赫赛汀® 产品介绍.pptx
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赫赛汀® 产品介绍.pptx
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,赫赛汀产品介绍,内容,HER2与HER2检测赫赛汀辅助治疗临床研究赫赛汀复发转移性乳腺癌临床研究赫赛汀安全性赫赛汀用法用量,赫赛汀研发过程,HER2PhaseI-III美国上市,cloned,19851992-1995,19982002,2004,中国上市一线联合多西紫杉醇新适应症,2006,2007,2008,欧洲、美推荐用于联合芳香中国:
辅国等:
辅化酶抑制剂治疗助治疗适助治疗适HER2与激素受体阳应症应症性的转移性乳腺癌,1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义,HER2!
HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子!
HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,赫赛汀靶向HER2的人源化单抗,95%人源化,5%鼠抗,具有高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性,显著降低免疫原性(HAMA)用于治疗HER2阳性乳腺癌!
MBC:
生存率提高达45%!
EBC:
复发风险降低近52,HER2人表皮生长因子受体2,细胞外配体结合区(632氨基酸),细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性,跨膜区,(22氨基酸),细胞质,细胞膜,信号传导至细胞核,细胞核,接合部,酪氨酸激酶活性部分,细胞浆,细胞膜,生长因子,癌基因活化,细胞分裂,HER2受体跨膜二聚体的信号传导途径,1=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放,A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白,正常,过度表达/扩增,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,HER2阳性:
过度表达/扩增,免疫组织化学法IHC显色原位杂交法CISH荧光原位杂交法FISH,操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行8001500RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验2500RMB/例国内可此项检测单位少,HER2检测方法,成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单80120RMB/例,中华病理学杂志2009;38:
836-840,HER2检测推荐流程,CISH/FISH,3+,0/1+,2+,IHC,CISH/FISH重新检测,-,+,赫赛汀,治疗,赫赛汀,治疗,-,+,赫赛汀,治疗,IHC:
免疫组织化学法CISH:
显色原位杂交法FISH:
荧光原位杂交法,肿瘤标本(石蜡包埋),CISH/FISH,重新检测,+,中华病理学杂志2009;38:
836-840,HER2:
乳腺癌危险因素的新定义,低,高,G1T2ER/PR+,年龄2,淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结4,淋巴结-HER2-LVI无淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI侵润淋巴结1-3且HER2-,ER/PR+,RISK,RISK,低,中,高,ST.GALLEN2007,2007St.Gallen共识,CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracilGoldhirschetal2007,!
乳腺癌初诊时需明确HER2预后评估预后差疗效预测从赫赛汀的治疗中最大获益蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺,赫赛汀作用机制,内容,HER2与HER2检测赫赛汀辅助治疗临床研究赫赛汀复发转移性乳腺癌临床研究赫赛汀竞争产品赫赛汀安全性赫赛汀用法用量,NSABPB-31/NCCTGN9831研究,PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):
3366-73,研究设计,联合分析:
4年随访时的DFS,患者数,4年时HR=0.52(95%CI:
0.450.60);P0.001分层因素:
淋巴结,激素受体状况,紫杉醇方案,研究,73.7%,86.8%,79.0%,85.7%,88.0%,ACTHACT,40,60无病生存(%),80,在所有时间点的曲妥珠单抗均具有显著的DFS获益10092.4%,0,0,1,2,3,4,5,随访(年),PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):
3366-73,4年时HR=0.61(95%CI:
0.500.75);P0.001分层因素:
淋巴结,激素受体状况,紫杉醇方案,研究,85.6%,96.1%,92.7%,93.0%,95.1%,97.7%,联合分析:
4年随访时的OS,ACTHACT,40,60生存(%),80,100,患者数,长期随访显示,曲妥珠单抗治疗的OS获益显著,0,0,1,2,3,4,5,随访(年),PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):
3366-73,NCCTGN9831:
曲妥珠单抗序贯治疗的DFS获益(随访6年),序贯治疗中观察到的DFS获益,PerezEA,etal.JClinOncol.2011Dec1;29(34):
4491-7,NCCTGN9831:
曲妥珠单抗序贯治疗对比同步治疗的DFS(随访6年),同步治疗较序贯治疗进一步降低复发风险,PerezEA,etal.JClinOncol.2011Dec1;29(34):
4491-7,NCCTGN9831和NSABPB31结论,与紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗治疗一年长期获益该研究超过4000例患者的分析,经4年随访,曲妥珠单抗治疗一年有持续长期生存优势DFS事件率相对减少48%死亡率相对降低39%中位随访6年,ACT序贯赫赛汀治疗,显著改善5年DFS,ACT同步赫赛汀治疗较序贯赫赛汀治疗更能降低复发风险,BCIRG006研究,SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62,研究设计,BCIRG006第3次中期分析-DFS,2009SABCSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):
1273-83,BCIRG006第3次中期分析-总生存期,2009SABCS,BCIRG006:
5年随访时的疗效终点数据总结,事件数曲妥珠单抗vs对照组,HR(95%CI),185vs257214vs257,0.64(0.530.75(0.63,0.78)0.90),1.5,DFS,OS,ACTHTCH,ACTHTCH,94vs141113vs141,0.63(0.480.77(0.60,0.81)0.99),1.0HR(95%CI),SlamonD,etal.2009,0.00.5有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,无论联合蒽环类为基础或非蒽环类为基础的方案,曲妥珠单抗均获得显著的临床疗效,BCIRG006:
LVEF平均值(所有观察结果),0,60,48,5958,6564,时间(月)SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):
1273-83,63LVEF分数(%62)6160,ACT(n=1014)ACTH(n=1042),第3次中期分析的心脏安全性分析中,三组的LVEF都在正常值(50)以上,TCH组的LVEF的下降最少66TCH,(n=1030),122436,BCIRG006:
结论,持续5年多随访,曲妥珠单抗治疗一年有显著的临床获益DFS和OS显著长期持续获益曲妥珠单抗同步联合多西他赛有效且耐受曲妥珠单抗与蒽环类或非蒽环类为基础的化疗方案联合治疗持续获益长期随访,曲妥珠单抗对LVEF无明显影响,TCH方案的安全性更高,曲妥珠单抗可以与蒽环或非蒽环为基础的方案联合,提供了灵活的选择,HERA研究进展,HERA研究,GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005,HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+和/或FISH+)(N=5102)*,随,机,分,组,*分层因素:
淋巴结状况,辅助CT方案,激素受体状况,内分泌治疗,年龄,地区,对照组(n=1698),曲妥珠单抗治疗1年8mg/kg6mg/kg3周方案(n=1703),曲妥珠单抗治疗2年8mg/kg6mg/kg3周方案(n=1701),手术+(新)辅助化疗放疗,研究设计,60,40200,6,12,1824,30,48,36,42,随机分组后月,病例数(%),HERA:
4年随访时的DFS,与对照组相比,曲妥珠单抗治疗的DFS获益维持至少4年1001-年赫赛汀组80,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):
236-44,0,6,12,48,36,42,182430随机分组后月,1.6%,1-年赫赛汀,观察组,100,80,60,40200,病例数(%),No.atrisk,HERA:
4年随访时的OS,4年时OS分析受到广泛交叉的影响,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):
236-44,2005年5月16日时观察组患者情况,1698例患者初始分配至观察对照组,1354例患者无病生存,2005年5月16日,344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存,344例不符合交叉赫赛汀治疗标准,469继续留在观察组,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):
236-44,HERA:
4年时的DFS,截尾处理交叉数据,截尾数据分析突出了长期DFS获益,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):
236-44,HERA:
4年时的OS,截尾处理交叉数据,截尾数据分析提示曲妥珠单抗治疗1年的OS获益,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):
236-44,HERA:
交叉对DFS的影响,GianniL,etal.2009。
AbstractS25,即使是对化疗后才开始使用曲妥珠单抗的患者,DFS也得到改善100,0,0,8060无病生存(%)4020,24,30,36,42,48,随机分组后月数,选择交叉至曲妥珠单抗组未交叉61218,患者数,HERA不同随访时间的无病生存和总生存,死亡事件数,赫赛汀1年vs观察组,2,0倾向赫赛汀治1倾向非赫赛汀疗,治疗,HR,OS获益,29vs37p=0.26,200511年(0%),59vs90p=0.0115,182vs213p=0.1087,中位随访时间(%选择入组后随访时间),200622年(4.1%),20084年(30.9%),200511年(0%),中位随访时间,(%选择入组后随访时间),200622年(4.3%),20084年(33.8%),无病生存事件数赫赛汀1年vs观察组,127vs220p0.0001,218vs321p0.0001,369vs458p0.0001,2,0倾向赫赛汀治1倾向非赫赛汀疗,治疗,HR,DFS获益,1Piccart-Gebhartetal2005;2Smithetal2007St.gallen2009,HERA:
结论,4年随访显示,曲妥珠单抗治疗1年的临床获益显著曲妥珠单抗辅助治疗可长期持续显著改善患者DFSOS分析受到患者交叉的影响探索性截尾数据分析提示,曲妥珠单抗治疗的长期OS获益显著2005年5月16日临界点分析显示后续曲妥珠单抗治疗对仍处于无病生存的患者仍有获益,曲妥珠单抗治疗一年的方案是所有HER2-阳性EBC患者的标准治疗,超过13,000例病例,证实1年赫赛汀治疗持续无病生存获益(DFS)的研究,3,4,Giannietal2008;Giannietal2009;Joensuuetal2009;Slamonetal2006;Perezetal2007;Smithetal2007;Spielmannetal2007,3,3,DFS获益中位随访时间,年,B-31/N9831ACPH,HERA化疗赫赛汀1年,BCIRG006ACTH,TCH,0,2,倾向赫赛汀治疗,倾向非赫赛汀治疗,1HR,1年赫赛汀治疗降低死亡风险,0,1,2,B-31/N9831ACPH,3,HERACTxH1year,OS获益,BCIRG006ACTH,3,TCH,3,倾向赫赛汀治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,中位随访时间,年2,Giannietal2009;Joensuuetal2009;Slamonetal2006;Perezetal2007;Smithetal2007,内容,HER2与HER2检测赫赛汀辅助治疗临床研究赫赛汀复发转移性乳腺癌临床研究赫赛汀安全性赫赛汀用法用量,既往无AC辅助治疗,紫杉醇(n=96),赫赛汀+紫杉醇l(n=92),AC(n=138),赫赛汀+AC(n=143),随机分组,随机分组,既往AC辅助治疗,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:
783-792,H0648g研究,中位随访时间:
35个月(范围,3051个月)AC,多柔比星(60mg/m2)或表柔比星(75mg/m2)+环磷酰胺(600mg/m2),3周1个疗程,共6个疗程;紫杉醇(175mg/m2x3h)3周1个疗程,共6个疗程;曲妥珠单抗(4mg/kg),随后2mg/kg每周1次,直至疾病进展.,研究设计N=469,HER-2阳性(IHC2或3)既往未接受过化疗的MBC患者KPS60%分层,H0648g:
赫赛汀联合方案的生存获益显著,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:
783-792,H0648g:
赫赛汀联合化疗一线治疗的PFS优势显著,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:
783-792,H0648g:
赫赛汀联合AC一线治疗的PFS优势显著,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:
783-792,H0648g:
赫赛汀联合紫杉醇一线治疗的PFS优势显著,SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:
783-792,H0648g:
结论,在常规化疗中加用曲妥珠单抗治疗能够使HER2过表达的转移性乳腺癌患者得到临床获益。
与目前所能使用的最佳标准化疗方案相比,曲妥珠单抗与一线化疗药物的联合治疗能够显著延长患者的疾病进展时间、提高缓解率、延长缓解持续时间、改善总体生存率。
紫杉类药物赫赛汀的联合方案是Her2阳性MBC标准的治疗方案,是一线治疗的优选。
M77001研究,多西他赛(n)docetaxel:
100mg/m2,q3w,6cycles,赫赛汀+多西他赛(n=92)docetaxel:
100mg/m2,q3w,6cyclestrastuzumab:
首剂4mg/kg,随后每周维持2mg/kg直至PD,患者随机入组,MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):
4265-74.,主要研究终点:
-总体缓解率(ORR),次要研究终点:
总体生存时间(OS)至疾病进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)缓解持续时间(DR),研究设计,M77001:
赫赛汀一线联合多西他赛获益显著,研究终点,赫赛汀+多西他赛,多西他赛单药,50,ORR,总体缓解率;CR,完全缓解;PR,部分缓解;SD,病情稳定;DR,缓解持续时间;TTP,至疾病进展时间;TTF,治疗失败时间;OS,总体生存时间*采用Kaplan-Meier方法估计得到的数据MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):
4265-74.,赫赛汀+多西他赛多西他赛,8.5m时间(月),0.2,0.60.4,0.8,1.0,0.00,5,10,15,22.720,25,50,40,45,+37%31.23035,概率,P=0.0325,M77001:
OS,赫赛汀一线联合多西他赛延长患者总生存期,MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):
4265-74.,M77001:
亚组反应率分析,各在种情况下,赫赛汀联合多西紫杉醇的反应率均具有优势,MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):
4265-74.,M77001:
亚组分析,赫赛汀+多西他赛(n=92)多西他赛单药/交叉(n=53)多西他赛单药(n=41),53例(57)交叉使用赫赛汀治疗患者,疾病进展时(30例)多西他赛毒性反应而中止治疗(10例)其它原因(13例),OS概率,更早联合赫赛汀可使患者生存获益更多,MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):
4265-74.,M77001研究:
结论,在常规化疗中加用赫赛汀治疗能够使HER2过表达的转移性乳腺癌患者得到临床获益与目前所能使用的最佳标准化疗方案相比,赫赛汀与一线化疗药物的联合治疗能够显著延长患者的疾病进展时间、提高缓解率、延长缓解持续时间、改善总体生存率再次验证赫赛汀联合紫杉类治疗药物治疗HER2阳性MBC的有效性,是标准的治疗方案,是一线治疗的优选。
HER2+FISH,TH:
q3w8周期,TCH:
q3w8周期,N=263,曲妥珠单抗:
2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw,多西他赛:
75mg/m2卡铂:
AUC=6mg/m/min,多西他赛:
100mg/m2,6mg/kgq3w直至疾病进展,曲妥珠单抗:
2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw,6mg/kgq3w直至疾病进展,BCIRG007研究,研究设计,主要终点:
至疾病进展时间(TTP)次要终点:
缓解率、缓解时间和总生存期ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,BCIRG007:
TTP,TCH组的至疾病进展时间与TH组相似,TTP:
至疾病进展V时ale间roV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,BCIRG007:
PFS,TCH组的无疾病进展时间与TH组相似,PFS:
无疾病进展时间ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,BCIRG007:
OS,OS:
总生存时间,TCH组的总生存率与TH组相似,ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,BCIRG007:
其他疗效分析,TCH组的客观缓解率、临床获益和缓解时间均与TH组相似客观缓解率:
72%vs.72%,P=0.97,ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,BCIRG007:
心血管安全方面,ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29
(2):
149-56,治疗HER2扩增的转移性乳腺癌,TH与TCH均耐受性良好,BCIRG007:
结论,曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线选择TCH和TH方案的疗效和安全性结果相似,均是治疗HER2阳性转移性乳腺癌的高活性方案治疗HER2阳性乳腺癌,TCH和TH方案的安全性均可接受TH也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案,赫赛汀治疗过程中疾病进展的后续治疗,HERMINE研究:
疾病进展后再治疗,H一线治疗(n=221),H二线治疗(n=138),H三线治疗(n=243),未知既往治疗(n=21),第1次进展后继续H治疗30天(n=107),进展前或疾病进展30天以内停止H治疗(n=70),未知进展时间(n=8),研究期间无进展(n=36),H:
赫赛汀,ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):
799-809,主要目的:
描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年随访观察赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC患者的长期生存,2年一线患者的总生存率估计:
58%,HER2+MBC患者入组研究设计(n=623),HERMINE:
有效性分析,8.6(7.6-9.3),25.9(23.4-28.9),总体人群中位时间(95%CI)亚组人群,越早治疗,获益越明显TTP(月)OS(月),ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):
799-809,40,35,0,5,25,0.0,0.8,0.6,0.40.2,1015,16.820月,30,概率1.0,16.8,中位随访:
24.1月,CI,可信区间NR,未及,第1次进展30天后继续赫赛汀治疗进展前或疾病进展30天以内停止H治疗,0.0001,-,中位OS,月,p值,95%CI30.4,NR12.5,19.4,n=107,n=70,HERMINE:
OS从初始治疗开始观察,疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):
799-809,HERMINE:
OS从疾病进展开始观察,30,0,25,0.0,0.2,0.80.6,0.4,10,20,概率1.0,4.65,中位OS,月,p值,21.3,0.0001,21.34.6,95%CI17.8,29.32.8,10.4,中位随访:
24.1月,15月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后停用曲妥珠单抗,n=107,n=70,疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):
799-809,E.Charles-Antoine:
2011ASCO,Abstract617,7年随访结果为赫赛汀治疗进展后长期使用长期获益增添了证据,HERMINE疗效分析:
7年总生存情况,220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17,中位OS为2.5年(%),P0.0001,HERMINE研究:
结论,对于HER2阳性MBC患者,赫赛汀为基础的联合治疗方案是标准治疗,而且在一线即应使用。
即使疾病出现进展后,在更换化疗方案的同时,坚持赫赛汀治疗也可使患者长期、持续获益。
卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫赛汀6mg/kgq3w(n=78),卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d(n=78),接受至少1个周期指定的治疗(n=77),3例未签署知情同意,1例未知接受至少1个周期指定的治疗(n=74),1例未知,R,GBG-26研究:
疾病进展后再治疗,vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):
1999-2006,研究设计HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀化疗(紫杉醇为主)治疗后出现疾病进展(n=156),GBG-26:
PFS,FS概率,赫赛汀联合卡培他滨与卡培他滨单药相比,中位至疾病进展时间延长3个月,vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):
1999-2006,GBG-26:
OS,OS概率,赫赛汀联合卡培他滨与卡培他滨单药相比,中位总生存时间延长5个月,*中位OS,vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):
1999-2006,GBG-26:
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