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喹诺酮类药物的合成
喹诺酮类药物的合成与发展
及耐药情况简述
引言
喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌如鲍曼不动杆菌的抗菌药物,自被发现至今30多年来,国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰,并对其含氟基团加以变革,陆续开发出多种新药物投入临床使用。
喹诺酮类药物抗菌谱广,与头孢菌素类药物抗菌作用相似,经近日对国内外有关文献的研读,下面就喹诺酮类药物的发展史、种类、临床使用、不良反应等方面做一介绍。
并就细菌对喹诺酮类药物的耐药情况进行一些详细阐述。
正文
喹诺酮类药物作用机理是折断DNA回旋酶的切割及封口活性,阻碍细菌DNA合成而导致其死亡。
因真核细胞中不含DNA回旋酶,而含有概念及机制相似的Ⅱ型DNA柘扑异构酶,喹诺酮类药物仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类药物对细菌选择性高,不良反应少,且其抗菌谱广,口服吸收好,体内分布广,血浆蛋白结合率低,血药浓度高,故至今应用较广。
基于喹诺酮类药物的这些优点,人们对喹诺酮类药物的研究逐渐加深,喹诺酮类药物的发展也逐渐历经了第一、二、三、四代。
第一代喹诺酮类抗菌药化学结构特征为氮杂萘核-4-酮-3-羧酸,因疗效不佳现已少用。
第二代喹诺酮类抗菌药在第7位引入哌嗪基团,其中的吡哌酸至今仍是国内主要应用品种。
随着研究的加深,研究者在喹啉环的第6位导入了氟原子7位连上哌嗪基的衍生物,第三代喹诺酮类药物(又称为氟喹诺酮类药物)随之而生,该类药物的亲水性增强,蛋白结合率降低,生物利用度提高了许多,并有良好的组织渗透性;;氟喹诺酮类抗菌谱较广和抗菌活性明显增强,几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病,其对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用,对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强,并对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用,氟喹诺酮类是可与β-内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药,对大多数敏感菌有快速杀菌作用。
该类药物的品种主要有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等,这些品种目前在国内应用较为广泛,其中,前三者在医院的普及率达到85%以上。
虽然第四代喹诺酮类药物抗菌谱更广,既保留了前三代抗革兰阴性菌的高活性,又保留了抗革兰阳性菌的活性,并对军团菌、支原体、衣原体等均显示出较强的作用,但其价格昂贵,难以被普通大众所广泛接受,故至今仍不如氟喹诺酮类普及广。
虽然喹诺酮类药物应用很广,发展也很快,但从临床应用来看,喹诺酮类药物的毒副作用仍不容小觑,使用其患者仍存在许多不良反应。
如胃肠道反应:
恶心、呕吐、不适、疼痛等;中枢反应:
头痛、头晕、睡眠不良等,并可致精神症状;由于该类药物可抑制γ-氨基丁酸(GABA)的作用,因此可诱发癫痫,有癫痫病史者慎用;该类药物可影响软骨发育,孕妇、未成年儿童应慎用;也可产生结晶尿,尤其在碱性尿中更易发生;同时,大剂量或长期用本类药物易致肝损害;高龄病人按日常剂量服用还可以引起血药浓度升高和低血糖等。
同时,喹诺酮类还可与一些金属离子如Fe3+,Al3+,Mg2络合,具有光毒性。
因此,使用该类药物一定要遵从医嘱,不可滥自使用。
作为一种抗生素,除了不良反应之外,喹诺酮类药物的耐药性研究也逐渐变得迫切。
氟喹诺酮类药物,因其价格低,疗效好,普及极广,现其已成为临床上治疗各种感染性疾病的一线药物.尤其是环丙沙星,在喹诺酮市场中处于遥遥领先地位,其销售额已超过十亿美元。
然而,随着它的广泛使用,革兰阴性杆菌对喹诺酮类耐药性的迅猛上升给临床治疗造成了很大困难,由于喹诺酮类抗菌药物不受质粒传导耐药性的影响并与许多抗菌药物间无交叉耐药性,其耐药机制通常认为主要由染色体介导药物作用靶位的改变、外膜通透性的改变以外排泵过度表达所引起。
而质粒介导的喹诺酮类抗菌药物耐药是近10年新发现的细菌耐药机制,主要由耐药基因qnr介导。
自1998年Martinez—Martinez等在美国阿拉巴马州伯明翰市在临床尿液标本中分离的一株多重耐药的肺炎克雷伯菌(命名为UABl)中发现一个大小为56kb的质粒pMG252中存在qnr基因后,对Qnr的研究便逐步展开。
Qnr蛋白属于胸腺喷丁家族成员,此类蛋白已经在很多细菌中被发现,尤其在蓝细菌中更常见。
目前已命名的qnr基因包括qnrA、qnrB、qnrC以及qnrS。
qnrA又包括qnrAl、qnrA2、qnrA3、qnrA4和qnrA50。
qnr基因是由接合质粒介导的喹诺酮类耐药基因,作用机制是其编码的蛋白质对喹诺酮类药物靶点的保护,导致药物治疗失败。
,现已在肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、福氏志贺菌、产酸克雷伯菌和阴沟扬杆菌中先后发现了qnr基因。
由于qnr基因可在不同细菌中迅速水平传播而可能导致医院内甚至更大范围的流行而不利于感染的控制对于Qnr基因的研究显得更加必要和迫切。
现以诺氟沙星和盐酸环丙沙星为例,对其性质和合成做一简述。
诺氟沙星,其化学名称:
构造式:
以。
。
。
为原料的合成步骤:
理化性质:
盐酸环丙沙星,其化学名称:
构造式:
以。
。
。
为原料的合成步骤:
理化性质:
喹诺酮类药物的应用现状
首席医学网 2010年03月08日13:
12:
40Monday
∙
作者:
栗慧玲 作者单位:
730700甘肃会宁县中医院
【摘要】 喹诺酮类药物是近年来发现的一类新型的合成抗菌药。
本文首先阐述了喹诺酮类药物的发展历史,并分别以氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、格帕沙星、莫西沙星等药物为代表,论述了此类药物的作用特点、抗菌活性、抗菌范围、药物代谢动力学性质。
介绍了该类药物在临床应用中的高效抗菌性、耐药性、不良反应及注意事项。
【关键词】 喹诺酮类药物应用现状抗菌活性
1962年,美国发现了第一个含有4-喹诺酮母核的药物——萘啶酸,以其独特的抗菌特点,开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。
30多年来,国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰,并对其含氟基团加以变革,陆续开发出多种新药物投入临床使用。
下面就喹诺酮类药物的发展史、药物作用特点、临床使用、不良反应等方面进行详细介绍。
喹诺酮类药物的发展
第一代药物为萘啶酸、吡咯酸,仅对大多数肠杆菌科细菌具抗菌作用。
第二代药物为吡哌酸、西诺沙星,此类药物对肠杆菌科细菌作用增强,尚有较弱的抗绿脓杆菌作用,但对革兰阳性细菌作用较差。
第三代药物主要为氟喹诺酮类,如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星等。
抗菌谱进一步扩大,对革兰阴性菌的作用进一步加强,并对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用。
氟喹诺酮类是可与β-内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药,对大多数敏感菌有快速杀菌作用。
第四代药物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星,1997年开始上市。
与前三代相比,第四代药物抗菌谱更广,既保留了前三代抗革兰阴性菌的高活性,又保留了抗革兰阳性菌的活性,并对军团菌、支原体、衣原体等均显示出较强的作用,但价格昂贵限制了它在基层的广泛使用。
喹诺酮类药物的作用特点
喹诺酮类药物的作用机理:
细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)进行复制和转录,任何解旋均会导致过多的正股超螺旋DNA在断口前形成,细菌的DNA回旋酶能持续将负股的超螺旋引入DNA以克服此种机制障碍。
此反应要求DNA的双链切开,以允许一个DNA片断通过断口,然后再封闭断口。
喹诺酮类药物折断DNA回旋酶的切割及封口活性,阻碍细菌DNA合成而导致死亡。
真核细胞中不含DNA回旋酶,而含有概念及机制相似的Ⅱ型DNA柘扑异构酶,喹诺酮类药物仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类药物对细菌选择性高,不良反应少,且其抗菌谱广,口服吸收好,体内分布广,血浆蛋白结合率低,血药浓度高。
喹诺酮类药物的临床应用
在临床上,第三代喹诺酮类药物的应用非常广泛,主要作用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病,革兰阴性菌所致的各种感染,以及关节和软组织感染。
国外文献报道,口服氧氟沙星400mg/日,分2次服用,对呼吸道感染的疗效为84%~98%,细菌清除率为85%~97%,左氟沙星200mg/日的效果优于氧氟沙星。
环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星对呼吸道感染亦有很好的效果。
动物实验结果提示静脉注射毒不良反应氧氟沙星>洛美沙星>环丙沙星>氟罗沙星>左氧氟沙星。
腹腔注射或灌胃毒不良反应氟罗沙星>洛美沙星>左氧氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星。
其结果提示给药途径不同,用药剂量应有所差别,口服给药较静脉注射给药毒性小,安全性大。
第四代喹诺酮类药物近年来已逐步应用于临床,资料表明格帕沙星对绝大多数革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、脊髓炎病毒等都具有较强的抗菌活性。
对耐药菌,尤其是肺炎链球菌具有活性。
另有报道,对351例无病发症的淋病男性患者,分别口服格帕沙星400mg和头孢克肟400mg,在299例可用微生物学评价的患者中,格帕沙星组治愈率99%。
头孢克肟组治愈率为97%。
研究表明,本品是一种作用强而广的杀菌剂,临床上用于浅表性化脓性感染、呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、消化道感染。
喹诺酮类药物和对链球菌、肺炎链球菌和厌氧菌属抑制性活性差的抗生素联用可加强抗菌作用。
分别与抗假单孢菌的青霉素类药物、头孢他定或亚胺培南联用起协同作用,与利福平联用可增加其抗菌后效应。
环丙沙星与氨基糖苷类合用会导致急性肾功能衰竭,因此在与氨基糖苷类合用时,应监测肾功能。
与氯霉素联用时对大肠杆菌呈拮抗作用。
喹诺酮类药物的耐药性、不良反应及注意事项
随着喹诺酮类药物在临床上的广泛应用,耐药的细菌种类不断增多。
由于喹诺酮类药物的结构主核相同,因此存在严重交叉耐药性。
为防止耐药菌株的生长,减少耐药性的产生,应加强对抗生素的管理,用药前应做病原学诊断及药敏试验,掌握合适的剂量与疗程。
明确抗生素的使用和细菌耐药性的关系,减少不必要的用药。
总之,合理应用抗生素是减少耐药性的关键。
喹诺酮类药物在未成年动物可引起关节病,在儿童中引起关节病及肿胀,故不宜用于青春期前儿童。
在喹诺酮类药物引起肾功能衰退的报道中,多为50岁以上的病人。
高龄病人按日常剂量服用还可以引起血药浓度升高和低血糖等。
故对老年患者,宜测定CIcr,调整给药剂量。
喹诺酮类药物可引起中枢神经系统不良反应,不宜用于有中枢神经系统病史者。
肾功能减退者,应用主要经肾排出的此类药物,如氧氟沙星等应减量使用。
与茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药联用时。
因喹诺酮类药物可抑制上述药物在肝脏的代谢,应避免合用。
【参考文献】
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Preparationofanti-PefloxacinAntibodyandDevelopmentofanIndirectCompetitiveEnzyme-LinkedImmunosorbentAssayforDetectionofPefloxacinResidueinChickenLiver
ShengxinLu,YulanZhang,JingtingLiu,ChengbiaoZhao,WeiLiu,andRimoXi*
TheSchoolofChemistryandChemicalEngineering,ShandongUniversity,Jinan,Shandong250100,People'sRepublicofChina
J.Agric.FoodChem.,2006,54(19),pp6995–7000
DOI:
10.1021/jf061309q
PublicationDate(Web):
August19,2006
Copyright?
2006AmericanChemicalSociety
Section:
FoodandFeedChemistry
Abstract
Pefloxacinhasbeenincreasinglyusedinveterinarymedicinetotreatmicrobialinfections.Toavoidusingalabor-intensiveinstrumentalmethodtodetecttheresidueofpefloxacininfood,asimpleandconvenientindirectcompetitiveenzyme-linkedimmunosorbentassaymethodhasbeendevelopedinthisstudy.Theantibodygeneratedfromimmunogencationizedbovineserumalbumin?
pefloxacinshowedhighsensitivitytowardpefloxacinwithanIC50valueof6.7ppbinbufferandwassuitableforascreeningassaytodetecttheresidueofpefloxacininfoodproducts.Theantibodyhasbeenassessedusingrapidenzymeimmunoassaystoexploititsspecificity.Theantibodypreparedshowscross-reactivitywithafewother(fluoro)quinolonesincludingfleroxacin(116%),enrofloxacin(88%),andofloxacin(10%).Theassaymeasureddrugresidueinchickenliverspikedwithpefloxacinwithaninterassaycoefficientofvariationof13.6%orlessandanintra-assaycoefficientofvariationof10.9%orless.Theaveragerecoveryratesat0.5,5,10,50,and100ppbwereintherangeof86?
106%forinterassayandintherangeof87?
103%forintra-assay,respectively.
Keywords:
Pefloxacin;ELISA;drugresidue;antibody;immunoassay;cross-reactivity
[1]王洪权,郭惠元.喹诺酮研究新进展[J].国外医药目的研究多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-ABA)gyrA基因突变与环丙沙星耐药关系。
方法以鲍曼不动杆菌gyrA基因序列为靶序列,用PCR+DNA测序等方法对62株临床分离株gyrA基因突变进行对比研究。
结果在53株耐环丙沙星MDR-ABA菌中,有52株gyrA基因的83位表现出突变,其突变方式全为TCA→TTA,导致氨基酸丝氨酸→亮氨酸;8株环丙沙星敏感和1株环丙沙星中介的MDR-ABA菌gyrA基因无突变。
结论临床分离的MDR-ABA菌对环丙沙星耐药的分子机制主要表现为gyrA基因83位氨基酸密码子突变。
王洪权;郭惠元;
【文献出处】国外医药.抗生素分册,WorldNotesonAntibiotics,编辑部邮箱1996年05期
期刊荣誉:
ASPT来源刊CJFD收录刊
【摘要】<正>众所周知,环丙沙星、氧氟沙星作为喹诺酮类的优秀代表,已成为临床上治疗各种感染性疾病的一线药物.尤其是环丙沙星,在喹诺酮市场中处于遥遥领先地位,其销售额已超过十亿美元.然而,随着它的广泛使用,其耐药菌的出现已引起了人们的关注,加上它们本身对革兰阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原菌的活性不太理想的缺点(表1),人们一直在寻找活性更强、抗菌谱更广、药代动力学性质更优越的新喹诺酮类药物.令人高兴的是,近几年这方面的研究已取得令人瞩目的进展,更具某些特点的新喹诺酮层出不穷,本文根据一些文献对这些优于或某些方面优于环丙沙星的新品种进行总结,以便使人们对喹诺酮抗菌药的最新进展有一个概括性的了解
【英文篇名】StudyonthemolecularepidemiologyofSHVtypeβ-lactamase--encodinggenesofmultiple--drug--resistantacinetobacterbaumannii
【作者中文名】黄支密;毛培华;陈榆;仵蕾;吴晶;
【作者英文名】HUANGZhi-mi;MAOPei-hua;CHENYu;WULei;WUJingMicrobiologyLaboratory.ThePeoplesLiberationArmy98thHospital;Huzhou313000;China;
【作者单位】解放军第九八医院检验科;解放军第九八医院检验科浙江湖州;浙江湖州;
【文献出处】中华流行病学杂志,ChineseJournalofEpidemiology,编辑部邮箱2004年05期
期刊荣誉:
中文核心期刊要目总览ASPT来源刊CJFD收录刊
【关键词】鲍曼不动杆菌;β-内酰胺酶类;基因;流行病学;分子;序列分析;
【英文关键词】Acinetobacterbaumannii;β-lactamases;Genes;Epidemiology;molecular;Sequenceanalysis;
【摘要】目的分析自临床分离的产SHV型β-内酰胺酶(β-lactamases,BLA)多重耐药鲍曼不动杆菌的SHV型BLA耐药基因序列并确定其所产BLA耐药基因亚型。
方法在2000年7月至2002年12月间从临床分离60株鲍曼不动杆菌,经药敏试验、超广谱β-内酰胺酶(FSBLs)表型确证试验和SHV型BLA耐药基因的聚合酶链反应(PCR)检测,筛选出2株具有多重耐药特性、SHV基因型均阳性的分离株(HZ02、HZ10株),对耐药基因进行序列分析。
结果在2001年6月至2002年1月间分离到的18株(30.0%)鲍曼不动杆菌质粒上携带SNV型BLA耐药基因;NZ02株和NZ10株的SHVPCR扩增阳性,其基因片段分别含825个和833个核苷酸,与Nuesch-lnderbinen等首先发现的SHV-12亚型ESBLs编码基因序列(GenBank注册号:
X98105)完全相同。
结论30.0%鲍曼不动杆菌质粒上携带SHV型(超广谱)β-内酰胺酶耐药基因并引起一次医院感染爆发。
同时证实在我国浙江省湖州地区临床分离的鲍曼不动杆菌中存在产SHV-12亚型ESBL_s耐药基因菌株。
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