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込些受体的编码位点、表达、信号转导及功能各不相同。
其中H1、H2受体在体内分布广泛。
4型组胺受体均是G蛋白偶联受体(CPCRs),通辻G蛋白转换细胞外信号至细胞内第二信号系統。
H1受体主要分布于皮肤和黏膜的血管内皮细胞、平滑肌细胞.神经元及免疫细胞表面;
H2受体主要分布干胃壁细胞表面;
H3受体主要表达于组胺能神经元表面;
H4受体是新发现的组胺受体,虽然与H3受体具有较高的同源性,但是具有独特的表达形式,高度表达于与炎症反应有关的组织和造血细胞中。
组胺的药理作用主要有:
1.促进腺体分泌组胺激动胃壁细胞残受体,激活AC,使细胞内cAMP水平增加,激活壁细胞顶端囊泡膜上H+--K+--ATP酶.泵出H+,具有强大的刺激胃酸分泌作用。
组胺尚可引起人的胃蛋白酶分泌增加。
另外,也能促进唾液腺、胰腺和支气管腺体的分泌,但作用较弱。
2.兴奋平滑肌组胺激动支气管平滑肌细胞H1受体,使支气管平滑肌收缩,引起呼吸困难,支气管哮喘患者对此尤为敏感。
组胺对多种动物胃肠道平滑肌都有兴奋作用,对子宫平滑肌的作用有种属差异,收缩豚鼠子宫,松弛大鼠子宫.人子宫不敏感。
3.扩张血管组胺激动血管平滑肌细胞H1、H2受体,使小动脉、小静脉扩张.外周阻力降低.回心血最减少,引起血压下降。
激动H1受体可使毛细血管扩张,毛细血管通透性增加,引起局部水肿和全身血液浓缩。
注射大剂量组胺,可发生强而持久的血压下降,甚至休克。
4.激动中枢神经系统的H3受体,调节多种神经行为功能,诸如学习记忆、癫痫,自发运动、饮食行为、觉醒与睡眠等。
5.小剂量组胺皮内注射,可出现“三重反应”毛细血管扩张出现红斑;
毛细血管通透性增加,在红斑上形成丘疹;
最后.通过轴索反射致小动脉扩张,丘疹周围形成红晕,麻风患者由于皮肤神经受损,“三重反应常不完全,可作为麻风病的辅助诊断。
抗组胺药简介
抗组胺药,又称组胺阻断剂或组胺拮抗剂,是指能在组胺受体水平竞争性阻断组胺作用的药物。
分类:
根据对组胺受体选择性作用不同,可将抗组胺药分为H1受体阻断剂、H受体阻断剂及H3受体阻断剂H4受体阻断剂4类,但目前只有H1、H2两种受体阻断剂应用于临床。
H1受体阻断药:
1、作用机制:
H1受体阻断剂的作用是在当组胺发生作用之前,先与效应细胞膜上的H1受体或某些酶原物质结合,一旦结合,即可使组胺不能再发挥作用,从而可消除由组胺引起的毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、呼吸道分泌物增多、血压下降及不同程度的抗胆碱和抗5-羟色胺等作用。
2、分类:
根据其对中枢神经系统的镇静作用不同,可分为第一代和第二代H1受体阻断剂。
第一代称为镇静性抗组胺药,有明显镇静和和抗胆碱作用,对H1受体选择性差;
第二代为非镇静性抗组胺药,中枢神经作用弱,对H1受体选择性高。
第一代H1受体阻断药代表药物:
异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶及酮替芬等
第二代H1受体阻断药代表药物:
有阿司咪唑、特非那定、及西替利嗪等
3、体内过程:
口服注射均吸收完全、迅速,口服15~30分钟起效,大部分肝内代谢,经肾排出。
第二代H1受体阻断药可在体内形成活性代谢物,延长作用时间,t1/2可达十天以上。
4、药理作用:
受体相关作用:
由于具有较强地抑制或消除由组胺引起的毛细血管扩张,血管通透性增高,平滑肌收缩,胃肠、呼吸道分泌增多及血压下降等作用
中枢神经作用:
第一代药物可透过血脑屏障,有不同程度中枢神经抑制作用,表现为镇静、嗜睡。
第二代H1受体阻断剂不易透过血-脑脊液屏障,对中枢神经影响小,不产生或仅有轻微困倦作用。
其他作用:
多数抗组胺药有抗胆碱作用,产生较弱阿托品作用(减少唾液腺及支气管腺体分泌等);
大剂量苯拉海明、异丙嗪等产生较弱局麻作用及对心脏的奎尼丁样作用;
赛庚啶有抗5-HT作用
5、临床应用
变态反应性疾病:
对Ⅰ型变应性疾病疗效显著。
如组胺引起的皮肤黏膜血管渗出、组织水肿,可采用H1受体阻断剂治疗,效果迅速(常用第二代药物)
晕动症及呕吐:
苯拉海明、异丙嗪效果最好
镇静催眠:
苯拉海明、异丙嗪等可应用于短期治疗失眠,尤其是因变态性反应疾病引起的失眠。
6、不良反应:
中枢神经系统反应:
①中枢神经抑制作用。
表现为嗜睡、疲倦、乏力、眩晕及记忆力减退等,重者可使病人进入朦胧状态或麻醉状态,但应用日久症状可逐渐减弱乃至消失,同时疗效也随之减弱;
②中枢神经兴奋作用。
见于少数病人,服抗组胺药后出现精神兴奋、失眠、肌颤,甚至癫痫小发作、共济失调等,但很少见
消化道反应:
最多见者为口干、口苦、食欲减退等。
少数病人有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。
其他反应:
偶见粒细胞减少及溶血性贫血,部分可致畸胎,孕妇不宜用。
特非那
定大剂量可引起心律失常。
阿司咪唑过量可出现心律不齐、晕厥,甚至心跳停止
7、与药物的相互作用:
①抗心律失常药、β受体阻滞剂、抗精神分裂药不应与苯拉海明合用
②苯拉海明可减弱美托洛尔的消除,延长药效
③阿斯咪唑与一些大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药物合用加重不良反应
H2受体阻断剂(代表药物——西咪替丁)
H2受体阻断剂与H2受体有较强的亲和力,可竞争性地阻
断组胺与H2受体结合产生的作用。
2、体内过程:
口服吸收快,生物利用度约75%,主要经肾排泄,15%经肝排泄,可通过胎盘屏障及血脑屏障
3、药理作用:
①抑制胃酸分泌:
阻断壁细胞上的H2受体,明显抑制胃酸分泌
②心血管系统:
拮抗组胺对离体心脏的正性肌力作用和正性频率作用,部分对抗组胺的扩张血管与降压作用
③免疫调节作用:
作用于免疫细胞H2受体,使之产生HSF,,逆转组胺的免疫抑制作用,具体表现有:
①使抑制性的淋巴因子产生增加,促进白细胞介素(IL)-2分泌等②促进B淋巴细胞增殖,③改善NK细胞的周围环境,提高NK细胞活性,改善机体的细胞免疫功能
4、临床应用
①胃与十二指肠溃疡、胃肠道出血
②免疫功能低下
③肿瘤的辅助治疗
5、不良反应
中枢神经系统:
头痛、眩晕、幻觉、惊厥等。
多见于老人儿童及肝肾功能不全者
消化系统:
胃肠道反应,恶心呕吐、腹泻等
造血系统:
粒细胞减少,血小板减少、再生障碍性贫血
泌尿系统:
急性间质性肾炎,肾衰竭
心血管系统:
偶致心动过缓,房室传导阻滞,血压骤降等
其他:
抗雄性激素作用,男性乳腺增生,女性溢乳症
6、与药物相互作用
与普萘洛尔连用,升高普萘洛尔的血药浓度,副作用加强
与咖啡因、阿司匹林合用易出现毒性反应
与抗凝剂联用,效应加强和延长
与降糖药联用可能诱发低血糖
第二节5-羟色胺和抗5-羟色胺药
已发现有7种5-羟色胺(5-hydroxytrypt-amine,5-HT)受体亚型。
Ø
5-HT3受体与配体门控性离子通道偶联受体;
其余6种为G蛋白偶联型受体。
约90%的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内,并与ATP等储存于颗粒中;
释放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取,并贮存于血小板中(8%)。
5-HT作为神经递质,主要存在于松果体和下丘脑,可能参与睡眠、体温、痛觉和血压等多种生理功能的调节。
脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等多种脑功能和行为异常有关。
【药理作用与机制】
1.心血管系统的作用5-HT激动5-HT2受体,主要引起肾及肺血管平滑肌收缩;
而使心脏血管和骨骼肌血管扩张。
2.兴奋平滑肌5-HT2受体引起胃肠道平滑肌收缩;
激动5-HT4受体,兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收缩,胃肠道张力增加,肠蠕动加快。
5-HT可兴奋支气管平滑肌,对正常人作用小。
3.促进血小板聚集5-HT激动血小板5-HT2受体,引起血小板聚集。
4.神经系统5-HT刺激感觉神经末梢,引起瘙痒。
虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放,引起痒、痛。
5-HT是中枢递质,但不能通过血脑屏障;
5-HT注入动物侧脑室后,可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应,并影响体温调节和运动供功能。
【临床应用】
5-HT本身无临床应用价值,但一些选择性5-HT受体亚型激动剂却有一定临床价值。
▲舒马普坦(sumatriptan)是5-HT1D受体激动剂,可引起颅内血管收缩,是治疗急性偏头痛最有效的药物。
▲西沙必利(cisapride)和伦扎必利(renzapride)选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体,促进神经末梢释放ACh,具有促胃肠动力作用,临床用于治疗胃食道反流症等胃肠动力失调疾病。
▲右芬氟拉明(dexfenfluramine)
5-HT1受体选择性激动剂,由于其强大的抑制食欲作用而被广泛用于控制体重和肥胖症的治疗。
二、5-羟色胺受体拮抗剂
苯噻啶(pizotifen,新度美安)有拮抗5-HT的作用,选择性阻断5-HT2受体,并可阻断H1受体和较弱的抗胆碱作用。
可用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、皮肤瘙痒和过敏性鼻炎。
也可用于预防偏头痛发作。
昂丹司琼酮色林(ketanserin)选择性阻断5-HT2受体,对5-HT2A受体作用强,对抗5-HT引起的血管收缩、支气管收缩和血小板聚集。
还有较弱的α受体和H1受体阻断作用。
昂丹司琼(ondansetron)选择性阻断5-HT3受体,具有强大的镇吐作用。
主要用于癌症患者手术和化疗伴发的严重恶心、呕吐。
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- 变态反应