颗粒密度对片剂影响基本理论文档格式.docx
- 文档编号:6932095
- 上传时间:2023-05-07
- 格式:DOCX
- 页数:11
- 大小:22.62KB
颗粒密度对片剂影响基本理论文档格式.docx
《颗粒密度对片剂影响基本理论文档格式.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《颗粒密度对片剂影响基本理论文档格式.docx(11页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
0.12.3±
乳糖TM10027.2±
0.35.3±
淀粉-1500TM260±
0.4无流动性-
微晶纤维素PH-102100±
0.4流动性-
倾倒密度单位容积的流动时间初始Sotax值Sotax时间
/g·
/s·
100/s·
100mL-1
mL-1mL-1mL-1
0.43±
0.11.14±
0.10.865.4
0.93±
0.11.30±
0.10.995.2
0.59±
0.11.310.954.6
0.55±
0.11.280.7212.0
0.66±
0.1-0.5617.9
0.34±
0.1-0.4324.5
1.2 影响粉体流动性的重要因素
粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互作用力相关,颗粒间相互作用力包括德华力、毛细管引力和静电力等。
影响流动性的因素一般为密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。
密度包括松密度(堆密度)、紧密度(振实密度)和真密度。
粉体含大量颗粒,一般用平均粒径表示颗粒大小,但平均数据不能体现真实情况,故需要考虑粒径分布。
用不同的制粒和研磨方法得到的颗粒,即使粒径相同,但因粒子形态和颗粒间相互作用不同仍可使流动性不同。
1.2.1 紧密度 将盛满粉体的容器于一定高度竖直下落,如此反复多次,将质量除以振实后体积得到的密度,又称振实密度。
若未知测量紧密度的条件,则测量结果无比较意义,若条件已知,可用卡尔指数比较粉体流动性。
美国药典规定容器落下的高度为14mm,振动频率为300振·
min-1,或3mm,250振·
min-1。
进行处方设计前,常采用卡尔指数比较流动性。
卡尔指数定义为C=(ρT-ρB)/ρT×
100%,其中ρT为紧密度,ρB为松密度,结果用百分比表示。
以卡尔指数(%)划分流动性等级:
5%~15%,流动性优;
12%~16%,流动性良;
18%~21%(加入助流剂,例0.2%的Aerosil,可改善流动性),流动性一般-良;
23%~35%(加入助流剂,例0.2%的Aerosil,可改善流动性),流动性差;
>40%,流动性非常差。
该指数一般越小越好。
若该指数大于40%,则粉体流动性差,片重差异大,不宜加工。
1.2.2休止角 休止角是让粉体自由流动,当其停止流动时,粉体堆积层与水平面所成的最大角度。
测量休止角一般有2种方法,第1种方法是将粉体从漏斗中自由流至水平面,停止流动时,测量粉体堆积层高度和底面半径,应用三角函数tgα=高度/半径计算休止角α。
第2种方法是将装满粉体的无底纸桶立于水平面上,轻轻向上移开纸桶,得粉体堆积层,同法计算。
测量休止角是间接测量粉体摩擦力的方法,以休止角度数划分粉体流动性的等级:
25~30°
,流动性优;
31~35°
,流动性良:
,流动性好:
36~40°
,流动性好;
41~45°
,流动性合格:
46~90°
,流动性差。
休止角越小,表示粉体的流动性越好,颗粒间摩擦力越小。
一般根据经验或文献,休止角应保持在40°
以下,以保证生产所需的流动性。
Ma等报道,休止角可与分子间作用力呈线性关系。
1.2.3 粒子形态 是指一个粒子的轮廓或表面上各点构成的图像。
粒子有多种形态,例如球形、立方形、片状、柱状、鳞状、粒状、棒状、针状、海绵状等,其中球形的粒子流动性最好,而不规则的粒子流动性比较差。
粒子形态和流动性关系:
球形,流动性优;
立方形,流动性良~优;
不规则形状,流动性一般~差;
片或针状,流动性差。
1.2.4 粒径大小 粒径大小是粉体最基本的性质,可决定粉体的其他性质。
一般情况下,粒径大小与粉体流动性成正相关,颗粒粒径越大流动性越好。
测量粒径有筛分法、激光衍射法、激光散射法等,其中最简单、最直接的方法是光学显微镜法和电子显微镜法(SEM)。
SEM测量粒径直观,不仅可见粒径大小,甚至可见其部结构。
国外常使用SEM对粒子进行研究。
组成粉体的粒子形态不同且不规则,各方向长度不同。
粒径测量,因测定原理不同,故测量结果不可比较。
即使采用同种仪器测量,若计算方法不同,结果亦不可比较。
故应先将数据统一化后比较才有意义。
1.2.5 颗粒间相互作用力 如德华力,可用原子力显微镜法(atomicforcemicroscopy,AFM)直接测得。
应用AFM法比较分子间引力可间接比较润滑剂作用。
压片过程常使用润滑剂,测量压片过程中分子间引力或测量片剂被冲模顶出的临界力,其测量结果可为合理使用润滑剂提供依据,为处方设计提供科学预测。
如在麦芽糖糊精中分别加人1%硬脂酸镁和硬脂酸,加入1%的硬脂酸镁时,引力显著下降,而加入1%的硬脂酸,引力变化甚微。
见表2。
表2 润滑剂对分子间引力的作用
—————————————————————————
品名样品位移/nm分子间引力/nN
麦芽糖糊精M040+1%硬脂酸镁110.99331.60
25.59
麦芽糖糊精M040115.44628.00
214.14
317.52
麦芽糖糊精M0450+1%硬脂酸111.55683.33
220.54
319.16
1.2.6 粉体的静电效应 粉体的静电效应对硬化产物影响大。
粉体若因静电而粘合,无法硬化,则难以进行其他步骤。
现有仪器可测定粉体静电效应,用摩擦的方法使粉体带电,直接测其电量。
结果电量越大,表示粉体静电效应越强。
可采用一定方法降低粉体静电效应,如可考虑使用异种电荷抵消作用。
其他颗粒间作用包括中性颗粒的作用、极化过程、结块、凝聚等。
1.3 影响粉体混合效果的颗粒性质
影响粉体混合的颗粒性质有颗粒粒径分布、密度、粉体部相互作用和流动性等。
相同粒径分布和密度的颗粒混合良好,分离趋向低。
混合的均匀度与颗粒粒径有直接关系,小颗粒比大颗粒易于混合,根据δT=ab/n,其中δT是总体随机化的混合标准偏差,a和b是二元混合中每个组分的百分含量,n是颗粒数量。
可见ab的乘积越小,n值越大,则偏差越小,越易混合。
粉体颗粒间的聚集作用阻碍粉体混合。
若药物聚合能力强,则不易分散,难以混合。
活性制剂组分对其他组分的黏附作用可以促进粉体混合,避免分离。
若药物易黏附于赋型剂,则易得均匀粉末。
反之,若药物易黏附于仪器壁,粉体中药物含量将偏低。
活性制剂组分对仪器表面的黏附作用,可导致潜在问题。
采用添加二氧化硅的方法可改良粉体的固有相互作用,改善流动和混合。
制剂组分的流动性不同也可以阻碍粉体混合。
处方里不同组分的流动性和最后的均匀性亦相关。
流动性差异大则不利于混合。
因此应选择流动性、粒度、密度均接近的组分。
粉体特性的研究进展(下)
作者:
佚名
科研信息来源:
本站原创
点击数:
257
更新时间:
2006-10-30
[关键词]:
粉体特性,麦芽糖糊精,硬脂酸镁,甘露醇,氢氯噻嗪
健康网讯:
2 粉体压缩性
2.1 压片形变的机制
压片形变包括裂变、弹性形变、塑性形变和黏弹性形变。
裂变导致物质结构的不可逆改变,压片失败。
弹性形变是依靠键强度可逆性的变化,原子不滑向彼此,压力解除后,恢复先前形状。
塑性形变的结晶有滑向彼此的趋势,为不可逆形变,是实验中实际应用的形变机制。
黏弹性形变则是弹性和塑性形变的结合。
一般情况,压力越高,片剂越硬。
但过度使用高压来制造硬度高的片剂,存在仪器和工具的局限性,且额外的力量可导致颗粒排斥作用。
可使粉体致密的重要机械性质包括弹性、可塑性、抗强度、脆碎性、压合性、黏弹性和碎裂倾向。
其中可塑性包括硬度、延展性和永久形变压力等。
机械性质可受湿度组分与成晶习惯的影响。
2.2 形变的指标
2.2.1弹性形变指标 当压力解除时,物体恢复到先前形状的变化过程产生弹性形变。
例如橡胶球在压力作用下经历弹性形变。
弹性形变包括回弹。
弹性可以用压力释放后膨胀的百分比、影响因素试验中的回弹高度或氏模型(Young’smodulus)来进行测量。
一般用公式In(1/(1-D))=A+kP来描述粉体的可塑性指标,其中D代表相对密度,P是压力,A和k是常数。
域压力(Py)是压片过程中,使物质产生形变所需的最小压力,Py=1/k,Py越低表示物质塑性越高。
不同物质Py不同:
微晶纤维素为30MPa,形变机制为塑性;
Dipac磷酸钙为107MPa,形变机制为脆裂、黏弹性;
甘露醇为165MPa,形变机制为脆裂、黏弹性;
对乙酰氨基酚为299MPa,形变机制为脆裂;
喷雾干燥稻米淀粉为58.4MPa,形变机制为塑性;
微晶纤维素PH102为77.3MPa,形变机制为塑性Pregelatinized为87.1MPa,形变机制为塑性、黏弹性;
氢氯噻嗪为125.6MPa,形变机制为脆碎。
脆性材料亦可压片,但机制与塑性不同。
脆性材料易断裂,断裂面平整、黏和性大,受压易结合。
例如新型纤维素类赋型剂-UICEL,其Py达到104MPa,但可作为直接压片的辅料。
不同物质的永久形变压力(外推得到0空隙率,即100%压实,永久性变压力)如下:
蔗糖为1046MPa;
氯化钠为653MPa;
乳糖一水化物为515MPa:
对乙酰氨基酚为265MPa;
无水β-乳糖为251MPa:
布洛芬(批A)为162MPa;
微晶纤维素为168MPa;
阿司匹林为55MPa;
布洛芬(批B)为35MPa;
硬脂酸镁为22MPa;
月桂醇硫酸钠为10MPa。
2.2.2 Hiestand氏压缩性指标 Hiestand氏指标包括应变指数(StrainIndex,SI)、脆裂指数(BrittleFractureIndex,BFI)和压合指数(BondingIndex,BI)。
研究变形机制时因采用的仪器与普通仪器不同,为三轴解压,即冲模同时也向上、下、两侧方向分开,最大限度释放压力。
若压片冲模是四方形,而非圆形,则利于计算。
SI是塑性形变后相对应变的指数,SI=PIE’=5α/(6πr(hi/hr-3/8)),其中P表示动态硬度,E’表示减少的弹性模数,该指标很少应用。
回跳法硬度试验中,公式P=4mgrhr/πα4
(hi/hr-3/8),其中m是球形压头的质量,g是重力常数,r是球形压头的半径,a是创造的凹痕的圆周半径,hi是球形压头初始的高度,hi是球形压头被弹起的高度。
回弹高度用来测量致密物质弹性。
永久形变压力是物质发生不可逆形变的最小压力,也是比较片剂硬度的指标。
永久形变压力越大的物质,制成的片剂越硬。
BFI是压片中片剂依靠裂变释放压力的程度,BFI=1/2(σT/σT-1),其中σT代表正常压片的抗强度,σTo代表对中间有空的片剂压片时的抗强度。
当BFI=0时,σT=σTo,为塑性形变。
当BFI=1时,σT=3σTo,为脆裂形变。
部分物质的BFI如下:
微晶纤维素为0.03,对乙酰氨基酚为0.06,布洛芬(A批)为0.03,乳糖,喷雾干燥为0.12,阿司匹林为0.19,咖啡因为0.47,非那西汀为0.43,布洛芬(B批)为0.4,淀粉为0.7,红霉素为0.7,乌洛托品为0.8,U-54669E为1.3。
BFI越小,片剂可塑性越好。
同种物质不同批间的片剂BFI亦有差异,见表3a
表3BFI的批间差别
————————————————————————
药品名批次BI×
100BFI
甲安非他明A1.70.96
B0.83
C0.50
红霉素无水物4.00.68
无水物2.00.98
布洛芬A1.90.05
D1.80.57
E1.20.40
BI用于评估减压过程中剩余的可接触面积,BI=σT/P,其中σT代表弹性恢复后的抗强度,P代表动态硬度。
BI高,意味着在弹性恢复后,保留大量可接触的面积。
方型片的抗强度中δT可用压片时的压力计算得到,σc则需打碎片剂。
当平面的宽度a超过压片高度b,即alb=0.4,σT=0.16×
δT=0.16×
F/面积。
圆形扁平片剂的力强度可以用半径压缩法测定。
2.2.3 氏模数 比较物质可塑性的量用氏模数,氏模数=P(1-v2)/SI,其中P表示动态硬度,v表示泊松比率(Poisson’sratio),v近似值为0.3~0.5。
氏模数越小,物质制成片剂的可塑性越好。
不同物质的氏模数如下:
碳酸钙为88;
磷酸钙为48;
山梨醇为45;
乳糖一水化物为24.1;
乳糖喷雾过程为13.5;
茶碱为12.9;
醋氨芬为11.7;
咖啡因为8.7;
阿司匹林为7.5;
布洛芬为5.0;
微晶纤维素为8.10;
硬脂酸为3.8;
淀粉为3.7。
片剂硬度与抗强度不同。
硬度是一个表观参数,未用厚度等其他因素校正,硬度代表片剂抗冲击的能力,与片剂的几何形状和厚度无关。
一般情况,同等压力,片剂越厚,硬度越高。
硬度单位有1kp(kilopond)=1kg的力量,1kp=1.4SCU(StrongCobbUnit)。
实际研究中需联合多指数进行分析,见表4。
表4 不同原料的Hiestand压缩性指标
药品名SI×
100BI×
微晶纤维素PH1022.54.00.04
红霉素4.04.00.68
乌洛托品0.621.70.83a
淀粉15002.31.30.27
布洛芬1.11.20.40a
蔗糖1.61.00.35a
SP乳糖2.10.50.18
非那西汀1.30.50.28a
a:
在减压过程与推出过程中偶尔破碎或破裂
2.2.4黏弹性指数(VE) VE越大,制片难度越大。
VE=P/H,P为动态硬度,H压强。
淀粉为主的片剂硬度通常很小。
随着压力的降低,片剂的粉体亦脱落。
一般VE大的制剂组分对压片的速度更敏感。
表5 乳糖类和预胶化淀粉类的部分片剂指数
片剂指数
品名 提供商—————————————
动态硬度静态硬度VE
乳糖类
乳糖一水化物(USP)EM36.97.54.9
乳糖一水化物Foremost43.37.45.9
乳糖一水化物PNU48.39.84.9
无水乳糖NFEM工业52.28.95.9
乳糖喷雾过程54.58.16.7
预胶化淀粉类
预胶化淀粉15006Colorcon30462.41290
淀粉93000Cerestar11931.7684
淀粉78-1551National10911.2934
2.2.5 混合的压合指数(BIm)假设性能具有加和性,若混合压缩机制相同(塑性-塑性或者脆碎-脆碎)的物质,预测双份粉体的BIm。
例如微晶纤维素PH101和预胶化玉米淀粉混合物的BIm=(wt%)1BI1+(wt%)2
BI2,其中BI1和BI2分别代表2种物质的BI。
Wt%为百分含量。
若要混合机制不同的(塑性-脆碎)物质,例如预胶化玉米淀粉和无水乳糖,则BIm=BIp+B(wt%)b+C(wt%)
b2。
表6预测2等份的混合Heckel曲线的斜率,其中氢氯噻嗪:
赋形剂=16.67:
83.33,预测值与试验值接近,显示用计算的方法预测斜率具有一定意义。
表6 氢氯噻嗪和赋形剂混合试验斜率和预测斜率的比较
组分试验斜率/×
1O3预测斜率/×
103偏差/%
MCC12.31812.109-2.2
预胶化淀粉10.93910.899-0.37
喷雾干燥大米淀粉14.67915.5926.22
2.2.6 碎片倾向 压力下的形变机制包括裂变和塑性形变。
颗粒形变导致比表面积变化,破裂形变将显著增加表面积,而塑性形变增加表面积的程度较低。
压力作用下片剂有碎片倾向,公式dSldP=kSn,其中k代表碎片倾向。
碎片倾向是物质的特性,且对表面积敏感。
压力的变化和表面积的改变都依赖于形变的主导机制。
有多种方法测量片剂比表面积,例如气体吸收法和水银透过法等。
不同方法的测量结果不能进行比较。
3 结语
总之,进一步掌握与认识粉体的各项指数和运用粉体功能性特征可为片剂、胶囊、颗粒等固体制剂的中间质量控制提供实用信息,有利于具有粉体功能性组分的等级和剂量的选择、监测粉体组分的变化情况和鉴别及解决相关问题。
目前美国、日本等国家已将控制粉体各项指数作为提高研发效率、开发固体剂型的预测性工具。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 颗粒 密度 片剂 影响 基本理论