无菌灌装过程验证剖析.docx
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无菌灌装过程验证剖析.docx
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无菌灌装过程验证剖析
文件名称
无菌灌装过程验证
文件编号
MX04K-YZ-F-G-01
起草人
起草日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
执行日期
年月日
版本号
1
验证方案会签单
有关部门人员已冋意本验证方案
会签部门
签名
日期
生产部
质量管理部
设备动力部
制剂九车间
验证委员会审批
审批意见:
批准人:
年月
日
1引言
1.1验证项目小组成员及责任
1.2验证工作中部门责任
2概述
3验证的目的
4依据
4.1生产相关文件
4.2主要设备
5验证项目
6污染率计算
7验证周期
8附件
1引言
1.1验证项目小组成员及责任
1.1.1验证项目小组成员
小组职务
姓名
所在部门
职务
组长
部长
组员
工艺员
组员
部长
组员
部长
1.1.2责任
验证项目小组组长:
组织进行验证方案的设计、起草;验证过程的组
织、协调、保证验证按预期的计划完成,提出验证报告。
验证项目小组成员:
分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。
1.2验证工作中部门责任:
验证小组:
组织编写验证方案,领导协调验证项目的实施,协调验证委员会及专家组的工作,对验证过程的技术、质量负责,参加验证方案的会签、终审和批准,参加验证报告的批准。
生产部:
负责组织协调并保证每批产品的生产全过程,严格按照本方案实施。
质量管理部:
负责验证计划的组织落实、验证过程监控、结果评价及设备、设施的微生物限度、培养基取样及药液准备、成品取样;负责验证过程的检验、测试及结果报告。
设备动力部:
负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。
物料管理部:
负责为验证过程提供物资支持。
制剂九车间:
负责全面协调各项验证试验,并负责报告试验结果。
2概述
厂房、设施、设备均已经过全面验证。
在生产线投入生产前,用胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌溶液代替无菌药液模拟生产并于冻干箱内模拟冻干,然后进行微生物培养,污染率v0.1%为合格。
3验证目的
无菌灌装过程验证目的是通过无菌培养基溶液模拟灌装、冻干的试验的方法,证明无菌灌装过程的可靠性。
4依据
4.1相关文件
KZCX超声波洗瓶机标准操作规程
SH-1远红外式隧道灭菌烘箱标准操作规程
KJCS-1型全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程
HGS型液体灌装加塞机标准操作规程
DZG-130刀式自动轧盖机标准操作规程
HGS型液体灌装加塞机清洁标准操作程
HGS型液体灌装加塞机验证方案
DZG-130刀式自动轧盖机验证方案
HW2166-06C滑动门卫生级真空灭菌柜验证方案
JRSH-H型双门净化热风循环烘箱验证方案
Lyo-10型冻干机标准操作规程
Lyo-10冻干机清洁标准操作规程
Lyo-10冻干机验证方案
4.2主要设备
KZCX超声波洗瓶机
SH-1远红外式隧道灭菌烘箱
KJCS-型全自动湿法超声波胶塞清洗机
HGS液体灌装加塞机
DZG-130型刀式自动轧盖机
Lyo-10型真空冷冻干燥机
5验证项目
5.1胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的性能试验
5.1.1胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的溶解性试验:
取胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉0.3g加入15ml试管中,注入10ml无菌注射用水(室温),盖好胶塞,振摇,应能完全溶解。
5.1.2胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验:
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉按处方溶解后,灌装于大试管中,经115C热压灭菌30分
钟(严格按无菌操作也可不灭菌)。
取10支接种1.0ml枯草杆菌菌液
50~100cfu;另取10支接种1.0ml白色念球菌菌液50~100cfu;分别在30〜35C和23〜28C培养14天,14天内各管均应出现明显的所接种微生物的生长。
5.1.3胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验:
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉在层流罩下用无菌注射用水(室温)溶解,灌装于无菌大试管中,不需灭菌。
取10支于30~35C,另10支于23〜28C培养14天,各试管均应无任何微生物生长。
5.2按清洁标准操作规程对洁净区设备和空间进行清洁卫生,按洁净区臭氧消毒标准操作规程对洁净区消毒(若属于正常生产过程则可不消毒)。
清洁消毒后,检查洁净区沉降菌数和空气洁净度。
5.3验证过程
5.3.1无菌环境的控制与监测(每批灌装同时进行)
5.3.1.1微生物的控制与监测
5.3.1.1.1在模拟灌装过程,分别对灌装室操作人员的胸前、手臂下和手套三点进行取样,手套全部检出菌数V2个,一个操作者的三个取样点检出菌数之和V10个。
531.1.2灌装前、后对接触药液的各容器具做无菌程度检查。
应均不得有细菌和霉菌生长。
531.1.3模拟灌装过程,分别对墙壁、门、设备表面进行无菌程度检验。
a取样面积:
25cm2/点
b取样点:
无菌理瓶转盘2个灌装门2个灌装墙2个灌装机4个冻干机
(1)2个冻干机
(2)2个储液罐表面2个
c其中无菌理瓶转盘和灌装机、冻干机按无菌检查法操作,其它按菌落检查操作。
做细菌、霉菌检查分别在两个邻近取样点取样。
d合格标准:
无菌理瓶转盘、灌装机及其零部件、冻干机均不得有细菌和霉菌生长。
墙壁、门、储液罐表面细菌数V3个,霉菌数V1个。
5.3.1.2空气中微生物数量监测(模拟灌装过程同时进行)
按洁净区菌落检查操作规程对各房间空气中的沉降菌进行监测,另外,
在灌装机上放4个培养基平皿,其中两个作细菌数检查,另两个作霉菌数检查;在每台冻干机上分别放4个培养基平皿,其中两个作细菌数检查,另两个作霉菌数检查。
灌装机、冻干机及百级区域上细菌数、霉菌数均应V1;10000级区域菌落数应V3个。
5.3.2胶塞、西林瓶的无菌性检验:
每30分钟分别取胶塞、西林瓶共取三次,做细菌和霉菌检查,均应不长菌。
5.3.3模拟灌装
5.3.3.1操作人员经过GMP、无菌操作、无菌更衣技术培训。
5.3.3.2室内操作人数与正常生产相同。
5.3.3.3灌装速度与正常灌装速度相同或略高。
5.3.3.4西林瓶、胶塞、铝盖、无菌衣按正常生产洗涤灭菌。
533.5生产完毕按清场标准操作规程和清洁标准操作规程清场和清
洁卫生。
5.3.3.6每天生产3000支以上,连续生产3天。
5.3.3.7灌装过程:
按《HGS液体灌装加塞机标准操作规程》操作,
每瓶灌装10ml培养基无菌溶液。
装量稳定后,即连续灌装3000支以上,
盖好胶塞,每支标记顺序号。
编号后送至冻干箱内,冷冻至5度,保温24
小时,压塞,轧盖。
5.3.4结果检验
5.3.4.1阴性对照模拟灌装过程:
模拟灌装过程,取20个无菌西林瓶,按无菌操作法,每瓶加入10ml培养基溶液,其中10支在30~35C培养14天,另10支在23~28C培养14天,作为阴性对照。
5.342阳性对照:
模拟灌装过程,随机取出20瓶已灌装培养基的西林瓶,其中10支各接种1.0ml的枯草芽胞杆菌菌液50~100cfu,另10支各接种1.0ml的白色念珠菌菌液50~100cfu。
分别在30~35C和23~28C下培养14天,至少50%的接种西林瓶的培养基中有明显的接种微生物生长,并以此作为阳性对照。
5.3.4.3试验样品培养:
将样品在23〜28C下培养7天,再于30〜35C下培养至14天。
第14天时检查培养的全部样品的微生物生长情况。
若发现有微生物生长,明确记录瓶号、瓶数,同时检查铝盖、胶塞的密封情况。
若有破损应记录破损数,并检查其破损原因,对于有微生物生长的样品,应鉴别其菌落、细胞学形态学及革兰氏染色特性等。
6污染率计算
微生物生长的瓶数
微生物污染水平邙日性生长率)%=X100%
总灌装瓶数一破损瓶数
7验证同期:
每年进行一次验证,工艺条件改变时需重新验证。
8附件
附件
模拟分装用培养基确认
培养基名称
确认内容
检查结果
备注
胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉溶解情况
可溶口
不可溶口
胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉微生物
生长性能试验确认
合格口
不合格口
胰酶酪胨大豆肉汤无菌干粉无菌性
试验确认
合格口
不合格口
确认人复核人
确认日期
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验记录
编号
菌种
接种
微生物生长情况
备注
1
有口
无口
2
有口
无口
3
有口
无口
4
有口
无口
5
有口
无口
6
有口
无口
7
有口
无口
8
有口
无口
9
有口
无口
10
有口
无口
1
有口
无口
2
有口
无口
3
有口
无口
4
有口
无口
5
有口
无口
6
有口
无口
7
有口
无口
8
有口
无口
9
有口
无口
10
有口
无口
检验人
复核人
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验记录
编号
培养温度
微生物生长情况
备注
1
有口
无口
2
有口
无口
3
有口
无口
4
有口
无口
5
有口
无口
6
有口
无口
7
有口
无口
8
有口
无口
9
有口
无口
10
有口
无口
11
有口
无口
12
有口
无口
13
有口
无口
14
有口
无口
15
有口
无口
16
有口
无口
17
有口
无口
18
有口
无口
19
有口
无口
20
有口
无口
检验人
复核人
操作间清场确认
操作间名称
清场人
确认内容
检查结果
备注
检查前一批次清场记录是否完备
是口
否口
检查操作间是否有物料残留
是口
否口
检查操作间是否有文件残留
是口
否口
检查操作间是否残留上批遗留的污
染物
是口
否口
确认人复核人
确认日期
设备清洁确认记录
与工艺有关的主要设备
确认内容
确认结果
备注
检杳以上主要设备的设备
验证证书是否合格,并在合
格期限内
合格口
不合格口
检查设备清洁记录是否完
整,确认各设备内部无前一
批遗留污染物
合格口
不合格口
确认人
复核人确认日期
洁净室洁净度确认表
洁净室名称
房间号
洁净室级别
检杳项目
监测标准
检查结果
结论
尘埃粒子
监测报告合格并在有效期内
符合口
不符合口
沉降菌
符合相应级别标准
cfu
符合口
不符合口
温度
符合相应级别标准
符合口
不符合口
湿度
符合相应级别标准
RH
符合口
不符合口
压差
符合相应级别标准
Pa
符合口
不符合口
确认人
复核人
确认日期
洗瓶工序确认记录
确认内容
确认结果
备注
检查洗瓶记录是否规范,是否符合西林瓶
清洁程序中要求
合格口
不合格口
可见异物检查是否无杂质
取样瓶数:
瓶有异物瓶数瓶有白点瓶数瓶有黑点瓶数瓶有其他杂质瓶数瓶
合格口
不合格口
检查隧道火菌烘箱验证报告,确认其在有
效期内
合格口
不合格口
隧道式火菌干燥机运转正常,挂有正确状态标志。
合格口
不合格口
确认人复核人
确认日期
胶塞处理工序确认表
确认内容
确认结果
备注
检查胶塞清洁记录是否规范,是否符合胶塞清洁程序中要求
合格口
不合格口
检查胶塞清洗后水样可见异物是否合格
合格口
不合格口
检查胶塞清洗机验证报告,确认其在有效期
内
合格口
不合格口
检查胶塞清洗机运转正常,挂有正确状态标志。
合格口
不合格口
确认人复核人确认日期
物品灭菌确认表
灭菌器型号
火菌日期
确认内容
确认结果
备注
检查压力烝汽消毒器验证报告,确认
其在有效期内
合格口
不合格口
检查物品灭菌程序及摆放是否与验
证时状态致。
并检查指示剂变色情
况是否符合灭菌程序
(121C,20分钟以上)。
合格口
不合格口
检查净化灭菌烘箱验证报告,确认其
在有效期内
合格口
不合格口
检查物品灭菌程序及摆放,检查指示
剂变色情况是否符合灭菌程序
(200C,150分钟以上)
合格口
不合格口
确认人复核人
确认日期
检查清洁消毒情况记录
内容
检查结果
备注
洁净区设备清洁情况
已清洁口
未清洁口
洁净区清洁情况
已清洁口
未清洁口
沉降菌检查情况
已检口
未检口
尘埃粒子检查情况
已检口
未检口
温湿度检查情况
已检口
未检口
压差检查情况
已检口
未检口
确认人复核人
确认日期
无菌环境的控制与监测确认
确认内容
检查结果
备注
操作人员检出菌落确认
合格口
不合格口
手套检出菌落确认
合格口
不合格口
容器具检出菌落确认
合格口
不合格口
墙壁、门设备表面的无菌程度确认
合格口
不合格口
胶塞无菌性确认
合格口
不合格口
西林瓶无菌性确认
合格口
不合格口
确认人复核人
确认日期
操作者菌落检查记录
被检验操作者
检出菌落数
备注
胸前
手臂下
手套
检验人
复核人
接触药液各部位菌落检测记录
测点
洁净级别
细菌数
霉菌数
备注
容具1
容具2
容具3
容具4
检测人
复核人
生产环境无菌程度检查记录
检验部位
取样点
细菌数
霉菌数
备注
无菌理瓶转盘
1
2
灌装机
(1)
1
2
3
4
灌装门
1
2
灌装墙
1
2
冻干机
(1)
1
2
冻干机
(2)
1
2
检验人复核人
空气中菌落检测记录
测点
洁净级别
细菌数
霉菌数
备注
检测人复核人
胶塞、西林瓶的无菌性检验记录
时间
被检物
硫乙醇酸盐液
体培养基
霉菌培养基
备注
胶塞
西林瓶
胶塞
西林瓶
胶塞
西林瓶
胶塞
西林瓶
检验人
复核人
培养基无菌灌装确认
批号灌装机编号
操作人
灌装量
灌装支数
确认内容
检查结果
备注
检查灌装机运行是否正常
是口
否口
冻干机运行是否正常
是口
否口
轧盖机运行是否正常
是口
否口
灌装完毕后抽样检查装量
是口
否口
检查生产过程中有无异常现象发生
有口
无口
培养基培养条件
培养基灌装污染率
灌装支数:
合格支数:
灌装污染率:
确认人
复核人
确认日期
阴性对照实验记录
编号
长菌情况
备注
1
长菌口
未长菌口
2
长菌口
未长菌口
3
长菌口
未长菌口
4
长菌口
未长菌口
5
长菌口
未长菌口
6
长菌口
未长菌口
7
长菌口
未长菌口
8
长菌口
未长菌口
9
长菌口
未长菌口
10
长菌口
未长菌口
11
长菌口
未长菌口
12
长菌口
未长菌口
13
长菌口
未长菌口
14
长菌口
未长菌口
15
长菌口
未长菌口
16
长菌口
未长菌口
17
长菌口
未长菌口
18
长菌口
未长菌口
19
长菌口
未长菌口
20
长菌口
未长菌口
检验人
复核人
阳性对照实验记录
编号
接种量
微生物生长情况
备注
1
有口
无口
2
有口
无口
3
有口
无口
4
有口
无口
5
有口
无口
6
有口
无口
7
有口
无口
8
有口
无口
9
有口
无口
10
有口
无口
11
有口
无口
12
有口
无口
13
有口
无口
14
有口
无口
15
有口
无口
16
有口
无口
17
有口
无口
18
有口
无口
19
有口
无口
20
有口
无口
检验人
复核人
试验样品培养记录
批号
机号
灌装总数
长菌数
长菌编号
污染率
检验人
复核人
无菌灌装过程验证扌报告
编号验证日期
参加验证人员:
孙淑琴、徐文庆、刘光敏、邬丽滢李萍
验证情况
验证项目
验证结果
无菌干粉的性能试验
洁净区设备和空间卫生清洁
无菌环境的控制与监测
胶塞、西林瓶的无菌性检验
模拟灌装
结果检验
偏差处理:
评价和建议:
最终结论:
审
核
所在部门
签字
日期
生产部
年月日
质量管理部
年月日
设备动力部
年月日
人制剂九车间年月日
起草人:
年月曰
批准人:
年月曰
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