个月和3.9个月,但两者差异未达到统计学意义(P=0.077);MST分别为10.7个月和8.8个月,两者差异无统计学意义;总有效率(ORR)FLO组高于FLP组,分别为34%和25%(P=0.0072)。
亚组分析,年龄大于65岁的患者采用FLO方案较FLP方案明显获益,具体表现在RR、mTTP、MST等方面,分别为41.3%vs16.7%(P=0.012)、6.0个月vs3.1个月(P=0.029)、13.9个月vs7.2个月(P<0.01)。
FLO的非血液学毒性反应较FLP方案明显轻微,III/IV度白细胞减少、贫血等血液学毒性发生率也明显低于FLP方案。
研究显示,FLO方案较FLP方案更有效,且毒性反应轻,尤其是老年患者更有生存获益。
(四) IF方案
一些II期随机临床研究显示,伊立替康、5-FU及亚叶酸钙组成的两药联合方案治疗AGC安全、有效[20]。
研究者进行了进一步的III期临床研究,与参考方案FP方案进行比较,V306研究[21]就是其中的一个。
V306是一项开放、多中心、III期随机临床研究,主要研究终点为TTP,次要终点为OS、RR及安全性等。
共有337例患者入组,随机分为IF组(IRI80mg/m2+LV500mg/m2+5-FU2000mg/m2,civ24h;qw,for6w)和FP组(5-FU1000mg/(m2•d),d1-5+DDP100mg/m2,d1;q4w)。
IF组患者显示了更长的TTP及MST,但两者差异无统计学意义;FP组中约21.5%的患者因不良反应而退出治疗,而IF组仅10%(P=0.04);III/IV度腹泻是IF组常见的严重不良反应,两组发生率分别为21.6和7.2%;III/IV度恶心、中性粒细胞减少、口腔粘膜炎、粒细胞减少性发热发生率FP组更常见,分别为4.8%vs9%、25%vs.52%、2.4%vs.16.9%、4.8%vs.10.2%。
该研究提示,IF方案在TTP及MST有延长的趋势,可能是铂类为基础的晚期胃癌一线联合方案很好的替代方案。
(五) IS方案
2009年ASCO报道一项III期随机临床研究[22]的2.5年随访结果。
该研究采用伊立替康联合S-1与S-1单药治疗AGC进行对比。
S-1单药组:
S-180mg/(m2·d),d1-28,q6w;IS联合组:
S-180mg/(m2·d),d1-21+IRI80mg/m2,d1,15,q5w。
MST,两组分别为319天和389天(P>0.05);1年生存率分别是45.0%和52.0%;2年生存率为22.5%和18.0%;两组近期有效率差异有统计学意义,分别是26.9%和41.5%(P=0.04);亚组分析显示,浸润型、PS1或2分的患者接受IS方案化疗可获临床收益。
研究认为,总体人群中,在OS方面IS联合方案与S-1单药相比并未显示出统计学有意义的优势,但IS方案在某些亚组人群中可能有临床获益。
(六) CS方案
Ajani等[23]在2009年ASCO年会上报道了一项代号FLAGS的国际多中心III期随机临床研究的研究结果。
该研究采用CS(顺铂+S-1)方案治疗晚期胃及胃食管癌腺癌患者,与CF(顺铂+5-FU)参照方案进行比较。
CS组:
DDP75mg/m2,d1;S-15mg/m2,bid,d1-21;q28d。
CF组:
DDP100mg/m2,d1;5-FU1000mg/(m2·d),d1-5;q28d。
研究中,两组的PFS分别为4.8个月和5.5个月,MST分别为8.6个月和7.9个月,两组PFS及MST的差异均无统计学意义;对OS进行非劣性比较发现,相对于CF方案,CS方案降低死亡风险8%(HR=0.92,95%CI:
0.80~1.05),CS方案非劣于CF方案(P=0.0068);分层分析发现,浸润型患者采用CS方案化疗可获得生存获益,MST为9.0个月(CF组7.1个月),HR为0.83(95%CI:
0.70~0.99),两者差异有统计学意义(P=0.0413)。
毒性反应方面,CS方案的III/IV度中性粒细胞下降、粒细胞下降性发热、口腔炎等发生率明显低于CF方案,且肾毒性及低钾血症的总发生率亦明显低于CF方案。
研究者认为CS方案是一个最合适的替代方案。
(七) FOLFOX和XELOX方案
5-FU和铂类是治疗晚期胃癌的基础药物,由5-FU、亚叶酸及奥沙利铂组成的FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌显示了良好的疗效,并且不良反应较轻。
目前有许多FLOFOX方案治疗AGC的临床研究,但多数为II期临床研究。
DeVita等[24]的一项II期临床研究采用FOLFOX4方案一线治疗AGC患者,共有61例患者入组,均可评价疗效和毒性。
其RR为38%,其中CR4例(7%)、PR19例(31%);mTTP及MST分别为7.1个月和11.2个月;III/IV度中性粒细胞减少、贫血、血小板减少的发生率分别为36%、10%和5%。
熊建萍等[25]报道的一项采用改良FOLFOX方案一线治疗老年AGC患者的II期临床中,46例年龄大于65岁的晚期胃癌患者入组;mFOLFOX方案:
OXA85mg/m2,iv2h,d1;LV400mg/m2,iv2h,d1;5-FU2600mg/m2,civ46h;q2w;中位治疗周期数为7个周期(1~2个周期)。
该研究的RR为45.6%(95%CI:
31~1),其中CR2例,PR19例;mTTP为6.2个月(95%CI:
4.6~7.8);MST为9.8个月(95%CI:
8.2~1.4)。
该研究中毒性反应相当轻,III度中性粒细胞减少、恶心、呕吐及腹泻的发生率分别为8.7%、4.3%、4.3%、2.2%;未发生IV度毒性反应;I/II度外周神经毒性发生率为43.5%。
以上研究显示,采用FOLFOX方案治疗AGC疗效确切,毒性反应轻,尤其是老年、体能状况较差的患者。
卡培他滨单药或者与顺铂联合治疗AGC显示了良好的疗效,有研究者将卡培他滨与奥沙利铂联合组成XELOX方案一线治疗AGC患者。
Park等[26]研究中,共有54例晚期胃癌患者接受了XELOX(OXA130mg/m2,1+CAP1000mg/m2,bid,d1-14;q3w)方案化疗;RR高达63%(95%CI:
50~76),mTTP为5.8个月(95%CI:
4.4~7.2),MST为11.9个月(95%CI:
8.8~15.1);最常见的血液学毒性反应是贫血,发生率为70%,仅4例患者发生了III/IV度中性粒细胞减少,其中1例出现粒细胞减少性发热;神经毒性、呕吐、腹泻、手足综合症等非血液学毒性发生率分别为70%、50%、33%、39%,其中绝大多数为I/II度。
研究者认为XELOX方案一线治疗AGC疗效显著、毒性可以耐受。
三、三药联合
(一) DCF和PCF方案
紫杉类(多西紫杉醇和紫杉醇)治疗AGC患者显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。
一些II期临床研究显示多西紫杉醇、紫杉醇单药治疗AGC的有效率约11%~24%[27-30]。
紫杉类、5-FU及顺铂组成的联合方案有效率可达22%~51%,MST为6~14个月[31-35]。
在V325[36]的国际多中心III期随机临床研究中,采用DCF(多西紫杉醇+顺铂+5-FU)一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌,与参考方案CF(顺铂+5-FU)对比;共有457例患者入组,随机分为DCF组(DOC75mg/m2,d1+DDP75mg/m2,d1+5-FU750mg/m2/d,d1-5;q3w)和CF组(DDP100mg/m2,d1+5-FU1000mg/m2/d,civd1-5;q4w),主要研究终点是TTP,RR、安全性、生活质量为次要研究终点。
研究结果显示DCF方案明显优于CF方案。
RR,DCF组为37%,CF为25%(P=0.0106);DCF组的TTP为5.6个月,CF组为3.7个月(P=0.0004);DCF组的MST为9.2个月,CF组为8.6个月(P=0.0201)。
V325试验在显示DCF方案有效性的同时也暴露出该方案的严重不良反应,导致患者难以耐受该方案化疗。
III/IV度的不良事件发生率DCF组明显高于CF组(81%vs75%);尤其是III/IV度粒细胞减少发生率,DCF组高达82%(CF组57%),粒细胞减少性发热发生率DCF组亦明显高于CF组,分别为30%和15%;III/IV度腹泻、口腔黏膜炎等非血液学毒性,两组分别为20%和8%、21%和27%。
但是生活质量方面分析显示,与CF方案相比,使用DCF方案的患者的总体生活质量能维持更长的时间。
紫杉醇替代多西紫杉醇组成的PCF方案一线治疗AGC不仅疗效确切,且毒性反应明显较DCF轻。
在KIM等[37]的研究中,入组41例晚期胃癌,PCF解救化疗,RR为51%,mTTP为17周,MST为26周。
JunylHwang等[38]的一项II期临床研究,采用PCF方案,共有54例晚期胃癌患者入组,RR为51.2%,mTTP及MST分别是6.9个月和12.7个月。
最近,鄢俊等[39]的研究中,采用紫杉醇脂质体联合顺铂及5-FU一线治疗晚期AGC患者,RR为54.8%,mTTP及MST分别为6.5个月和13.9个月。
以上三个临床研究所致III-IV度中性粒细胞减少发生率分别为34%、54%、23.8%,均低于V325研究。
(二) ECF、ECX、EOF、EOX方案
目前以铂类为基础联合5-FU类是基础组合模式,但是在上世纪则不然。
1980年Macdonald等[40]首次报道5-FU、ADM、MMC联合化疗方案(FAM方案)治疗62例晚期胃癌获得42%的缓解率,之后FAM方案一度作为晚期胃癌标准化疗方案。
1991年Cunningham等[41]报道用表柔吡星代替多柔吡星,组成ECF方案,疗效好,因此随后的众多临床研究将ECF作为胃癌化疗的参照方案。
Cunningham等[42]设计了2×2的III期随机临床研究,采用ECF方案作为参照方案。
共有1002例初治晚期胃食管腺癌患者入组,随机分为ECF(EPI50mg/m2,+DDP60mg/m2,d1+5-FU200mg/(m2·d);q3w)组、ECX(EPI50mg/m2,+DDP60mg/m2,d1+CAP625mg/m2/bid;q3w)组、EOF(EPI50mg/m2,+OXA130mg/m2,d1+5-FU200mg/(m2•d);q3w)组、EOX(EPI50mg/m2,+OXA130mg/m2,d1+CAP625mg/m2/bid;q3w)组。
主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和顺铂进行非劣性比较。
四组的RR分别为40.7%、46.4%、42.4%和47.9%(P>0.05);mTTP分别为6.2个月、6.7个月、6.5个月和7.0个月,四组间差异无统计学意义;MST分别为9.9个月、9.9个月、9.3个月及11.2个月,与参照方案相比,EOX组MST延长具有统计学意义(P=0.02);卡培他滨与5-FU的风险比为0.86,奥沙利铂与顺铂的风险比为0.92。
毒性方面,5-FU与卡培他滨相似;与顺铂相比,使用奥沙利铂的患者III-IV度中性粒细胞减少、脱发、肾毒性及血栓发生率更低,但III-IV度腹泻、神经毒性发生率较高。
研究显示,ECF、ECX、EOF、EOX四种方案一线治疗晚期胃食管腺癌均有效,认为卡培他滨可以替代5-FU、奥沙利铂可以替代顺铂。
赵建国等[2]报道的一项II期临床研究中,采用EOF一线治疗AGC患者,52例患者一共接受220个周期的化疗,所有患者均可评价疗效。
完全缓解3例(5.77%),部分缓解21例(40.38%),稳定18例(34.62%),进展10例(19.23%),总有效率为46.20%,中位进展时间6.5个月,中位生存时间9.8个月。
最常见的不良反应为血液学毒性,胃肠道反应、外周神经毒性较轻,以I、II度为主。
14例(26.92%)发生III-IV度粒细胞减少,2例伴发热;III度血小板减少为4例(7.69%)。
发生III度呕吐反应为6例(11.54%);I-III度外周神经毒性为28例(53.84%)。
无化疗相关性死亡病例。
认为EOF方案一线治疗晚期胃癌疗效确切,不良反应轻,值得临床推广应用。
四、分子靶向药联合化疗
刚刚结束的2009年ASCO上,VanCutsem等[43]报道了一项III期随机对照临床研究(ToGAtrial)结果,作者使用DDP加CAP或5-FU方案联合赫赛汀(T)或相同方案单独化疗一线治疗HER2+的晚期胃癌,方案如下:
CAP1000mg/m2bidd1-14q3wx6,5-FU800mg/m2/daycivd1-5q3wx6,Cisplatin80mg/m2q3wx6,Trastuzumab8mg/kgloadingdosefollowedby6mg/kgq3wuntilPD。
主要研究终点,中位生存时间FC+T组为13.8月,FC组为11.1月,两组统计学有显著性差异;PFS分别为6.7月和5.5月(P=0.0002);RR分别为47.3%和34.5%(P=0.0017)。
加上赫赛汀未增加不良反应。
此项研究是到目前为止,首个化疗联合靶向治疗治疗晚期胃癌取得成功的研究,为未来胃癌靶向治疗奠定了基础。
五、结语
虽然晚期胃癌患者的一线化疗尚无全球范围内的标准治疗,但是治疗方案的选择存在地域性。
以美国为代表的美洲多数选择PF方案作为参照方案,在欧洲则是ECF方案,而我们的邻国日本则选择5-FU及其前药作为一线参照方案。
上述众多的III期临床研究显示,以铂类或蒽环类为基础联合5-FU前药、紫杉类及伊立替康等第三代新药的联合方案治疗AGC疗效确切,毒副反应可以控制。
笔者认为,卡培他滨、S-1等5-FU前药疗效好、毒副反应轻、使用方便,是5-FU很好的替代药物,单药治疗方案特别适用于老年、一般状况差、拒绝住院等患者;仅在V325试验中,加用多西紫杉醇后AGC患者获得了生存获益,但毒副反应发生率明显增高;因此,两药联合和三药联合孰优孰劣尚无定论。
在不降低近期及远期疗效前提下,我们制定临床治疗计划时,尽可能选择两药联合方案。
此外,两药化疗方案联合赫赛汀一线治疗晚期胃癌已经取得了令人满意的结果,可使部分病人获
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