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药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计和选择
第一节概述
工艺路线:
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
工艺研究的首要任务:
在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
工艺路线设计与选择的研究对象:
(1)即将上市的新药
在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigationaldrug,IND)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
(2)专利即将到期的药物
药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
(3)产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
第二节药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支,从使用的原料来分,有机合成可分为全合成和半合成两类:
(1)半合成(semisynthesis):
由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
(2)全合成(totalsynthesis):
以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
与此相应,合成路线的设计策略也分为两类:
(1)由原料而定的合成策略:
在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时,通常根据原料来制定合成路线。
(2)由产物而定的合成策略:
有目标分子作为设计工作的出发点,通过逆向变换,直到找到合适的原料、试剂以及反应为止,是合成中最为常见的策略。
这种逆合成(retrosynthesis)方法,由E.J.Corey于1964年正式提出。
逆合成(retrosynthesis)的过程是对目标分子进行切断(disconnection),寻找合成子(synthon)及其合成等价物(syntheticequivalent)的过程。
切断(disconnection):
目标化合物结构剖析的一种处理方法,想象在目标分子中有价键被打断,形成碎片,进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种,即切成自由基形式或电正性、电负性形式,后者更为常用。
切断的部位极为重要,原则是“能合的地方才能切”,合是目的,切是手段,与200余种常用的有机反应相对应。
合成子(synthon):
已切断的分子的各个组成单元,包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物(syntheticequivalent):
具有合成子功能的化学试剂,包括亲电物种和亲核物种两类。
逆合成方法的基本过程:
(1)化合物结构的宏观判断:
找出基本结构特征,确定采用全合成或半合成策略。
例:
头孢拉定(p17)
例:
克霉唑(p15)
(2)化合物结构的初步剖析:
分清主要部分(基本骨架)和次要部分(官能团),在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后,确定目标分子的基本骨架,这是合成路线设计的重要基础。
(3)目标分子基本骨架的切断:
在确定目标分子的基本骨架之后,对该骨架的第一次切断,将分子骨架转化为两个大的合成子,第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。
(4)合成等价物的确定与再设计:
对所得到的合成子选择合适的合成等价物,再以此为目标分子进行切断,寻找合成子与合成等价物。
(5)重复上述过程,直至得到可购得的原料。
在化合物合成路线设计的过程中,除了上述的各种构建骨架的问题之外,还涉及官能团的引入、转换和消除,官能团的保护与去保护等;若系手性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。
合成路线设计的基本方法,是逆合成(retrosynthesis)方法,即追溯求源法;在此基础上,还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。
一、追溯求源法
追溯求源法:
从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法,又称倒推法或逆向合成分析(retrosynthesisanalysis)。
研究药物分子的化学结构,首先考虑哪些官能团可以通过官能团化或官能团转换可以得到;
在确定分子的基本骨架后,寻找其最后一个结合点作为第一次切断的部位,考虑这个切断所得到的合成子可能是那种合成等价物,经过什么反应可以构建这个键;
在对合成等价物进行新的剖析,继续切断,如此反复追溯求源直到最简单的化合物,即起始原料为止。
起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物。
最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。
常见的切断部位:
药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位,通常是该分子的首先选择切断部位。
在C-C的切断时,通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位,由于该基团的活化作用,是合成反应容易进行。
在设计合成路线时,碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面,二者相对独立但又相互联系;因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。
通常碳-杂键为易拆键,也易于合成。
因此,先合成碳-杂键,然后再建立碳-碳键。
例:
抗真菌药益康唑(econazole,2-29)
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位,可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开,(2-29)的前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇(2-30);剖析(2-30)的结构,进一步追溯求源,断开C-N键,(2-30)的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇(2-31)和咪唑。
按虚线b处断开,(2-29)的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷(2-32)和咪唑,(2-32)的前体为对氯甲基氯苯和(2-31)。
这样(2-29)的合成有a、b两种连接方法;C-O键与C-N键形成的先后次序不同,对合成有较大影响。
若用上述b法拆键,(2-31)与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体(2-32)时,不可避免地将发生(2-32)的自身分子间的烷基化反应;从而使反应复杂化,降低(2-32)的收率。
因此,采用先形成C-N键,然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。
再剖析(2-31),它是一个仲醇,可由相应的酮还原制得。
故其前体化合物为α-氯代-2,4-二氯苯乙酮(2-33),它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。
而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯,再经重氮化、Sandmeyer反应制得。
对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。
这样,以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成(2-29)的合成路线可设计如下:
例:
促凝血药氨甲环酸(tranexamicacid,2-34)
氨甲环酸的骨架具有环己烷的结构,按照官能团转化的方法,可由环己烯类经还原得到。
环己烯类化合物可由环己醇转化而来,也可以由丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。
氨甲环酸的合成设计可由氯代丁二烯(2-35)与丙烯酸酯(2-36),经Diels-Alder反应得关键中间体(4-氯-3-环己烯)甲酸甲酯(2-37),再经氰化和还原等制得(2-34)。
例:
N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)抑制剂:
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物,已有18个ACE抑制剂上市,大多数属于N-羧烷基二肽结构,如依那普利(enalapril,2-40)、赖诺普利(lisinopril,2-41)、贝那普利(benazepril,2-42)、培哚普利(perindopril,2-43)、喹那普利(quinapril,2-44)和雷米普利(ramipril,2-45)。
N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物,其中N-羧烷基部分中的手性中心都是(S)构型。
培哚普利含2-氨基戊酸部分,其它药物含2-氨基-4-苯丁酸结构部分。
根据它们的结构特征,以新手性中心的构建方法为合成策略的中心,对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法,按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分,核心反应是构建N-羧烷基中(S)构型的手性中心。
按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分,核心反应是构建氨基酸残基中的(S)构型的手性中心。
切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心,利用立体选择性反应构建新手性中心;而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应,因此,ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a[10]。
切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法:
(1)对映选择性Michael加成反应合成法
4-苯基-4-氧代丁烯酸乙酯(2-46)与L-丙氨酸苄酯(2-47)进行非对映选择性Michael加成反应,得到占优势的(S,S)构型产物(2-48)及少量的(R,S)产物,二者在乙醇中溶解度不同,容易分离。
室温在冰乙酸-浓硫酸体系中经过Pd-C催化氢化转化为化合物(2-49),在光气作用下与L-脯氨酸缩合,得依那普利(2-40),再与马来酸成盐。
(2-49)是重要的通用中间体,与不同氨基酸缩合可分别合成喹那普利(2-44)和雷米普利(2-45)等。
同法可合成赖诺普利(2-41)的中间体(2-50),Michael加成反应得到(S,S)产物(2-51)及少量的(R,S)产物,两种产物的比例为82:
18,在盐酸催化下催化氢化得到光学纯的(S,S)构型的(2-50)。
(2)非对映选择性还原胺化反应
2-氧代-4-苯丁酸乙酯(2-52)和光学纯的二肽(2-53)在3Å分子筛和Raney镍催化下,经Schiff碱进行还原胺化制备(S,S,S)构型的赖诺普利(2-41)的前体(2-54),(S,S,S):
(R,S,S)=95:
5。
运用本策略可合成依那普利(2-40),Raney镍为催化剂,(S,S,S):
(R,S,S)=87:
13;贝那普利(2-42),NaBH3CN为还原剂,(S,S):
(R,S)=70:
30;培哚普利(2-43),NaBH3CN为还原剂,(S,S):
(R,S)=65:
35。
(3)立体特异性的SN2N-烷化反应
利用三氟甲磺酸酯为离去基团,光学纯的(R)构型α-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯(2-55)与(S,S)-二肽(2-56)在三乙胺存在下进行立体特异性SN2N-烷化反应,使(2-55)的(R)构型手性中心基本实现完全的构型翻转,构建N-羧烷基中手性所需的(S)构型,再经脱叔丁基得到(S,S,S)构型的依那普利(2-40)。
此法也可用于合成其它的ACE抑制剂。
(4)通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构
消旋化的α-溴苯丁酸乙酯(2-57)和L-丙氨酸叔丁酯(2-58)在乙腈中缩合,得到等量非对映异构体混合物(2-59),(2-59)在饱和的氯化氢的二氯甲烷溶液中被转化为盐酸盐(2-60),并利用溶解度的差异分离出所需的(S,S)异构体,经中和和重结晶得到重要中间体(2-49)。
下面以雷米普利(2-45)的合成为例,对N-羧烷基ACE抑制剂的合成方法做个小结。
(2-45)的合成方法文献报道较多,归纳起来,主要是制备中间体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(2-49)和(S,S,S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(2-61),然后将它们缩合,即可得到(2-45)[11]。
(2-49)的合成方法已经介绍。
(2-61)的合成路线有两条,一是以甘氨酸和环戊酮为原料,经氯甲基化、水解,得到2-羟甲基环戊酮,与苄基保护的甘氨酸(2-62)缩合得亚胺,催化氢化得到顺式还原产物(2-63),用(S)-1-(1-萘基)乙胺(2-64)为拆分剂,分离(S)-异构体,并转化为苄醇酯(2-61)。
二是以L-胱氨酸(2-65)和环戊酮为原料,L-胱氨酸(2-65)经成酯、氯化和乙酰化,得到N-乙酰-3-氯-L-丙氨酸甲酯(2-66);与N-环戊烯基四氢吡咯(2-67)进行烃化反应,酸性条件下环合成亚胺盐酸盐,催化氢化得到顺式还原产物(2-68);先成苄酯后拆分,得到(2-61),拆分剂为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(2-69)。
在二环己基碳化二亚胺(DCC)或甲基乙基次磷酸酐的催化下,(2-49)与(2-61)在二氯甲烷溶液中缩合,再经氢化脱苄基得到(2-45)。
二、分子对称法
分子对称法:
对某些药物或者中间体进行结构剖析时,常发现存在分子对称性(molecularsymmetry),具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得,或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
分子对称法也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。
分子对称法的切断部位:
沿对称中心、对称轴、对称面切断。
例:
骨骼肌松弛药肌安松(paramyon,2-22)又称内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐。
。
。
例:
从中药川芎中分离出来的川芎嗪(ligustrazine,2-23),又名四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine),可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。
根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法,以3-氨基丁酮-2(2-24)为原料,经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合,再氧化制得(2-23)。
例:
广泛用作食品色素的姜黄素(curcumin,2-38),具有抗突变和肿瘤化学预防作用,可用2,4-戊二酮(2-39)和香兰醛在硼酐催化下,应用Claisen-Schmidt反应一步合成。
这是运用官能团使其形成碳骨架的例子,同时又是一个分子对称法的应用实例。
例:
曾用于治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱,sparteine,2-28),可认为是由2个喹诺里西啶环合并而成的;它也是个对称分子,可由哌啶、甲醛和丙酮为起始原料,经2次Mannich反应合成。
三、模拟类推法
模拟类推法:
对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
从初步的设想开始,通过文献调研,改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
注意事项:
在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时,还必须与已有方法对比,注意比较类似化学结构、化学活性的差异。
模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。
例:
发展迅速的喹诺酮类抗菌药的基本骨架相似,合成以多取代苯胺为原料,构建吡酮酸环。
构建方法是在诺氟沙星(norfloxacin,2-85)和环丙沙星(ciprofloxacin,2-86)等早期品种的合成经验基础上发展而来的,是典型的模拟类推法的应用实例,下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星(fleroxacin,2-87)和加替沙星(gatifloxacin,2-88)的合成工艺路线为例,讨论构建吡酮酸环的两种主要方法[12]。
(1)取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合成环
诺氟沙星(2-85)的合成以3-氯-4-氟苯胺为原料,先与EMME(2-89)脱乙醇缩合,然后于250~260oC加热环合形成吡酮酸结构,溴乙烷为烷化剂完成1位N原子上乙基化,水解和引入哌嗪基,得到(2-85)。
氟罗沙星(2-87),化学名为6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸,1992年首次在瑞士上市,具有生物利用度高,半衰期长等优点。
合成(2-87)的起始原料为2,3,4-三氟硝基苯(2-91),经还原、与EMME(2-89)缩合、高温环合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪和酸水解等6步反应,得到(2-87)[13]。
(2)经取代芳环上的亲核取代反应成环,离去基团为卤素或硝基
环丙沙星(2-86)与诺氟沙星(2-85)的结构差异仅是1位取代基分别为环丙基和乙基,但其合成路线却有很大不同。
从2,4-二氯-5-氟苯甲酸(2-92)开始,成酰氯后,和β-环丙胺丙烯酸甲酯(2-93)缩合,环合、水解,再引入哌嗪基。
上述工艺路线较成熟,但步骤较多。
为简化工艺,降低合成成本,近年出现了多种环丙沙星(2-86)的合成方法,其中一种是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮(2-94)为原料,通过β-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合,最后成盐等7步反应。
经过深入探索和不断完善,目前国内工业生产总收率在50%以上,原料成本250元/kg[14]。
加替沙星(gatifloxacin,2-88),化学名:
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,是一种新的全合成喹诺酮类抗菌药,不仅具有广谱高效的优点,而且光毒性低。
按起始原料不同其合成路线可分为两类[15]:
①以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(2-95)为起始原料,按制备喹诺酮的合成通法,经成酰氯、与3-二甲氨基丙烯酸乙酯(2-96)反应后再用环丙胺置换得到关键中间体(2-97)。
若(2-97)水解后直接与2-甲基哌嗪缩合,由于8-OMe的强推电子作用,使得7-位F作为亲核取代反应的离去基团,活性大大降低,故缩合收率仅19.4%;(2-97)先与硼化物反应生成络合物,由于4-位羰基上氧原子的P电子向硼原子的空轨道发生转移,使得4-位羰基的吸电子效应进一步增强,从而提高了7-位F对亲核试剂的反应活性,与2-甲基哌嗪缩合然后水解得(2-88),缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。
②以2,3,4,5-四氟苯甲酸(2-98)为起始原料,按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法,经由成酰氯、β-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合,制得中间体(2-99),后者再与甲醇钠发生亲核取代生成(2-88),由于选择性差和7-位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%。
例:
如祛痰药杜鹃素(farreol,2-70)和紫花杜鹃素(matteucinol,2-71)都属于二氢黄酮类化合物。
因此,可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。
结构中存在的甲基和羟基,显然是分子骨架形成前就已具备的。
它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合;也可用相应的酮类化合物,经查尔酮类中间体(2-72)制备(2-70)和(2-71)。
例:
中药黄连中的抗菌有效成分—小檗碱(黄连素,berberine,2-73))的合成路线也是个很好的应用模拟类推法的例子。
小檗碱的合成模拟帕马丁(palmatine,2-74)和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐(延胡索乙素,tetrahydropalamatinesulfate,2-75)的合成方法。
它们都具有母核二苯并[a,g]喹嗪,含有稠合的异喹啉环结构。
4H-喹嗪二苯并[a,g]喹嗪
(2-73)可以3,4-二甲氧基苯乙酸(2-76)为起始原料,采用合成异喹啉环的方法,经Bischler-Napieralski反应及Pictet-Spengler反应先后两次环合而得。
合成路线如下:
在Pictet-Spengler环合反应前进行溴化,目的是为了提高环合的位置选择性,最后一步氧化反应可采用电解氧化或HgI做氧化剂。
从合成化学观点考察,这条合成路线是合理而可行的。
但由于合成路线较长,收率不高,且使用昂贵的试剂,因而不适宜于工业生产。
1969年Muller等发表了帕马丁(2-74)的合成法,3,4-二甲氧基苯乙胺(2-77)与2,3二甲氧基苯甲醛(2-78)进行脱水缩合生成Schiff碱(2-79),并立即将其双键还原转变成苯乙基苯甲基亚胺(2-80)的骨架;然后与乙二醛反应,一次引进两个碳原子而合成二苯并[a,g]喹嗪环。
按这个合成途径得到的是二氢巴马汀高氯酸盐(2-81)与巴马汀高氯酸盐(2-82)的混合物。
参照上述帕马丁(2-74)的合成方法,设计了从胡椒乙胺(2-83)与2,3-二甲氧基苯甲醛(2-84)出发合成小檗碱(2-73)的工艺路线,并试验成功。
按这条工艺路线制得的(2-73)产品中不含二氢化衍生物。
产物的理化性质与抑菌能力同天然提取的黄连素完全一致,符合药典要求。
这条合成路线较前述路线更为简捷,所用原料2,3-二甲氧基苯甲醛(2-84)是工业生产香料香兰醛的副产物。
四氢帕马丁硫酸盐(2-75)也可用模拟类推法进行化学合成,其成本接近由天然来源的提取法。
第三节药物合成工艺路线的评价与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
理想工艺路线的特点:
(1)化学合成途径简洁,即原辅材料转化为药物的路线要简短;
(2)所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供应;
(3)中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应连续操作;
(4)反应在易于控制的条件下进行,如安全、无毒;
(5)设备条件要求不苛刻;
(6)“三废”少且易于治理;
(7)操作简便,经分离、纯化易达到药用标准;
(8)收率最佳、成本最低、经济效益最好。
例:
非甾体抗炎镇痛药布洛芬(2-2)的合成工艺路线,按照原料不同可归纳为5类27条。
(1)以4-异丁基苯乙酮(2-100)为原料合成(2-2)的路线有11条:
第3条路线有明显的优势,第3条路线通过Darzens反应增加1个碳原子,构成异丙基碳骨架。
第7条路线和第10条路线较为简洁,前者被称为绿色工艺;后者在相转移催化剂TEBA的作用下,氯仿与4-异丁基苯乙酮反应生成α-羟基-α-甲基羧甲基异丁基苯,消除,还原生成(2-2)。
(2)以异丁基苯(2-101)为原料,直接形成C-C键,共有7条路线:
从原料和化学反应来说,第3条合成路线最为简洁,即异丁基苯与环氧丙烷发生取代反应,4位引入2-甲基羟乙基,再经一步氧化反应可得到目标化合物(2-2)。
(3)以4-异丁基苯丙酮(2-102)为原料,合成(2-2)的3条路线,均采用特殊试剂,无实用价值。
(4)以4-溴代异丁基苯(2-103)为原料,合成(2-2)的4条路线中,第3条路线应用特殊试剂,第4条路线是气固液三相反应,需特殊设备。
(5)分别以4-异丁基苯甲醛(2-104)和4-异丁基甲苯(2-105)为原料,合成(2-2)。
6种原料中,异丁基苯乙酮(2-100)、异丁基苯丙酮(2-102)、4-溴代异丁基苯(2-103)、4-异丁基苯甲醛(2-104)和4-异丁基甲苯(2-105)等5个化合物都是以异丁基苯(2-101)为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线,以异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁,其次则为异丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线。
但从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量,则将注意力集中在以(2-100)为原料的第3条路线上来,这条路线已广泛用于工业生产。
总之,在评价和选择药物工艺路线时,尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线,它们各有特点。
至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线,则必须通过深入细致的综合比较和论证,选择出最为合理的合成路线,并制定出具体的实验
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- 药物 合成 工艺 路线 设计 选择