盐酸二甲双胍肠溶片的研究Word下载.docx
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药物化学
指导教师;
金向群 教授学位类别:
医学硕士
答辩日期:
沪少年 [ 月4日
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吉林大学硕士学位论文原创性声明
本人郑重声明:
所呈交学位论文,是本人在指导教师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。
除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其它个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。
对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。
本人完全意识到本
声明的法律结果由本人承担。
学位论文作者签名:
i东荔会
日期:
"
"
)1,14年 t月4日
中文摘要
盐酸二甲双胍肠溶片的研究
盐酸二甲双胍(MetforminHydrochloride,MH),用于降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖,是常用降糖药物之一。
通过以下几方面达到药效:
1.增加外周葡萄糖的摄取和利用,改善胰岛素敏感性。
2.抑制肝糖原异生作用,降低肝糖原输出。
3.增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用,如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。
4.抑制胆固醇的生物合成和贮存,降低血甘油三酯、总胆固醇水平。
5.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。
本论文以更为低廉的成本生产出质量更优的盐酸二甲双胍肠溶片。
本文首先进行了盐酸二甲双胍肠溶片的处方前研究,包括原料的鉴别、体外分析方法的建立以及原料的稳定性考察。
体外分析采用高效液相色谱法对盐酸二甲双胍原料的含量进行测定。
经方法学验证,精密度、重现性、稳定性较好,该方法适用于盐酸二甲双胍原料的体外分析。
稳定性考察通过高温试验,光照试验以及高湿试验表明盐酸二甲双胍原料对高温及光照稳定,但吸湿性很强,在保存及运输时需要注意。
通过处方筛选确定了盐酸二甲双胍肠溶片的处方,又对制备工艺的各个部分进行了处方优化。
考察主要包括原辅料过筛筛网型号,制软材加入粘合剂方法及混合时间,制粒筛网目数,湿颗粒的干燥温度,颗粒含水量,整粒的筛网目数,加入润滑剂和助流剂的混合时间,压片压力以及工艺验证,最后对隔离衣层和肠溶衣层的包衣重量进行了考察,优化出片剂表面光滑平整,硬度适中,且释放度较高的处方。
然后对盐酸二甲双胍肠溶片进行了质量标准的研究,考察项目包括盐酸二甲双胍肠溶片的性状、鉴别、检查、有关物质、含量测定、释放度考察,并对三批样品进行上述考察,均符合质量标准。
并在释放度和有关物质方面与已上市药品进行对比,结果表明增加隔离衣层并未影响盐酸二甲双胍的释放,并且可提高药物在贮藏期间的稳定性。
最后进行了稳定性试验,考察了高温、高湿、光照等因素,并进行了加速试验和长期试验,结果表明盐酸二甲双胍肠溶片对高温及光照稳定,在相对湿度75%条件下基
II
本稳定,经过加速试验和长期试验盐酸二甲双胍肠溶片的外观、含量、有关物质含量和释放度仍然保持稳定。
关键词:
盐酸二甲双胍,肠溶,包衣,质量标准,工艺优化。
Abstract
MetforminHydrochloride(MH)isoralantihyperglycemicdrugsusedinthemanagementoftype2diabetes(noninsulin-dependentdiabetesmellitus(NIDDM)).Itisusedfordecreasingbloodsugarlevelsbothbasalandpostprandialplasmaglucose.inpeoplewithtype2diabetes.Themedicationworksinseveralways:
1.Improveinsulinsensitivitybyincreasingperipheralglucoseuptakeandutilization.2.Decreasehepaticglucoseproductionandoutput.3Increasetheglucoseutilizationofnon-insulin-dependentorganization,suchasthebrain,bloodcells,renalmedulla,intestinal,skin.4Inhibitbiosynthesisandstorageofcholesterol,andreducebloodtriglyceride,totalcholesterollevels.5Inhibitglucoseuptakeofintestinalcells.Inthisthesis,WehaveproducedabetterqualityMHenteric-coatedtabletswithamoreaffordablecost.
Firstly,wehavedonethepharmaceuticalpreformulationstudies,includingtheidentificationofrawmaterials,establishmentofanalysismethodofrawinvitroandtheinspectionofstabilityofrawmaterials.WedevelopedHPLCmethodtodeterminethecontentofrawmaterialsofMHfortheanalysisinvitro.Methodvalidationwasperformedintermsofsensitivity,repeatability,accuracy,andquantificationlimit,andthemethodissuitablefortheanalysisofMHrawmaterialsinvitro.Stabilitystudyincludeshightemperaturetest,illuminationtestandhighhumiditytest,andtheresultsshowedthatMHrawmaterialswerestabletohightemperatureandillumination,whileveryhygroscopic,soweneedtopayattentiononstorageandtransportation.
WedeterminedtheprescriptionofMHenteric-coatedtabletsbyprescriptionscreening,andoptimizedtheprescriptionontheprocessofpreparing.Investigationmainlyincludesdiameterofsieve,themixingtimeoftheadhesive,dryingtemperaturesofparticle,watercontentinparticle,mixingtimeafteraddingthelubricantandglidant,ablettingpressure,differentproportionsincreaseinweightofisolated-coatandenteric-coat.Asaresult,wegotthetabletswithsmoothsurface,moderatehardness,andahighreleaseratebyoptimization
IV
prescription.
ThequalitycriteriaofMHsustained-releasetabletsincludingcharacter,identification,relatedsubstance,contentandaccumulatedreleasewasdeveloped.Theresultsofqualitystudiesonself-preparedMHenteric-coatedtabletsshowedthehomogeneityofonebatchandtherepeatabilityofthreebatchesweregood.Threebatchestabletscompliedwiththestandard.Comparedwithmarketeddrugsonreleaseandrelatedsubstances,theresultsshowedthattheincreaseintheisolated-coatdidnotaffectthereleaseofmetforminhydrochloride,andcanimprovethestabilityofthedrugduringstorage.
Stress'
test,acceleratedtestandlong-termtestwerecarriedouttoinvestigatethestabilityofMHenteric-coatedtablets.Character,content,relatedsubstanceandaccumulatedreleasewerealsostudied.Theresultsshowedthatlightandtemperaturehadlittleeffectonsustained-releasetablets,andundertheconditionsof80%relativehumidityMHtheenteric-coatedtabletswerestillstable.
Keywords:
Metforminhydrochloride,entericcoat,qualitystandard,processoptimization.
目 录
iv
第1章 绪 论 1
1.1糖尿病概况 1
1.2糖尿病的分类 1
1.2.11型糖尿病 2
1.2.22型糖尿病 2
1.2.3妊娠糖尿病 3
1.2.4其他特殊类型糖尿病 3
1.3糖尿病的发病机制 3
1.4糖尿病的治疗 8
1.5立题依据及意义 13
第2章 盐酸二甲双胍肠溶片的处方前研究 15
2.1盐酸二甲双胍的理化性质 15
2.2原料的鉴别、检查、含量测定 15
2.2.1原料的鉴别 15
2.2.2紫外最大吸收波长的测定 16
2.2.3盐酸二甲双胍溶解度的测定 16
2.2.4重金属检查:
17
2.2.5砷盐检查:
2.2.6有关物质检查方法与结果 17
2.3体外分析方法的建立 23
2.3.1含量测定 23
2.3.2色谱条件 24
2.3.3标准曲线 24
2.3.4精密度考察 25
2.3.5重现性实验 26
2.3.6加样回收率实验 26
2.3.7稳定性实验 27
2.3.8盐酸二甲双胍的含量测定 27
2.4盐酸二甲双胍原料的稳定性考察 27
2.4.1高温试验 27
2.4.2高湿试验 28
2.4.3光照试验 29
2.5 讨论与小结 29
第3章盐酸二甲双胍肠溶片的制备工艺研究 31
3.1盐酸二甲双胍肠溶片素片的处方研究 31
3.1.1辅料的筛选 31
3.1.1.1仪器与试剂 33
3.1.1.2实验方法 33
3.1.2 制剂成型工艺研究 35
3.2盐酸二甲双胍肠溶片素片的处方优化 39
3.2.1原辅料过筛筛网型号的选择 39
3.2.2制软材加入粘合剂方法及混合时间的选择 40
3.2.3制粒筛网目数的选择 41
3.2.4湿颗粒的干燥温度选择 42
3.2.5颗粒含水量的考察 42
3.2.6整粒的筛网目数考察 43
3.2.7加入润滑剂和助流剂的混合时间考察 43
3.2.8压片压力的考察 44
3.2.9工艺验证 45
3.3盐酸二甲双胍肠溶片的包衣研究 46
3.3.1隔离层的研究 47
3.3.2肠溶衣层的研究 50
第4章 质量标准研究 54
4.1 仪器与试药 54
4.1.1 仪器 54
4.1.2 试剂和试药 54
4.2 鉴别 54
4.3 检查 55
4.3.1外观检查:
55
4.3.2片重差异检查 55
4.3.3微生物限度检查 55
4.3.4有关物质检查 55
4.4含量测定 57
4.4.1色谱条件 57
4.4.2辅料干扰试验 57
4.4.3线性关系考察 58
4.4.4稳定性实验 58
4.4.5精密度考察 59
4.4.6重现性实验 59
4.4.7加样回收率实验 59
4.4.8盐酸二甲双胍肠溶片的含量测定 60
4.5释放度考察 61
4.6与已上市药品对比 62
4.6.1释放度对比 62
4.6.2有关物质含量对比 64
第5章 稳定性考察 66
5.1高温试验 66
5.2高湿试验 67
5.3光照试验 67
5.4加速试验 68
5.5长期试验 69
5.6考察结果 70
第6章 结 论 72
参考文献 73
攻读硕士学位期间的科研成果 82
致 谢 83
第1章 绪 论
1.1糖尿病概况
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病,其病理生理学是血液中胰岛素绝对或相对不足,导致血糖过高,出现糖尿,进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱,临床上可出现多尿、烦渴、多饮、多食、消瘦等表现,重者容易发生酮症酸中毒等急性并发症或血管、神经等慢性并发症。
主要以代谢紊乱症群、慢性病变症群、急性并发症群为主要的临床表现。
少数患者有典型的“三多一少”(多饮、多尿、多食、消瘦)症状,严重者发生酮症酸中毒及昏迷,而多数患者无明显“三多一少”症状,仅在体检或以慢性并发症存在去就诊而被确诊。
糖尿病因长期高血糖等而导致动脉硬化和微血管病变,发生早而严重的心、脑、肾、眼、神经、皮肤等器官受损,出现相应脏器的症状及体征,并可因机体免疫力和防御机能下降,易合并皮肤粘膜及软组织感染性疾病(疖、痈、蜂窝组织炎、坏疽)、呼吸道感染(肺炎、肺结核)、真菌等感染而出现相应的症状及体征,严重者由此而诱发酮症酸中毒及昏迷,是一种终身疾病。
国际糖尿病联盟主席吉恩·
克劳德·
穆班亚教授指出,2011年中国糖尿病发病率已达6.7%,已高过世界平均水平6.4%。
而且,中国糖尿病高危人群也在扩大,约有1.5亿,中国已取代印度成为全球糖尿病第一大国,糖尿病已成为继心血管疾病和肿瘤之后第三大非传染病,是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。
可以说,糖尿病已成燃眉之急,成为了人类的健康杀手。
1.2糖尿病的分类
糖尿病作为一组常见的代谢内分泌失衡疾病,往往一旦发病,终生会呈渐进性发展,长期患者会出现一些慢性并发症。
由于糖尿病患者在遗传因素、病因学、发病机理及并发症等多方面都表现出明显的不均一性,因此对糖尿病进行分类比较困难。
1980年世界卫生组织(WHO)将临床糖尿病分为三类,即胰岛素依赖型糖尿病
(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和其他类型的糖尿病[1]。
1985年,WHO重新对
1
糖尿病的分类做了修改说明:
增加了营养不良相关的糖尿病(MRDM);
将胰岛素或其受体异常引起的糖尿病补充到其他类型糖尿病中;
同时还明确了胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病是从临床上进行分类,而1型糖尿病和2型糖尿病的称呼有发病学机制不同的含义,两种糖尿病名称不能混合使用[2]。
1977年世界卫生组织(WHO)、美国糖尿病协会(ADA)重新审议糖尿病分型标准,将其按病因、病机及临床特征的不同分为四种类型:
1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病。
目前,大部分国家都采用ADA的糖尿病分类标准[3]。
1.2.11型糖尿病
1型糖尿病,是一种免疫系统对自身作出攻击的自体免疫疾病,占糖尿病的10%以下,多发生于儿童和青少年,患者的胰腺β细胞受到自身遗传缺陷或化学剂的破坏而导致自身免疫性破坏。
1型糖尿病是依赖胰岛素治疗的,病人从发病开始就需注射胰岛素进行治疗,并且要终身使用胰岛素。
1型糖尿病患者多数起病急,多饮、多食、多尿、体重减轻的“三多一少”典型症状比较明显,并且容易发生酮症。
患者口服葡萄糖胰岛释放试验表现为基础胰岛素水平较正常水平低,经葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平[4]。
研究表明一些自身免疫标志物质如GAD65、ICAs、IA-2、IAA等自身抗体可以帮助识别1型糖尿病[5]。
1.2.22型糖尿病
2型糖尿病占糖尿病患者90%以上,多发生在35~40岁之后发病,有明显的家族遗传性。
2型糖尿病存在胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗两种问题,患者体内产生胰岛素的能力并没有完全丧失,这与1型糖尿病的胰岛素绝对缺乏不同。
2型糖尿病可以通过口服某些药物来刺激胰岛素的分泌,但到患病后期仍然有患者需要像1型糖尿病患者那样进行胰岛素治疗。
2型糖尿病患者大多数起病缓慢,病情较轻,有不少人甚至没有症状。
临床表现上
“三多”症状不明显,较少出现酮症酸中毒,往往是在体检或其他疾病就诊时被发现。
患者空腹血浆胰岛素水平可稍低、正常、或稍高于正常,胰岛素对葡萄糖刺激反应可正常、稍低于或高于正常,分泌高峰推迟出现[4]。
15
1.2.3妊娠糖尿病
妊娠糖尿病(Gestationaldiabetesmellitus,GDM)是指女性怀孕期间患上的糖尿病。
妇女在确定妊娠后,若发现糖耐量降低或明显的糖尿病,不论分娩后这一情况是否持续,均认为是妊娠糖尿病。
妊娠糖尿病的诊断标准和筛查方法与其他类型的糖尿病不同,这是因为女性怀孕期间正常生理水平会发生改变。
有临床数据显示约2%~3%的妇女怀孕期间会患糖尿病,有近30%的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病[6]。
1.2.4其他特殊类型糖尿病
其他特殊类型糖尿病比较少见,包括一系列继发性或病因明确的糖尿病:
胰岛素受体基因异常、胰岛β细胞功能基因异常、胰腺疾病、内分泌疾病、药物或化学制剂所致、非常见型免疫调节糖尿病、感染、胰岛素自身免疫综合征及其他遗传病伴糖尿病。
1.3糖尿病的发病机制
1型糖尿病(type1diabetes,T1DM)是一种自身免疫性疾病,由于自身免疫系统错误攻击胰岛β细胞,使得具有产生胰岛素功能的胰岛β细胞破坏,进而导致体内胰岛素绝对缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱症,通常在青年人中发病。
据我国22个省市的初步调查,15岁以下儿童发病率为0.6/10万,较西欧和美国低。
糖尿病在北方较多见,可发生于任何年龄,高峰在学龄前期和青春期。
遗传易感性被认为是T1DM发病的先决条件。
然而,同卵双胞胎患1型糖尿病的一致率只有大约40%左右,表明环境因素对1型糖尿病的发病也有很大影响[7]。
自身免疫机制 Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫性疾病,由CD8+CTL细胞介导。
约有
67%~88%新诊断的Ⅰ型糖尿病患者的胰腺,可经组织学检查证实有胰岛炎存在[8],T、B淋巴细胞浸润现象显著。
新发现的Ⅰ型糖尿病患者中约32%~37%胰岛素自身抗体(IAA)阳性,70%~80%胰岛细胞自身抗体(ICA)阳性。
B细胞自身抗原的抗体很可能是疾病的预测性标志。
目前,已鉴定出许多胰岛细胞自身抗原,包括胰岛细胞自身抗原、胰岛素、胰岛素受体、酪氨酸磷酸酶样抗体(IA-2)、谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)、逆转录病毒抗原、性别决定区Y染色体相关蛋白SOX13[10、
11]等。
胰岛素β细胞是损害相关自身免疫性反应的重要靶位点,CD8T细胞自身反应
性与人类I型糖尿病β细胞损害有关联[9]。
聚肌苷酸-聚胞苷酸(Polyinosinic
Acid-Po1ycytidylicAcid,PolyI:
PlyC)作为一种免疫调节剂,能够改善效应T细胞的活性,调节一些细胞因子的产生[10],还能加强吞噬细胞活性及改善机体免疫功能。
对BB大鼠(Biobreedingrat:
是一种自发性、遗传性糖尿病动物模型,实验室近交系得到)研究表明,低浓度PolyI:
PlyC能够减轻胰岛炎的程度,减少糖尿病的发生[11]。
应用PolyIL-4、IL-10具有下调自身免疫反应性,阻止胰岛素依赖型糖尿病发生,在新诊断胰岛素依赖型糖尿病患者外周血液中它的含量显著降低。
IL-1、TNF-A、IFN杀伤B细胞的作用是通过一氧化氮自由基(NO)完成的。
McDaniet等人研究表明:
IL-21可特异性的诱导纯化β细胞表达细胞因子诱导型一氧化氮合酶(iNOS),使β细胞产生高浓度的NO而死亡。
此外,细胞因子,IL-1,能诱导iNOS和细胞因子诱导型环氧合酶COX-2的共同表达。
COX-2的表达导致炎性前列腺素和血栓素的过量分泌。
此外,通过iNOS产生的NO的直接刺激组成型和诱导型异构体COX的活动,进一步扩大这些促炎介质的过量分泌,这可能是导致胰岛β细胞相关的炎症反应产生和自身免疫性糖尿病发生的机制[12]。
CD4细胞部分通过抑制胰岛特异Th1细
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