8氯尼达明片工艺研究.docx
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8氯尼达明片工艺研究
制剂处方及工艺的研究资料
及文献资料
一、处方依据
氯尼达明由意大利Aigelini公司1975年研制,作为一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药,氯尼达明以商品名Doridamina于1988年在意大利上市,1990年在葡萄牙上市。
上市品种为片剂,规格为150mg,目前在中国尚未上市。
由于该药作用机理独特,药效显著,有一定的创新性和不可替代性,所以确定开发氯尼达明片,满足国内需要,规格定为150mg/片。
二、处方
氯尼达明
150g
糊精
30g
乳糖
150g
交联聚维酮
30g
微晶纤维素
60g
硬脂酸镁
5g
纯化水
适量
共计1000片
制法
1、精确称取氯尼达明粉碎过100目筛,备用
2、称取处方量糊精、乳糖、微晶纤维素与过筛的氯尼达明过100目筛混合均匀。
3、给上述混合物中加入适量水制软材,用14目筛制粒。
4、60C通风干燥,用16目筛整粒。
5、加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀。
6、压片,即得。
三、处方分析
本品氯尼达明是单一成份制成的片剂,每片含氯尼达明0.15g。
处方由主药氯尼
达明及糊精、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁等辅料组成。
主药氯尼达明是一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药。
它不影响细胞的增生,主要作用于细胞的能量代谢,通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构,抑制恶变细胞的氧耗,达到抑杀肿瘤细胞的目的。
本品适用于各肿瘤,尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和脑瘤。
可与放射治疗及其它特殊疗法合用。
糊精是一种黄白色的粉末,它不溶于酒精,而易溶于水,溶解在水中具有很
强的粘性,在本处方中作为粘合剂。
孚L糖为白色的结晶性颗粒或粉末;无臭,味微甜。
在水中易溶,在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。
在处方中做为填充剂。
交联聚维酮简称PVPP,在水中及普通试剂中不溶。
用作崩解剂,增加释药速度。
甲苯中不溶。
可压性好,用作填充剂、崩解剂。
硬脂酸镁为白色疏松细粉,微有特臭。
熔点88.5C,不溶于水、醇、醚,微
溶于热醇及苯,比表面积大,具有极强的吸附作用。
用作助流剂。
四、处方的筛选及工艺过程研究
4.1仪器与试药
仪器:
RC-6D智能溶出度测定仪(天津市国铭科技有限公司)
TU-1810UV紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)
试剂:
实验用试剂均为分析纯(AR)
原料:
氯尼达明(批号:
100401、100402、100403)
辅料:
微品纤维素(曲阜市药用辅料有限公司);淀粉(曲阜市药用辅料有限公司);十一烷基硫酸钠(浙江豪森制药有限公司);乳糖(上海华茂乳制品有限公司);硬脂酸镁(曲阜市药用辅料有限公司)
4.2、处方筛选及制备工艺
本品为普通片,选择适当的稀释剂及崩解剂,制成外观好、溶出度高的片剂。
将
氯尼达明粉碎过100目筛,与处方量的糊精、乳糖、微品纤维素混合均匀,过100日筛,用水做粘合剂制成软材,过16目筛制粒,60T烘干,14目筛整粒,加崩解剂和
硬脂酸镁混匀,压片,处方筛选结果见表1
表1处方筛选结果仲位:
mg/片,每片含氯尼达明150mg)
处方号原辅料
1
2
3
4
5
6
7
氯尼达明
150
150
150
150
150
150
150
糊精
150
100
30
乳糖
200
200
150
50
150
150
150
淀粉
20
交联聚维酮
50
20
30
微晶纤维素
80
24
60
80
60
L-羟丙纤维素
40
20
预胶化淀粉
40
硬脂酸镁
5
5
5
5
5
5
5
水
话量
话量
话量
话量
话量
话量
话量
外观
松散
松散
合格
有时顶裂
合格
合格
合格
硬度(kg)
2
2.5
7.1
3.5
10.7
13.4
8.3
溶出度(%)
50.7
92.1
87.6
81.3
84.8
79.8
90.9
因氯尼达明疏水性强目可压性较差,处方1单用稀释剂压片,溶出度及片子硬度均较低。
加入可压性好的崩解剂交联聚维酮、羟丙纤维素或微晶纤维素及预胶化淀粉后,片子硬度有不同程度的提高,处方2、7的溶出度优于处方3、4、5、6,处方3、5、67的硬度优于处方2、4。
综合溶出度结果比较,选择处方7为本品处方组成,
按此处方工艺试制多个批次的样品皆符合各项规定。
4.3、氯尼达明片生产工艺流程图
4.4、处方中辅料
441、处方中辅料作用
辅料名称
作用
糊精
粘合剂
乳糖
填充剂
交联聚维酮
崩解剂
微晶纤维素
填充剂
硬脂酸镁
助流剂
4.4.1、处方中辅料来源
辅料名称
来源
糊精
上海华茂乳制品有限公司
乳糖
上海华茂乳制品有限公司
交联聚维酮
美国ISP
微晶纤维素
美国ISP
硬脂酸镁
曲阜市药用辅料有限公司
4.5、空白辅料的干扰性试验
按照处方比例称取除主药氯尼达明以外的空白辅料制成空白片,取空白片适量,
参照质量标准供试品配制方法,进行测定,结果表明,本品处方中空白辅料对主药含
量测定无影响。
五、氯尼达明片中试生产过程及工艺参数
按处方量提供的主药及辅料制成1000片成品的用量扩大10倍量投料,按工艺流
程提供工艺参数进行三批放量中试生产,计算成品率,以考察实验室成型工艺的可行
性。
5.1生产设备
(1)三十万级空气净化片剂生产车间
(2)槽型混合机
(3)摇摆式制粒机
(3)烘干设备
(3)压片机
(3)除尘机
5.2生产工艺过程
5.2.1氯尼达明片中试工艺配方
氯尼达明
1500g
糊精
300g
乳糖
1500g
交联聚维酮
300g
微晶纤维素
600g
硬脂酸镁
50g
纯化水
适量
共计10000片
522生产工艺过程:
1精确称取氯尼达明粉碎过100目筛,备用。
100目筛混合均匀
2、称取处方量糊精、乳糖、微晶纤维素与过筛的氯尼达明过
3、给上述混合物中加入适量水制软材,用14目筛制粒。
4、60C通风干燥,用16目筛整粒。
5、加入交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀。
6、压片,即得。
氯尼达明片中试3批产品投料生产
配方
批号
投料重量(g)
规格
片重范围
成品
成品总量(g)
成品率(%)
氯尼达明1500g糊精300g
乳糖1500g
交联聚维酮300g微晶纤维素600g硬脂酸镁50g纯化水适量
总投料重量4250g
100501
4252g
0.15g/片
0.430〜0.438g/
片
4209.5g
99%
100502
4249
0.15g/片
0.431〜0.440g/
片
4198g
98.8%
100503
4250
0.15g/片
0.429〜0.439g/
片
4224.5g
99.4%
六、处方验证
将氯尼达明片(批号:
100501),按照《中国药典》药物稳定性试验指导原则”进行高温(60C),高湿(相对湿度92.5%)和强光照射(4500LX)的影响因素试验。
分别于第5、10天测定其性状、溶出度、有关物质及含量,结果见表2。
表2影响因素结果
条件
性状
溶出度(%)
有关物质
(%)
含量(%)
0
白色片剂
93.4、99.5、94.9、
97.0、93.6、94.2
0.65
100.2
高湿
5天
白色片剂
94.3、99.4、92.5、
94.5、93.4、96.0
0.68
100.1
(92.5%)
10天
白色片剂
93.2、93.3、91.5、
99.1、95.9、100.5
0.67
99.9
咼温
5天
白色片剂
100.2、93.4、95.5、
97.8、93.6、96.6
0.69
100.0
(60C)
10天
白色片剂
99.5、96.3、102.1、
92.2、93.1、99.1
0.72
99.3
光照
5天
白色片剂
92.3、96.4、91.1、
100.1、95.2、93.6
0.64
100.1
(4500LX)
10天
白色片剂
102.3、93.5、98.0、
94.2、93.3、96.1
0.66
100.2
高温92.5%与光照样品样品:
有关物质与含量均没有变化;高温60E样品:
有关物质稍微增大,但符合规定,含量稍微减少。
影响因素结果显示,氯尼达明片对湿、光均比较稳定,对热稍不稳定,为保
证产品质量,将贮藏条件确定为:
应遮光,密封,阴凉处保存。
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- 氯尼达明片 工艺 研究