药物分析第(9)章.ppt
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1,第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析,2,第一节二氢吡啶类药物的结构与性质,3,一常见药物的结构与物理性质,苯基-1,4-二氢吡啶,4,硝苯地平,尼群地平,尼莫地平,一常见药物的结构与物理性质,5,二、主要理化性质,1.二氢吡啶环的还原性:
二氢吡啶环具有还原性,可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法进行含量测定。
2.硝基的氧化性:
硝基被还原为芳伯氨基,显重氮化-偶合反应。
3.二氢吡啶环氨基质子解离性:
与碱作用,环上1,4-位氢发生解离,形成p-共轭而发生颜色变化。
6,二、主要理化性质,4.稳定性:
遇光极不稳定,发生光化学歧化作用,因此应避光操作。
5.旋光性:
C4手性碳原子,具旋光性,但临床所有大多为消旋体。
6.吸收光谱特性:
芳环,紫外区有特征吸收。
7,第二节鉴别试验,8,一、化学鉴别法,
(一)与亚铁盐反应苯环上硝基具有氧化性,可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。
尼莫地平的鉴别:
取本品约20mg,加乙醇溶解后,加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml,硫酸溶液1滴与氢氧化钾溶液1ml,强烈振摇,1分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。
9,一、化学鉴别法,
(二)与氢氧化钠试液反应二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色。
硝苯地平、尼群地平、尼索地平硝苯地平的鉴别:
取本品约25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氢氧化钠溶液35滴振摇,溶液显橙红色。
10,一、化学鉴别法,
(二)与氢氧化钠试液反应尼群地平:
取本品约50mg,加丙酮1ml,加20氢氧化钠试液35滴,溶液显橙红色。
尼索地平:
取本品约30mg,加丙酮2ml溶解,加20氢氧化钠试液35滴,振摇,溶液显橙红色。
11,一、化学鉴别法,(三)沉淀反应1,4-二氢吡啶的结构,可与重金属盐类形成沉淀。
尼莫地平与氯化汞反应生成白色沉淀。
尼群地平与碘化铋钾反应生成橙红色沉淀。
12,一、化学鉴别法,(四)重氮化偶合反应二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性,在酸性下被锌粉还原为芳伯氨基。
BP2010、JP15鉴别硝苯地平,13,二、分光光度法,IR硝苯地平,1.UV2.IR,14,硝苯地平,
(2)取本品适量,加三氯甲烷2ml使溶解,加无水乙醇制成每1ml约含15g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录A)测定,在237nm的波长处有最大吸收,在320355nm的波长处有较大的宽幅吸收。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集469图)一致。
15,尼群地平,
(2)避光操作。
取本品,加无水乙醇制成每1ml中约含20g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录A)测定,在236nm与353nm的波长处有最大吸收,在303nm的波长处有最小吸收。
在353nm与303nm的波长处的吸光度比值应为2.12.3。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集600图)一致。
16,尼莫地平,
(2)取本品适量,加乙醇制成每1ml含10g的溶液,照紫外-可见分光光度法测定(附录A),在237nm的波长处有最大吸收。
(3)本品的红外光吸收图谱与对照的图谱(光谱集599图)一致。
17,尼索地平,
(2)避光操作。
取本品,加无水乙醇制成每1ml中约含10g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录A)测定,在237nm的波长处有最大吸收。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集1127图)一致。
18,非洛地平,
(2)取本品,加乙醇制成每1ml中含20g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录A)测定,在238nm与361nm的波长处有最大吸收。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集794图)一致。
19,三、色谱法,1.HPLC2.TLC,20,第三节有关物质的检查,21,二氢吡啶类药物遇光极不稳定,易发生光化学歧化作用,引入杂质,各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查,大多采用HPLC法。
22,硝苯地平,【检查】有关物质避光操作。
取本品,作为供试品溶液;另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质)对照品与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质)对照品,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10g的混合溶液,作为对照品贮备液;用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水(60:
40)为流动相;检测波长为235nm。
供试品溶液的色谱图中如有与杂质峰、杂质峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,均不得过0.1;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积(0.2);杂质总量不得过0.5。
23,尼群地平,有关物质避光操作。
取本品用乙腈-水(20:
56)混合溶液稀释作为供试品溶液;另取2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯(杂质)对照品,精密加入供试品溶液1ml,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-四氢呋喃-水(20:
24:
56)为流动相;检测波长为237nm。
理论板数按尼群地平峰计算不低于3000,供试品溶液的色谱图中如有与杂质峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得大于0.1;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼群地平峰面积(1.0),其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中尼群地平峰面积的2倍(2.0)。
24,尼莫地平,【检查】有关物质避光操作。
取本品,流动相溶解并定量稀释作为供试品溶液;另取2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯(杂质)对照品,用流动相溶解并定量稀释,作为对照溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水(35:
38:
27)为流动相;检测波长为235nm。
供试品溶液的色谱图中如有与杂质峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.1;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的0.5倍(0.5),各杂质峰面积(杂质峰面积乘以1.78)的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积(1.0)。
供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的色谱峰可忽略不计。
25,尼索地平,【检查】有关物质避光操作。
取本品,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,作为供试品溶液;另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酸甲酯异丁酯(杂质)对照品与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酸甲酯异丁酯(杂质)对照品,精密加入供试品溶液1ml,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水(50:
15:
35)为流动相;检测波长为237nm。
供试品溶液的色谱图中如有与杂质峰、杂质峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,均不得过0.2;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼索地平峰面积的0.5倍(0.5);杂质总量不得过1.5。
26,非洛地平,有关物质避光操作。
取本品,精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液;另取2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯(杂质),精密加入供试品溶液1ml,用流动相稀释至刻度。
摇匀,作为对照溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水(50:
15:
35)为流动相;检测波长为238nm。
供试品溶液色谱图中如有与杂质保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.1;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中非洛地平峰面积(0.5);杂质总量不得过1.0。
27,第四节含量测定,28,硝苯地平的测定本品无水乙醇温热溶解加高氯酸溶液邻二氮菲指示剂立即用硫酸铈(0.1mol/L)滴定至近终点水浴加热至50左右继续滴定至橙红色消失,一、铈量法,29,反应原理:
一、铈量法,30,讨论:
1.化学计量关系1:
2每1ml硫酸铈(0.1mol/L)相当于17.32mg的C17H18N2O62.终点指示:
一、铈量法,31,讨论:
3.在强酸性条件进行:
酸性较低时Ce4+易水解。
4.Ce4+具黄色,Ce3+无色,故Ce4+自身可做指示剂,但不够灵敏。
5.Ce(SO4)2标准溶液稳定,长时间放置、曝光、加热不会引起浓度的变化,且Ce4+还原为Ce3+是单电子转移,不生成中间价态的产物,反应简单,副反应少。
一、铈量法,32,讨论:
6.大部分有机物不与Ce(SO4)2作用,不干扰测定。
7.适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。
一、铈量法,33,硝苯地平,【含量测定】取本品约0.4g,精密称定,加无水乙醇50ml,微温使溶解,加高氯酸溶液(取70高氯酸8.5ml,加水至100ml)50ml、邻二氮菲指示液3滴,立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,在水浴中加热至50左右,继续缓缓滴定至橙红色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于17.32mg的C17H18N2O6。
34,尼群地平,【含量测定】取本品约0.13g,精密称定,加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml,微温使溶解,放冷;加邻二氮菲指示液23滴,用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)缓缓滴定至红色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C18H20N2O6。
35,尼莫地平,【含量测定】取本品约0.18g,精密称定,加无水乙醇25ml,微温使溶解,加高氯酸溶液(取70高氯酸溶液8.5ml,加水至100ml)25ml,加邻二氮菲指示液4滴,用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由橙红色变为浅黄绿色,并将滴定结果用空白试验校正。
每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于20.92mg的C21H26N2O7。
36,尼索地平,【含量测定】取本品约0.25g,精密称定,加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml,微温使溶解,放冷,加邻二氮菲指示液2滴,用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点时,在水浴中加热至50,继续缓缓滴定至橙红色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于19.42mg的C20H24N2O6。
37,非洛地平,【含量测定】取本品0.3g,精密称定,加冰醋酸40ml溶解后,加稀硫酸20ml与邻二氮菲指示液2滴,用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定至橙色消失,并将滴定结果用空白试验校正。
每1ml的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于19.21mg的C18H19Cl2NO4。
38,尼群地平软胶囊含量测定避光操作在353nm处测定无水乙醇溶液吸光度采用对照品比较法,二、紫外-可见分光光度法,39,尼群地平软胶囊,【含量测定】避光操作,取本品10粒置小烧杯中,用剪刀剪破囊壳,加无水乙醇少量,振摇使溶解后,将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中,用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯,洗液并入锥形瓶中,将锥形瓶密塞,置40水浴中加热15分钟,并时时振摇,将内容物移入100ml量瓶中,用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶,洗液并入量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法(附录A)在353nm的波长处测定吸光度;另取尼群地平对照品适量,精密称定,用无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20g的溶液,同法测定,计算,即得。
40,三、HPLC法,高效液相色谱法可消除有关物质及制剂中辅料的干扰,准确测定药物含量。
尼莫地平分散片的测定色谱条件与系统适用性试验固定相:
十八烷基硅烷键合硅胶流动相:
甲醇-乙腈-水(35:
38:
27)检测波长:
235nm理论板数按尼莫地平峰计算不低于8000R符合要求,41,硝苯地平片,【含量测定】照高效液相色谱法(附录D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水(60:
40)为流动相;检测波长为235nm。
理论板数按硝苯地平峰计算不低于2000,硝苯地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法避光操作。
按外标法以峰面积计算,即得。
42,尼群地平片,【含量测定】照高效液相色谱法(附录D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-四氢呋喃-水(20:
24:
56)为流动相;检测波长为237nm。
理论板数按尼群地平峰计算不低于3000,尼群地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法避光操作。
按外标法以峰面积计算,即得。
43,尼索地平胶囊,【含量测定】照高效液相色谱法(附录D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水(50:
15:
35)为流动相;检测波长为237nm。
理论板数按尼索地平峰计算不低于2000,尼索地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法避光操作。
按外标法以峰面积计算,即得。
44,非洛地平片,【含量测定】照高效液相色谱法(附录D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-水(50:
15:
35)为流动相;检测波长为238nm。
理论板数按非洛地平峰计算不低于3500,非洛地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法避光操作。
按外标法以峰面积计算,即得。
45,谢谢,
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