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表4.1.用于放大反应的溶剂的主要物理性质
参数
参考因素
极性
必须符合并且能够促进预测的化学反应
凝固点
对低温下进行的反应有限制
沸点
高沸点溶剂可以增加反应的温度范围,避免使用高压设备。
低沸点溶剂在蒸馏过程中容易移除,但完全冷凝其蒸汽相对困难。
闪点
可燃性液体挥发出的蒸汽与空气形成可燃混合物的最低温度。
低沸点的化合物通常具有低闪点。
使用任何闪点低于15℃的液体都必须考虑到其可燃的危险性,准备适当的预防措施。
a
生成过氧化物
主要发生在醚类溶剂中;
在酮,胺和仲醇中较慢;
在可能产生过氧化物的溶剂中的反应,应该进行密切监控。
b
粘性
带有较大粘性的溶剂会减慢过滤速度,例如:
iPrOH。
与水混溶性
与水混溶性差的溶剂适合萃取处理。
共沸性
放大需无水条件的反应,可以利用共沸除水干燥溶剂和反应设备;
控制水的含量对提高结晶效率至关重要;
利用共沸还可以除去其他化合物。
暴露时间
TLVs(见第三章)。
aVogel’sTextbookofPracticalOrganicChemistry,5thed.;
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bKelly,R.J.,“ReviewofSafetyGuidelinesforPeroxidizableOrganicChemicals.”ChemicalHealth&
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除了能与反应物发生反应的溶剂,还有众多溶剂能够适用于放大反应。
II.A.不适合放大反应的溶剂
通常用于实验室的许多溶剂却很少用于工业化的放大反应,表4.2列出了此类溶剂,包括其缺点和可以替换的溶剂。
即使某种溶剂可以用于放大反应,也必须与其他溶剂进行对比其优越性,考虑到其他溶剂操作繁琐,成本增加,时间延长以保护操作者和设备等劣势,这些都是在放大反应中降低生产力,提高生产成本的影响因素。
在放大反应过程中使用具有危害的溶剂和试剂会造成很大的影响,比如使用苯,众所周知苯是致癌物,正是由于笨的毒性要求操作者必须穿防护服并且给予新鲜空气,还应当控制其排放及泄露,这些要求必须在任何放大反应操作之前做好准备。
在反应开始操作时,可能需要更多的人手确保操作的安全进行,反应过程中需要检测苯蒸汽含量水平,放大反应操作结束后,操作者应当小心脱去可能被污染的防护服并且冲洗。
防护操作者的任何设备都必须具有通过苯暴露水平的完整检测结果。
图4.2中的傅-克反应,最初在实验室规模时以苯做溶剂进行[9];
工业化生产2时,只用了几当量的苯作为混合溶剂以减少大量使用苯的危险[10]。
表4.2.放大反应中不常用的溶剂
溶剂
不良性质
可替换溶剂
Et2O
易燃性
MTBE
(iPr)2O
易生成过氧化物
HMPA(hexaethylphosphortriamide)
毒性
N-Methyprrolidinone(NMP)
N-Ethylpyrrolidinone(NEP)
Pentane
Heptane
Hexane
静电易燃,神经毒性
Benzene
PhCH3
CHCl3
诱发突变,环境不友好
CH2Cl2
CCl4
CS2
易燃性,毒性
?
ClCH2CH2Cl
致癌性
Ethyleneglycol
1,2-Propanediol
HOCH2CH2OR(R=MeorEt,thecellosolves)
1,2-Dimethoxyethane(glyme)
致畸性
Diehoxymethane
1,4-Dioxane
Liquidammonia
bp-33℃,使用液体时需要特殊的设备
Et2NH(bp55℃)
EtNH2(bp17℃)
II.B.适用于放大反应的溶剂
选择溶解某种物质的最佳溶剂,应使其在整个反应过程及反应温度下保持液体状态,可以与适量的水互溶。
溶剂的选择必须遵循安全及易于操作的原则。
表4.3中列出适于放大反应的溶剂性质。
溶剂的具体应用将在本章第四节进行讨论。
表4.3.适用于放大反应的溶剂
Solution
ETN
dielectricconstant,εr
mp
bp
flashpoint
SolubilityinH2O,wt%
H2Odissolvedin,wt%
bpofH2O-solventAzeotrope
wt%ofH2Oremovedby-Azeotrope
Water
1.000
80.1
0℃
100℃
—
None
MeOH
0.762
33.0
-98℃
65℃
11℃
∞
1,2-propanediol
0.722
27.5
-60℃
188℃
99℃
EtOH
0.654
25.3
-114℃
78℃
13℃
4.0
AcOH
0.648
6.2
17℃
118℃
39℃
n-BuOH
0.602
17.8
-90℃
37℃
7.45
20.5
93℃
43.5
i-PrOH
0.546
20.2
82℃
12℃
80℃
12.6
CH3NO2
0.481
38.3
-29℃
101℃
35℃
86℃
23.6
CH3CN
0.460
36.6
-48℃
81℃
6℃
76℃
14.2
DMSOa
0.444
47.2
18℃
189℃
95℃
DMFa
0.404
-61℃
152℃
58℃
t-BuOH
0.389
12.5
25℃
83℃
11.8
NMP
0.355
32.6
-24℃
204℃
96℃
Acetone
21.0
-94℃
56℃
-20℃
t-AmOH
0.318
5.8
-12℃
102℃
21℃
11.0
23.5
87℃
0.309
8.9
-97℃
40℃
1.3
0.2
38℃
1.5
Pyridine
0.302
13.3
-42℃
115℃
20℃
94℃
43
MeOAc
0.287
7.1
-10℃
24.5
8.2
5
MIBKa
0.269
13.1
-80℃
117℃
1.7
1.9
88℃
24.3
DMEa
0.231
7.3
-58℃
85℃
5℃
10.5
EtOAc
0.288
6.1
-84℃
77℃
-4℃
8.1
3.3
70℃
8.5
THFa
0.207
7.5
-108℃
66℃
-14℃
64℃
5.3
i-ProAca
NA
5.7
-73℃
89℃
2℃
2.9
1.8
10.6
PhCl
0.188
-45℃
132℃
28℃
0.05
90℃
28.4
2-MeTHFa
0.179
7.0
-136℃
-11℃
15.1
71℃
i-BuOAc
5.1
-99℃
0.6
1.02
16.5
0.164
2.2
17.6
MTBEa
0.148
4.5
-109℃
55℃
-28℃
4.8
1.4
53℃
4
(EtO)2CH2
0.099
2.5
-67℃
-6℃
4.2
75℃
10
2.4
-93℃
111℃
4℃
0.06
84℃
13.5
Et3N
0.043
-115℃
-7℃
5.5
4.6
Xylenesb
~2
137-144℃
~27℃
~0.02
~0.04
~93℃
~45
0.012
-91℃
98℃
0.0004
0.01
79℃
12.9
Cyclohexane
0.006
2.0
69℃
9
a缩写:
DMSO,二甲亚砜;
DMF,N,N-二甲基甲酰胺;
NMP,N-甲基吡咯烷酮;
MIBK,甲基异丁酮;
DME,1,2-二甲氧基乙烷;
iPrOAc也可简写为IPAc;
THF,四氢呋喃;
2-MeTHF,2-甲基四氢呋喃;
MTBE,甲基叔丁基醚;
NA,无数据。
b包括乙基苯和二甲苯的异构体。
熔点,闪点以及共沸性质与其组成有关。
参考文献:
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对表4-3种提及的部分溶剂做以下讨论:
•1,2-丙二醇(1,2-Propanediol或propyleneglycol)无毒,可代替乙二醇(ethyleneglycol)或甲氧基甲醇;
•N-甲基吡咯烷酮(NMP)无毒且价格低廉,可代替六甲基磷酰三胺(HMPA/HMPT);
•1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(DMI,表4.3中未提及),也可以代替HMPA[11],但DMI比NMP价格高一些;
•甲基异丁基酮(MIBK),是萃取的良好溶剂,可以通过共沸带走大量的水;
•乙酸乙酯在一些公司中要避免使用的,是由于乙酸乙酯容易被水解,产生的乙醇和乙酸容易带来不必要的麻烦;
•醋酸异丙酯(IPAc)比乙酸乙酯更稳定。
制备甲磺酸盐3(图4.3),当用乙酸乙酯作溶剂时,在溶剂中发现大量乙酸,在此反应中IPAc为更佳溶剂[12];
在Schotten-Baumann条件下合成中间体4(图4.4)[13],可在较高温度下用IPAc作溶剂,证明IPAc更加稳定不易水解;
•2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)价格低廉且与水不互溶,用2-MeTHF代替四氢呋喃,后处理更加方便;
•二乙氧基甲烷(DEM),具有与醚类相似的溶解性的乙缩醛,是四氢呋喃和乙醚的良好替代溶剂[14]。
二乙氧基甲烷不易形成过氧化物,可以用于格氏试剂及有机锂试剂的反应。
市售的甲基锂的二乙氧基甲烷溶液,其安全性比甲基锂的乙醚溶液高很多[15];
•叔丁醇(t-BuOH)在室温下是固体,因此限制了其使用范围,而特戊醇(t-AmOH)的熔点为-12℃,可以扩展叔醇作溶剂的反应范围。
II.B.1.放大反应是溶剂使用注意事项
表4.3中列出了几种许多化学工作者认为不适合用于放大反应的溶剂,包括硝基甲烷,1,4-二氧六环和二氯甲烷。
硝基甲烷(火箭燃料)会形成易爆且遇水易燃的钠盐[16]。
1,4-二氧六环具有致癌性,往往避免使用此溶剂[16]。
二氯甲烷对环境有潜在的不良影响,由于二氯甲烷的沸点较低也很难完全回收已挥发的部分。
尽管有以上使用隐患,一些公司仍然在工业生产中使用这些溶剂。
任何使用这些溶剂的操作,都必须对这些溶剂用于放大反应是否合适以及是否有其他溶剂可以代替进行详细的前期评估和研究。
对于某一种溶剂,在某些反应中可能没有合适的替代溶剂,在使用这些溶剂之前,前期工作必须准备充分以确保安全进行。
例如,胺的盐酸盐通常能溶解在氯代溶剂中,而在其他溶剂中几乎不溶,在这种情况下,只能选用二氯甲烷为溶剂,否则只能考虑使用其他的反应试剂及条件。
值得强调的是,二氯甲烷的亲电反应性通常被忽视[17-19]。
图4.5中介绍了二氯甲烷与胺,硫醇和醇的反应。
提示:
尽量减少二氯甲烷与碱性化合物或碱性水层接触,不必要的长期接触可能会导致某些副反应,比如避免过夜放置含有亲核试剂,如胺的二氯甲烷溶液。
III.溶剂杂质的筛选
不少文献中对溶剂杂质做出了介绍[4.5]。
许多有机杂质可以被GC或者GC/MS确认,例如,MIBK中还有其工业合成前体异丙叉丙酮(mesityloxide)(图4.6)[20]。
溶剂中常见的杂质有水,DMF[21]和乙酸(乙酸乙酯和其他溶剂中)。
有些溶剂中含有痕量的抗氧化剂作为稳定剂,如二氯甲烷含有正戊烯和环己烷,THF和2-MeTHF含有BHT,二丁基羟基甲苯。
由于这些杂质可能会目标反应形成不确定的影响[22],在放大反应研究中,应考虑溶剂杂质可能造成的影响。
当浓缩THF或者2-MeTHF时,BHT可能会成为反应的杂质因素。
通常市售的溶剂中BHT含量为0.025%,当溶剂被浓缩后,其含量将会变大以致可能影响反应。
BHT可用反相HPLC检测。
工业也常用的变性酒精有多种变性等级,表4.4列出了在制药和精细化工中应用较多的变性酒精等级。
等级
添加变性剂
变性剂含量
SDA3A
4.7-4.8wt%
SDA12A-3
Toluene
5.1-5.2wt%
SDA23A
7.2-7.4wt%
SDA29-3
1.1wt%
SDA30A
8.9-9.1wt%
IV.溶剂的应用
为了工艺路线的可实施性以及工艺成本的最小化,对于某一具体的反应,化学工艺工作者可能会选择一种特定的溶剂。
表4.5列出了化学工作者所熟知的一系列参考因素。
化学反应的不同显然是筛选溶剂的首要因素,溶剂的筛选应当首先考虑反应后处理及产物纯化的简便性,其次考虑溶剂对反应速率的影响,能够使产物能够直接从反应溶剂中结晶出来的溶剂为最佳选择[23]。
IV.A.均相反应的溶剂选择
在工艺研发的初级阶段,选择能够溶解起始原料和试剂的溶剂和反应条件。
不溶性的起始原料和试剂能够参与的反应比可溶性的原料和试剂要少,原料的不溶性会减慢反应速率,并且有可能使副反应加快,例如,用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)保护脯氨酸的胺基,在标准条件NaOH的水/二氧六环溶液中收率在40%-60%的范围内(图4.7)[24],为了减少二碳酸二叔丁酯的水解而选择有机溶剂,原料脯氨酸的溶解性则会成为此反应的限制因素,脯氨酸在用四甲基氢氧化铵做碱的无水乙腈中溶解性变大,并使反应有较好的收率。
在溶液中进行的放大反应要比存在不溶或者难溶物质的放大反应容易得多。
表4.5.选择溶剂的化学工艺参考因素
目标
对工艺的影响
提高目标反应速率
提高生产效率,通常需要均相体系
提供均相反应条件
提高反应速率,减少副产物
提供非均相反应条件
通过分离溶液中产物和副产物使反应继续进行
增加反应的搅拌强度
减少局部加热;
减少副产物的生成;
使悬浊液易于转移,过滤
通过蒸馏除去杂质(助蒸馏和共沸)
提高生产效率,产率和产品质量
通过加入不互溶溶剂除去杂质,通常用水,萃取
通过结晶或沉淀除去副产物
通过结晶或重结晶纯化产品
提高生产效率,产率和产品质量;
制备所需晶形
增强操作的安全性
保护操作者,分析人员,工厂设施,保证社会安全
减少工艺过程中的大气排放和损失
降低对环境的影响;
可以降低成本
使用现有可用的溶剂,包括那些不需要在公司以外的机构记录保存的溶剂
增加反应进行和长期操作的便捷性
降低产品成本在总成本的份额
目标:
用较廉价的溶剂和低等级的溶剂;
增加回收和重复使用的便捷性
均相反应条件对减少所需产品的进一步反应也是很重要的。
如图4.8所示的Fischer吲哚合成法[25],首次合成是在甲氧基乙醇中回流(甲基溶纤剂,bp123°
C,5ppm的TWA,反应8小时[26]),在这种条件下反应混合物最初是均相的,随着反应的进行氯化铵逐渐沉淀下来。
在随后的研究
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- 溶剂 选择