线粒体病韩春锡Word下载.docx
- 文档编号:7252574
- 上传时间:2023-05-08
- 格式:DOCX
- 页数:29
- 大小:39.86KB
线粒体病韩春锡Word下载.docx
《线粒体病韩春锡Word下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《线粒体病韩春锡Word下载.docx(29页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
(3)心脏症状,出现在KSS、MELAS和线粒体心肌病。
(4)胃肠道症状,出现在MELAS和软骨-毛发发育不全。
(5)婴儿肝脏衰竭出现在SCO1缺乏。
线粒体疾病的发病机制
线粒体病的发生是由于遗传基因的改变导致线粒体内酶功能缺陷,线粒体的各种功能下降,出现ATP合成障碍,不能维持细胞的正常氧化还原平衡,产生过多的氧自由基,进一步诱导细胞发生调亡。
突变基因的比例必须超过临界极限才能产生临床症状(Chinnery,1997;
Szuhai,2001),此为极限效应。
导致细胞功能异常的突变mtDNA比例依据组织对氧的需求不同而异,症状一般首先出现在需要高能量代谢的组织,如脑、心脏或肌肉。
有丝分裂中突变mtDNA的百分比在卵子细胞可以随细胞分裂而进入子代细胞,导致该基因型的迅速增加并超过极限。
异质性表现是mtDNA突变在一个组织超过发病临界值,导致该组织或器官的症状。
肌肉的mtDNA突变量和临床表现具有更高的相关性(Chinnery,1997)。
mtDNA突变属于母系遗传,突变的mtDNA在母血增加,受累及的后代发病频率增加。
受累及后代的危险性在不同mtDNA突变之间存在差异。
核DNA突变属于常染色体隐性或显性遗传。
此外还存在性连锁遗传。
mtDNA和核基因的异常主要影响蛋白合成,导致线粒体功能的异常,包括:
①底物的运输缺陷;
②底物的利用缺陷;
③柠檬酸循环异常;
④氧化磷酸化脱偶联;
⑤呼吸链异常。
线粒体病的相关基因
线粒体疾病的基因分类包括核基因、mtDNA以及两个基因组之间交流的缺陷。
(一)线粒体的基因组
mtDNA是一种双链环状分子,除D-环是三股链(含额外的7SDNA),有16,569个核苷对(Schaefer,2001),每个线粒体内有2-10个拷贝的mtDNA,编码37个基因。
分轻重两个链,重链富含鸟嘌呤,有28个基因。
轻链富含胞嘧啶,有9个基因。
在37个基因中22个tRNA基因、2个rRNA基因和13个mRNA基因。
胚胎形成中精子的mtDNA被降解,只保留卵子的线粒体,所以线粒体基因来自母亲。
由于每个细胞出现多种线粒体,每种线粒体含有几个mtDNA模式,导致组织间出现变异。
有丝分裂后的组织常含有高水平的突变mtDNA,特别是神经细胞、骨骼肌、心肌和内分泌组织。
突变mtDNA和正常mtDNA的百分比在个体的不同组织内存在很大的变异,各种组织对mtDNA突变的量有不同的敏感性,相关症状的严重程度随突变与正常mtDNA的比例加大而增加,和症状的严重程度为非线性关系。
在mtDNA发现超过50个不同的点突变,损害线粒体蛋白合成。
点突变的量在胚胎和成年人不同的组织相同。
单一mtDNA缺失常较大,组织功能异常和缺失mtDNA分子数相关,而和mtDNA的部位关系不大。
(二)核基因组
80%的线粒体内的蛋白由核DNA编码合成,在胞浆内合成而后转移进入线粒体。
可以改变mtDNA组复制或表达的控制,呼吸链有67个核编码蛋白,还有约1000个核编码的线粒体肽,虽然不参加线粒体呼吸链的组成,但这些核编码蛋白的异常均可以导致原发性或继发性的线粒体酶呼吸链的缺陷(Shoubridge,2001;
Schapira,2000),导致多发性mtDNA缺失和mtDNA量减少。
(三)mtDNA和核基因的不同
①无内含子。
②基因编码不同。
③紧密包含信息,多数基因的编码顺序是连续的或由1-2个基本单位分开。
编码顺序具有不同的开始和停止,一些mtDNA缺少终止密码。
④更易自发突变,mtDNA复制快速,缺乏合适的DNA修复和校对机制,突变率比核DNA多10-100倍。
⑤每个细胞的线粒体进行几百到几千的复制,mtDNA复制具有不同时性和非对称性。
⑥通过母亲遗传。
线粒体疾病的基础和临床研究现状
人体是脑、肺、心脏、肝脏、肾脏等不同器官组成,而这些器官又是不同的细胞组成的。
线粒体是一种非常小的细胞器,它存在于我们人体的每一个细胞当中,被称为“细胞的发电厂”。
顾名思义,线粒体疾病就是线粒体病了,不能给细胞发电了,就像汽车没了汽油开不动一样,如果线粒体病了,那就意味着细胞也病了,包括我们人体器官不能正常工作。
其中影响最大的器官就是平素,最依赖能量的器官、组织,包括脑、心脏、骨骼肌等。
因此,我们在线粒体疾病患者的上述器官中,最先发现异常现象。
而上述器官组织中最容易检查的器官、组织是骨骼肌。
我们可以取出微小的骨骼肌,明确诊断线粒体疾病。
这就是我们常说的肌肉活检。
很多线粒体疾病都是与基因突变有关,但是基因突变为点太多(虽然线粒体基因不大),检查每一个异常位点非常困难。
肌肉活检是非常简便的方法,一般在局部麻醉下3-5分钟结束。
肌肉组织对牵拉敏感,但对切割不太敏感,术后大多数患儿不感觉痛,甚至部分患儿感觉“痒”。
有的医生不知道如何实施肌肉活检,对患者解释为“难忍”、“极为痛苦”等等,严重阻碍正常肌肉活检工作,延误诊断或误诊。
希望患者或家长正确理解肌肉活检在诊断中的意义,同时了解基因检查在疾病诊断中的局限性,基因异常并不能100%发病,有的基因的突变与疾病关系不大或没有关系。
如下详细介绍有关线粒体疾病的概况。
注释:
请点击2次如下疾病名或相关章节,可显示详细内容
一.线粒体疾病的基础和临床研究概况
二.线粒体病的相关基因
三.线粒体疾病的发病机制
四.线粒体病的共性临床特点
五.常见的线粒体疾病的临床特点
(一)、神经病-共济失调-视网膜色素变性(NARP)
(二)、线粒体脑肌肉病-乳酸血症-中风(MELAS)
(三)、肌阵挛癫痫伴随RRF(MERRF)
(四)、肌病-眼外肌麻痹-神经病-胃肠脑病(MNGIE)
(五)、Leber遗传性视神经病(LHON)
(六)、Kearns-Sayre综合征(KSS)
(七)、进行性眼外肌麻痹加综合征(PEO)
(八)、线粒体肌肉病
(九)、系统性线粒体疾病综合征
(十)、Leigh综合征
(十一)、mtDNA量的异常(mtDNA丢失)
十二、遗传性非嗜铬性副神经节瘤
(十三).其他线粒体综合症
六.线粒体疾病的基本实验室检查
-------------------------------
一、神经病-共济失调-视网膜色素变性(NARP)
母系遗传,mtDNA8993点突变导致(Chowers,1999)ATP酶6的缺乏,异常mtDNA的比例和临床严重度相关。
mtDNA突变达70%-80%出现此病。
发病年龄从青少年期到成年早期(Chowers,1999;
Serratrice,2001),临床特点表现为:
(1)感觉性周围神经病;
(2)小脑共济失调;
(3)视网膜色素变性。
(4)此外还出现痴呆、癫痫、发育延迟和肢体近端无力。
(5)骨骼肌无RRF。
二、线粒体脑肌肉病-乳酸血症-中风(MELAS)
母系遗传,突变的mtDNA比例在56%-95%。
基因检查常发现tRNALeu的A3243G点突变(戚豫,1995,Valanne,1996),该突变出现在80%的MELAS综合征,所以称为MELAS点突变。
导致MELAS的其他突变还有tRNALeu的T3271C、tRNALeu2、tRNAVal (G1642A)、tRNASer的MERRF/MELAS重叠(Mongini,2002)、tRNAPhe(G583A)、tRNALys(T8316C)和tRNAHis(T12417G)(Corona,2001)。
A3423G点突变在母亲血中的基因突变的比例高低和后代是否发病有关,所以检查母亲的mtDNA突变率可以预测后代的发病,一般基因突变率在1%-19%,后代有20%的机会发病,突变率大于20%,后代发病的机会大于50%。
发病年龄平均10岁,一般在2到40岁之间,首发症状表现为偏头痛样发作和呕吐,偶尔出现癫痫。
典型病人平均寿命在2-40年之间。
死亡原因是心肺衰竭、癫痫持续状态和肺病。
主要临床表现包括:
①脑病:
症状常发作性出现,包括头痛或呕吐、意识丧失、癫痫、痴呆或智能发育迟缓。
局部症状("
中风"
)发病年龄小于40岁,病变不按血管分布,也常发作性出现,有时成为首发症状,表现为枕性盲或偏盲、偏瘫、基底节钙化。
部分病人有听力丧失。
②系统性特点:
色素视网膜病、心肌病(15%)、身材矮小和糖尿病。
其他系统的症状也可以孤立表现。
③肌肉病:
运动不耐受,近端对称性无力。
临床表现在同一个家族中很难发现超过1个病人具有MELAS的全部症状,母系遗传的亲属常出现单发症状或无症状。
血和脑脊液出现乳酸血征以及血肌酸磷酸激酶升高,肌电图显示正常或肌原性肌改变。
骨骼肌出现线粒体酶复合体I和IV的活性下降。
MRI检查可以发现大脑皮层出现多发性长T1长T2信号的病灶。
部分病人出现基底节钙化,脑萎缩和脑室扩大。
肌肉出现RRF,这些肌纤维表现为COX和琥珀酸脱氢酶(SDH)染色阳性,出现SDH阳性血管。
26%基底节钙化,大脑皮层出现假分层坏死和萎缩,表现为皮层神经细胞脱失伴随毛细血管和胶质细胞增生,小脑出现皮层萎缩和葡肯野细胞树突出现肿胀伴随线粒体增加。
大脑和小脑白质出现胶质细胞增生。
电子显微镜检查发现结构异常的线粒体堆积在肌纤维内,肌间血管、脑小血管内皮细胞和平滑肌细胞内出现大量线粒体。
三、肌阵挛癫痫伴随RRF(MERRF)
遗传特征:
母系遗传。
mtDNA突变有tRNALysA8344G、T8356C、G8363A(Szuhai,2001;
Ozawa,1998)。
个别MERRF病人A8296G和G8363A重叠出现(Arenas,1999)。
G8344A点突变在母亲血的基因突变率<
35%,其遗传的危险率<
5%。
临床表现和骨骼肌A8344G突变的关系更密切(Chinnery,1997)。
发病在成年早期或青少年晚期。
主要表现:
肌阵挛、癫痫和小脑性共济失调,部分病人出现多发性神经病、肌肉病、听力丧失、痴呆和远端感觉丧失。
其他症状还有视神经萎缩、身材矮小和脂肪瘤病。
有时MERRF可以和MELAS重叠出现(Mongini,2001)。
部分病人出现乳酸血征。
MRI主要表现:
为大脑和小脑萎缩。
肌肉发现RRF和COX阴性肌纤维(Chinnery,1997)。
神经病理表现:
选择性的神经细胞变性、胶质细胞增生和神经传导通路脱髓鞘。
神经细胞脱失伴随胶质细胞增生,首先累及齿状核、下橄榄核、蒲肯野细胞和红核神经原。
脊髓后索变的苍白(Zhou,1997)。
四、肌病-眼外肌麻痹-神经病-胃肠脑病(MNGIE)
常染色体隐性遗传。
致病基因位于22q13.32-qter(Hirano,1998),该基因编码胸腺嘧啶磷酸化酶,基因异常导致胸腺嘧啶磷酸化酶功能丧失,引起胸腺嘧啶在血浆中大幅度升高,干扰线粒体内胸腺嘧啶的代谢,从而引起mtDNA的缺失(Nishino,2001),导致线粒体部分酶复合体I和IV的缺乏(Papadimitriou,1998)。
发病年龄小于20岁、在5月到43岁。
病程平均38岁死亡(18-53岁)。
所有病人均出现眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常、恶液质、周围神经病和脑白质营养不良(Nishino,2001)。
血清乳酸血征(64%),血浆胸腺嘧啶核苷水平增加20-倍。
mtDNA检查发现mtDNA丢失(100%),只达到正常mtDNA总量的6%到20%。
生化检查发现白细胞的胸腺嘧啶磷酸化酶活性小于正常的5%。
心电图异常达18%-35%。
脑脊液出现高蛋白。
头颅MRI检查证实脑白质营养不良改变。
肌电图出现神经原性或神经原性加肌原性损害。
所有病人的肌纤维出现RRF和COX阴性肌纤维,部分病人出现SDH深染的肌纤维以及神经原性肌肉损害(Nishino,2001)。
周围神经存在轴索脱失和脱髓鞘。
肠道平滑肌细胞和神经节细胞内也存在大量异常线粒体(Perez-Atayde,1998)。
五、Leber遗传性视神经病(LHON)
母系遗传,95%以上的病人和3种mtDNA点突变有关,包括G11778A、T14484C(Huoponen,2001)和G3460A(Man,2002;
Huoponen,2002),均出现在呼吸链酶复合体I基因(Man,2002)。
遗传风险在兄弟30%、姐妹8%;
侄子46%、侄女10%、堂兄弟31%、堂姐妹6%,40%的病人具有点突变(G11778A)为阴性家族史。
女性占优势,发病年龄在中年(平均30岁、在1-70岁之间),出现无痛性中心视野丧失。
疾病进展一般超过4月(1-24个月)。
多数双侧视力同时减退,少数一眼先发病,数周或数月后另眼也发生视力丧失,全盲者少见,瞳孔对光反射保存,伴色觉障碍。
G11778A突变的临床表现最严重,无光感。
4%的病人出现视力恢复,可以合并成年发病的共济失调以及肌阵挛发作(Carelli,2001)。
一些家族出现心脏传导缺陷和痉挛性张力失常。
G3460A突变的临床表现中度严重,22%的病人出现视力恢复(Lodi,998)。
T14484C突变进展好,37%的病人出现视力恢复(Man,2002)。
A14495G11点突变的发病年龄在17-30岁,发病后在一些病人视力可以有所恢复,可以伴随出现张力失常。
此外中毒和营养不良可以导致线粒体损害而出现视神经损害的临床表现(Sadun,1998)。
MRI检查:
显示视神经严重萎缩(Inglese,2001),此外还可以发现苍白球、壳核和内囊以及黑质的信号改变,在部分病人还存在侧脑室周围类似多发性硬化的白质信号改变(Inglese,2001)。
视神经和视网膜可以出现明显的萎缩,显微镜下可以看到视神经的小纤维出现脱失(Sadun,2001),以中心部位最明显,伴随少量的炎细胞浸润。
视神经的上部和颞侧的轴索相对保留(Saadati,1998)。
脑内的其他核团也存在不同程度的损害。
电镜检查发现视神经的线粒体内存在钙盐沉积。
六、Kearns-Sayre综合征(KSS)
遗传特征:
散发性的线粒体病。
mtDNA点突变类型包括:
①单一大的mtDNA缺失(2-8kb)是此病最常见点突变类型(Degoul,1998),常见缺失从8488到13460的4977个硷基对,有些病人出现3558bp缺失,缺失数目随时间而变化,在肌肉出现增加,在快速增殖周期的造血细胞减少。
②大段的重复复制。
③T8993G点突变。
临床特点:
发病年龄一般小于20岁,临床特点是进行性眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心脏阻滞、吞咽困难、线粒体肌肉病(Marie,1999),个别病人出现周围神经损害(Zanssen,1998)。
中枢神经系统损害后出现呼吸能力减少、听力丧失、共济失调、痴呆或智力障碍,上运动神经原病变可以出现痉挛性瘫痪和腱反射亢进和中风样临床表现。
内分泌系统病变出现糖耐量异常、甲状腺功能低下、甲状旁腺功能低下。
骨骼表现为身材矮小。
上述症状中眼外肌瘫痪、视网膜色素变性和心脏传导阻滞是此病的三联征。
有些病人仅出现部分症状或体征。
晚发病的病人可以仅表现为进行性眼外肌麻痹。
一般在30-40岁死亡。
辅助检查:
(1)血清学检查:
发现乳酸血征;
(2)脑脊液检查:
蛋白升高,一般超过100mg/L;
(3)CT检查:
头CT显示基底节钙化;
(4)MRI检查:
脑萎缩和双侧皮层下白质广泛的长T2信号,脑干、苍白球、丘脑和小脑高信号损害(Marie,1999;
Chu,1999)。
(5)肌肉活检:
发现RRF、COX阴性和SDH阳性肌纤维(Marie,1999),此外有肌纤维直径变异加大。
(5)脑病理改变:
主要表现为多系统变性改变,出现大脑和小脑白质为主的海绵样脑病,神经细胞变性、星型胶质细胞增生(Kamata,1998)。
七、进行性眼外肌麻痹加综合征(PEO)
(一)散发性PEO
(1)、严重PEO,包括KSS的单一大mtDNA缺失和表现为进行性眼外肌麻痹加近端肌肉病(Silvestri,1996;
Degoul,1998)。
(2)、伴随感觉共济失调神经病的PEO,mtDNA存在多发性缺失。
发病年龄在10-31岁,临床特点表现为多发性周围神经病伴随感觉共济失调。
在晚期出现四肢远端无力。
腱反射减退。
眼外肌麻痹一般出现在多发性周围神经病的临床表现后,除眼睑下垂外,还伴随出现构音障碍和轻度面无力。
没有小脑症状。
进展缓慢超过数10年。
周围神经传导速度检查提示轴索脱失,下肢大于上肢,运动神经传导速度正常或腿出现复合动作电位波幅降低。
肌电图提示肢体远端肌肉神经原性损害以及肌原性损害。
血清CK轻度升高。
血清乳酸正常或轻度升高。
肌肉活检发现轻度肌纤维的病理改变,RRF出现率为50%。
神经活检提示大或小有髓神经纤维丧失(Laforet,1995;
Fadic,2002)。
(3)、tRNAGlu导致PEO,点突变在mtDNA的4366A。
发病年龄在5岁,首发症状表现为肢体无力和眼睑下垂。
颅神经损害表现为面肌无力、构音障碍、吞咽困难、严重双侧对称性眼睑下垂以及眼外肌麻痹。
仅出现轻度肢体无力。
腱反射减少。
肌电图提示肌原性损害,肌肉病理检查发现RRF和许多COX阴性肌纤维。
(4)、tRNAAla导致PEO,mtDNAT5628C点突变,发病年龄60岁。
出现眼睑下垂。
眼球水平方向运动减少,伴随近端对称性轻度肢体无力和吞咽困难。
病理检查发现肌肉许多COX阴性肌纤维和线粒体增多。
生化检查提示酶复合体I部分缺乏。
肌电图提示肌原性损害(Spagnolo,2001)。
(5)、tRNALeu导致PEO,mtDNAT3273C点突变。
发病年龄在50岁,开始出现眼睑下垂。
此后有偏头痛、眼球运动减少、运动不耐受和身材矮小。
病理检查发现许多COX阴性肌纤维和RRF。
生化检查提示酶复合体I或IV部分缺陷。
血清CK轻度升高(Campos,2001)。
(二)母系遗传PEO
(1)、mtDNA点突变导致PEO,包括t-RNALeu、mt-RNAAsn、tRNAGlu和tRNAAla,其中t-RNALeu还导致肌肉病、精神疾病和突然死亡。
mt-RNAAsn仅出现单纯眼外肌麻痹(Deschauer,2001)。
(2)、PEO伴随脊柱侧弯,发病年龄在10岁,出现水平性和核上性凝视麻痹,摆动性眼震,面肌抽畜、脊柱侧突和无力。
(三)常染色体遗传性PEO,
1、显性遗传性mtDNA断裂综合征:
(1)、PEO1,致病基因位于10q23.3-q24.3,该基因编码闪烁蛋白,错义突变最常见。
肌肉存在多发性mtDNA缺失。
发病年龄平均35岁,出现双侧眼睑下垂、进行性眼外肌麻痹、肢体肌肉无力和痛性痉挛,偶尔出现精神疾病,如抑郁症和逃避人格,一些病人出现白内障、伴随共济失调或酮征酸中毒。
肌肉病理检查发现RRF(Li,1999)。
(2)、PEO2,致病基因位于3p14.1-p21.2。
发病年龄在20-30岁,出现双侧眼睑下垂和进行性眼外肌麻痹,肌无力还表现为吞咽困难、构音障碍、面肌无力、肢体近端肌无力或呼吸肌无力。
在40岁后出现白内障。
辅助检查发现高乳酸血征。
肌肉mtDNA出现多发性缺失,呼吸链酶中mtDNA编码的亚单位轻度缺乏(Kaukonen,1996)。
(3)、PEO3,致病基因位于4q35。
该基因编码蛋白为腺嘌呤核甘酸异位酶1,是线粒体内膜最丰富的蛋白。
基因突变类型为错义突变。
发病年龄在35岁,表现为眼外肌麻痹或眼睑下垂,没有疲劳或全身肌肉无力,其他症状还包括神经性耳聋、甲状腺肿或痴呆(Napoli,2001)。
(4)、聚合酶异常导致PEO,致病基因位于15q25。
编码的蛋白是DNA聚合酶。
发病年龄在16-39岁,出现眼外肌麻痹和进行性四肢肌肉无力。
肌肉病理发现RRF、多发性mtDNA缺失(Hirano,2001;
VanGoethem,2001)。
2、其他常染色体遗传性PEO:
(1)、显性遗传性PEO合并生殖器官发育不良,基因定位在10q23.3-q24.3。
出现进行性眼外肌麻痹伴随构音障碍、发音困难、肢体无力和易疲劳,查体发现跟腱反射消失和肢体远端震动觉丧失。
性腺机能减退表现为性成熟延迟、原发性无月经或早绝经以及睾丸萎缩,此外出现白内障和小脑性共济失调、周围神经病、痴呆、抑郁、帕金森、震颤。
肌电图显示肢体存在神经原性和肌原性损害。
肌肉活检显示RRF和肌纤维缺乏COX(Melberg,1996)。
(2)、隐性遗传PEO,存在多发性mtDNA缺失。
发病年龄在10岁,出现眼外肌麻痹、扩张性心肌病、肢体近端无力,一般在20岁死亡。
病理检查发现RRF(Bohlega,1996)。
八、线粒体肌肉病
(一)散发性线粒体肌病或疲劳综合征
1、肌肉病伴随大的mtDNA突变,包括单一大mtDNA缺失或大范围的mtDNA重复导致的KSS。
2、无眼部症状的线粒体肌病伴随tRNA基因点突变,包括:
(1).tRNALeu(3250C)突变导致的核黄素反应性肌肉病和新生儿突然死亡。
(2).tRNALeu(A3302G)导致的肌病。
(3).tRNAPro(G15990A)导致的儿童肌肉病。
(4).tRNAPhe(T618C)导致的肌病。
(5).tRNAMet(U4409C)导致的肌病、肌营养不良、生长发育迟缓和运动不耐受。
3、有眼部症状的线粒体肌病伴随tRNA基因点突变,包括:
(1).tRNALeu(A12320G)导致肌肉病和眼睑下垂。
(2).tRNAGlu导致进行性眼外肌麻
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 线粒体 病韩春锡