第二章-药物合成工艺路线的设计和选择.ppt
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第二章药物合成工艺路线的设计和选择,基本内容,第一节概述第二节药物合成工艺路线的设计第三节药物合成工艺路线的评价与选择,
(一)工艺路线一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
第一节概述,
(二)工艺路线的研究对象1.即将上市的新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigationalnewdrug,IND)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
2.专利即将到期的药物药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3.产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
第二节药物合成工艺路线的设计,基本内容:
针对已经确定化学结构的药物或IND,研究如何应用化学合成理论和方法,设计出适合其生产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素,分清主环和侧链,基本骨架与功能基;找出易拆键部位;考虑基本骨架的组合方法;官能团的引入、转换和消除,保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序,布洛芬,酮洛芬,萘普生,吡洛芬,苯丙酸类抗炎药,共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸,一、类型反应法二、分子对称法三、追溯求源法四、模拟类推法,药物工艺路线的设计方法,一、类型反应法,类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
既包括各类化学结构的有机合成通法,又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。
例1.抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5),可由邻氯苯基-二苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得:
该方法中(2-6)产品质量虽好,但格氏反应要求严格无水条件,原辅料质量要求严格,且乙醚易燃易爆,设备需要相应的安全措施,而使生产受到限制。
第一条合成路线:
第二条合成路线:
参考:
设计:
但(2-7)的合成:
氯化温度高180,时间长,尾气氯气含量也高,需处理尾气,造成设备腐蚀从而增加了开支。
这条合成路线长,但原材料易得,反应条件温和,产率较高,成本低,适于工业生产。
第三条合成路线:
二、分子对称法,分子对称法具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得,或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。
例1非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚,己烯雌酚,己烷雌酚,已烷雌酚的合成,例2.骨骼肌松弛药肌安松(paramyon,2-22),例3.抗麻风病药氯法齐明,氯法齐明,氯法齐明,治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱,sparteine,228),可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
例4.司巴丁的合成,Mannich反应,分子内mannich反应,三、追溯求源法,追溯求源法从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。
C-杂原子键:
C-N,C-O,C-S,常为易拆键部位,抗真菌药益康唑(Econazole,2-29),a法:
b法:
b法中,在碱性条件下制备(2-32)时,将不可避免发生(2-31)的自身烷基化反应,生成副产物,收率降低。
故a法更有利。
a法更为有利!
a法:
反应中间体(231)的前溯,追溯求源法设计的益康唑合成路线:
小结,药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来,而碳-杂键为易拆键,也易于合成。
故一般先合成碳-杂键,再建立碳-碳键。
CC、C=C、C-C键化合物的合成设计,促凝血药氨甲环酸(凝血酸,Tranexamicacid,2-34),对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
从初步的设想开始,通过文献调研,改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
四、模拟类推法,祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄酮类化合物,中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素(2-73)的合成设计也是个很好的例子。
模拟帕马丁(palmatine,2-74)和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐(延胡索乙素,tetrahydropalamatinesulfate,2-75)的合成方法。
黄连素,帕马丁,四氢帕马丁硫酸盐,结构分析,黄连素,帕马丁,四氢帕马丁硫酸盐,黄连素合成路线(未模拟类推),从合成化学观点来看,这条线路是合理的。
但是由于线路较长,收率不高,且使用昂贵试剂,因而不适宜工业化生产。
1969年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁,帕马丁,模拟类推法设计的黄连素合成路线:
黄连素,1.药物工艺路线设计应考虑因素2.类型反应法3.分子对称法4.追溯求源法5.模拟类推法,本节主要内容,化学合成途径简洁;所需原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供应;中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应连续操作;反应在易于控制的条件下进行,安全、无毒;设备条件要求不苛刻;“三废”少且易于治理;操作简便,经分离、纯化后易达到药用标准;收率最佳、成本最低、经济效益最好。
理想的药物工艺路线的要求,第三节药物合成工艺路线的评价与选择,一、药物合成工艺路线的评价标准,以布洛芬的合成为例,非甾体抗炎镇痛药布洛芬(22)的合成以异丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料,以形成4位的2-丙酸为中心任务,按照原料不同,可将布洛芬的合成路线归纳为5类27条。
布洛芬,
(1)4-异丁基苯乙酮为原料,
(2)异丁基苯为原料,(3)4-异丁基苯丙酮为原料,该路线采用了一些特殊试剂,无实用价值。
(4)4-溴代异丁基苯为原料,该路线采用了一些特殊试剂,无实用价值。
(5)4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料,工艺路线的评价结果:
最简洁的路线:
工业生产应用最广泛的路线:
二、药物合成工艺路线的选择,一个药物有多条合成路线,他们各有特点,必须仔细分析并加以选择一、化学反应类型的选择二、合成步骤和总收率三、原辅材料供应四、原辅材料更换和合成步骤改变,如在芳环上引入醛基,就有下列诸多反应可供采用:
1.Gattermannreaction2.Gattermann-Kochreaction3.Friedel-Craftsreaction,
(一)化学反应类型的选择,4.,5.Vilsmeierreaction6应用三氯乙醛甲酰化反应,产物易聚合,3035%,7Duff反应,说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基,各有不同的取代方式。
相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。
反应类型的选择,平顶型,尖顶型,Duff反应合成香兰醛,Gattermann-Koch反应,
(二)合成步骤和总收率,理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少,操作简便,设备要求低,各步收率较高等特点。
了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。
这里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。
直线方式(linearsynthesis或sequentialapproach):
汇聚方式(convergentsynthesis或parallelApproach),汇聚方式的优势:
可以有效的缩短直线连续反应的步骤在反应步骤相同的情况下,可以将一个分子分块组装尽可能在最后阶段组装,比直线式的合成路线有利可以把收率高的步骤放在最后,提高昂贵中间体的质量收率。
选择工艺路线,首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况,其基本要求是利用率高、价廉易得。
利用率:
包括化学结构中骨架和功能基的利用程度,还取决于原辅材料的化学结构,性质以及所进行的反应等。
(原子有效性),(三)原辅材料供应,例如甲氧苄啶的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛,按其原辅材料供应可有两种方案。
(1)以鞣酸为原料,95,76,
(2)以香兰醛为原料,更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一,它也是生产企业竞争的重要内容。
在相同的合成路线中,采用同一个化学反应,如果能因地制宜更改原辅材料或对合成步骤(某些化学单元或化工单元)进行改进,虽然得到的是同一个产物,但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。
溶剂:
工艺中需用乙醚等低沸点,易燃,易爆的有机溶剂,南方夏季温度过高时,只得停产,这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。
(四)原辅材料更换和合成步骤改变,抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中,在合成母核时产生4个异构体,其中只有1个是所需的中间体,其余3个都是副产物。
反应如下:
如果改变它的合成工艺路线,同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后,与对氯苯硫酚反应,便可避免异构体的生成,从而提高了收率。
中药葛根是常用祛风解表药物,它的有效成分为葛根大豆甙元,已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。
其合成曾以苯甲醚为起始原料:
上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸,原料来源不易,且总收率只有4%,成本较高。
如果从苯乙腈出发,经下列反应也可得到,并且原料易得,设备要求不高,总收率可达12%左右。
一锅合成:
若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时,可将几步反应按顺序,不经分离,在同一反应罐中进行,习称“一勺烩”或“一锅合成”。
扑热息痛Paracetamol的合成,抗炎镇痛药吡罗昔康的合成,第一工序,第二工序,第三工序80,第四工序60,作业,1.应用对丁酰胺基苯酚和其它(C3)的原料合成醋丁洛尔(原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药),写出合成路线。
醋丁洛尔,对丁酰胺基苯酚,2.应用苯酚和其它(C3)的原料合成阿普洛尔(心绞痛治疗药),写出合成路线。
阿普洛尔,3.应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸(非甾体类抗炎镇痛药)。
阿氯芬酸,
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