系统性红斑狼疮最新进展Word文档格式.docx
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但是,另有研究显示怀孕SLE患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时,体内血清雌二醇水平与年龄相匹配的对照组孕妇相比异常降低,非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情,反而加重了患者的疾病活动,雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。
因此,雌激素在SLE中的作用究竟是正向的还是负向的还有待于进一步研究。
3.2睾酮睾酮为雌二醇的前体物质,在男性与女性体内均可存在,通常作为免疫抑制剂使用。
在合并有克兰费尔综合征(患者性染色体组为XXY型,表现为小睾丸,精子缺乏与不育,尿中促性腺激素排泄增加,患者身高体长)的SLE患者在接受睾酮治疗后,SLE的临床症状得到缓解。
4、环境因素
光过敏是SLE患者的一个常见症状,紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反应。
某些患者对紫外线高度敏感,据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。
Sonthelmer对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出如下假设:
抗Ro抗体与光过敏皮疹的发生相关,紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高,导致包括Ro抗原在内的自身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反应,从而诱发SLE或使SLE症状加重。
综上所述,SLE是一种由多种因素参与并相互作用而引起的复杂的自身免疫性疾病,对于SLE研究已取得了极大的成绩,我们对它的认识也越来越深入。
尽管SLE的病死率在过去十年里逐渐降低,它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病,对SLE病因学的进一步研究,将为SLE的治疗提供更好的靶点。
5.其他因素
研究提示细胞因子失衡、人ATG-5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病相关,E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。
二、系统性红斑狼疮的诊断标准
1、在以往的研究中,很多研究对系统性红斑狼疮的临床诊断标准进行了总结。
当前系统性红斑狼疮的诊断标准为11条,即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。
我国在对系统性红斑狼疮患者实施临床诊疗时,使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高,能够达到96%左右。
但仍需注意的是,使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。
因此在2009年,ACR会议上对系统性红斑狼疮的分类标准进行了修订。
在分类标准上,将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。
通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析,可对系统性红斑狼疮患者起到更好的诊断效果。
2、对系统性红斑狼疮的免疫学标准
在对系统性红斑狼疮患者实施免疫学诊断室,其标准为6条。
1.抗-dsDNA抗体滴度至少为实验室标准。
2.抗-Sm抗体呈现出阳性。
3.ANA滴度高于实验室标准。
4.补体出现了降低。
5.狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍。
在确诊条件方面,若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗dsDNA抗体或ANA抗体阳性,则能够被确诊为系统性红斑狼疮。
另外若患者符合其中的4条诊断标准,也可被确诊为系统性红斑狼疮。
免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高,可达到90%以上,在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。
3、对系统性红斑狼疮患者的鉴别诊断和判断标准
在鉴别诊断方面,需要和类风湿性关节炎、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、皮炎等疾病进行鉴别诊断。
而在对患者实施病情判断中,对病情严重性的诊断需要按照患者受累器官的严重程度和部位等信息进行分析。
若患者出现了脑部受累等症状,则表示其病变已经非常严重。
若患者出现了肾脏类的病变,则表示其症状严重性高于仅出现了皮疹和发热等不严重症状的患者。
而若患者出现了其他并发症,例如糖尿病、高血压和感染等疾病,其症状显示较为严重。
3、临床表现
SLE好发于生育年龄女性,多见于15~45岁年龄段,女:
男为7~9:
1。
在美国多地区的流行病学调查报告,SLE的患病率为14.6~122/10万人;
我国大样本的一次性调查(>
3万人)显示SLE的患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人。
SLE临床表现复杂多样。
多数呈隐匿起病,开始仅累及1~2个系统,表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等,部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮,部分患者可由轻型突然变为重症狼疮,更多的则由轻型逐渐出现多系统损害;
也有一些患者起病时就累及多个系统,甚至表现为狼疮危象。
SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。
1.1SLE常见临床表现
鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变;
SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。
SLE口或鼻黏膜溃疡常见。
对称性多关节疼痛、肿胀,通常不引起骨质破坏。
发热、疲乏是SLE常见的全身症状。
1.2SLE重要脏器累及的表现
1.2.1狼疮肾炎(LN):
50%一70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累,肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。
LN对SLE预后影响甚大,肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。
世界卫生组织(WHO)将LN病理分为6型:
l型为正常或微小病变;
Ⅱ型为系膜增殖性;
Ⅲ型为局灶节段增殖性;
1V型为弥漫增殖性;
V型为膜性;
Ⅵ型为肾小球硬化性。
病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义,通常I型和Ⅱ型预后较好,Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。
肾脏病理还可提供LN活动性的指标,如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样DOI:
10.3760/eraa.j.issn.1007—7480.2010.05.016坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润,肾小管间质的炎症等均提示LN活动;
而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。
1.2.2神经精神狼疮:
轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍;
重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。
在除外感染、药物等继发因素的情况下,结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。
以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮,多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白(RibsomalP)抗体相关;
有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮,又可进一步分为2种情况:
一种伴有抗磷脂抗体阳性;
另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动,在治疗上应有所侧重。
横贾I生脊髓炎在SLE不多见,表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。
脊髓的磁共振检查有助明确诊断。
1.2.3血液系统表现:
贫m和(或)n细胞减少和(或)血小板减少常见。
贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。
短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致,多有网织红细胞升高,Coomb’s试验阳性。
SLE可出现自细胞减少,但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少,需要鉴别。
血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。
部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和(或)脾肿大。
1.2.4心脏、肺部表现:
SLE常出现心包炎,表现为心包积液,但心包填塞少见。
可有心肌炎、心律失常,重症SLE可伴有心功能不全,提示预后不良。
SLE可出现疣状心内膜炎(Libman—Sack心内膜炎),目前临床少见。
可有冠状动脉受累,表现为心绞痛和心电图sT_T改变,甚至出现急性心肌梗死。
除冠状动脉炎可能参与了发病外,长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成,可能是冠状动脉病变的另2个主要原因。
肺脏方面常出现胸膜炎,如合并胸腔积液其性质多为渗出液。
狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变;
SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺问质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化,表现为活动后气促、干咳、低氧血症,肺功能检查常显示弥散功能下降。
肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症表现。
1.2.5消化系统表现:
SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。
1.2.6其他表现:
还包括眼部受累,如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。
SLE常伴有继发性干燥综合征,有外分泌腺受累,表现为口干、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。
1.3免疫学异常
主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。
免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查,对SLE的诊断敏感性为95%,特异性为65%。
除SLE之外,其他结缔组织病的血清中也常存在ANA,一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。
ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。
其中,SLE抗双链DNA(dsDNA)抗体的特异性95%,敏感性为70%,它与疾病活动性有关;
抗Sm抗体的特异性高达99%,但敏感性仅25%,该抗体的存在与疾病活动性无明显关系;
抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。
其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗S:
GPI抗体和狼疮抗凝物);
与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体;
与血小板减少有关的抗血小板抗体等。
另外,SLE患者还常出现血清类风湿因子(RF)阳性,高γ球蛋白血症和低补体血症。
SLE的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验,表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积,对SLE具有一定的特异性。
LN肾脏免疫荧
光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积,称为“满堂亮”。
2、合并症
SLE可出现多种并发症包括疾病的并发症和治疗相关的不良事件。
而心血管并发症为在SLE中主要的致残和致死原因之一。
事实上,SLE患者冠状动脉疾病的发病率较正常人群高出2~10倍,而在年轻患者中发病率更高。
传统及非传统危险因素均会引起更高的患病率。
周围动脉闭塞性疾病主要表现为动脉粥样硬化,且预后不佳,此相较于其他危险因素在SLE患者中发病率更高。
周围动脉闭塞性疾病风险在年轻SLE女患者诊断后的第1年尤为明显。
Kiani等研究发现女性SLE患者,特别是年龄在45~54岁之间,冠状动脉钙化的患病率明显高于对照组,但并未发现冠状动脉钙化和SLE活动、持续时间、低补体、抗dsDNA之间关系的有力证据。
Ruiz-Limon等研究SLE患者中使用氟伐他汀预防动脉粥样硬化的潜在发病机制,发现使用氟伐他汀1个月后可减少疾病的活动、血脂水平、氧化状态和血管炎。
Ajeganova等发现骨密度(BMD)与颈动脉内膜中层厚度的关系。
心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病和氧化应激)与增加的低骨密度风险相关。
近期一项关于癌症风险与SLE之间关系的荟萃分析表明两者之间存在着密切的联系。
研究发现SLE患者中发生非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、白血病和一些非血液系统恶性肿瘤如喉、肺、肝脏、阴道和甲状腺恶性肿瘤比一般人群的发病率高。
最高评估风险发生在SLE诊断第1年和病程20年以上的患者中。
Kim等报道称高级别的宫颈不典型增生和宫颈癌在全身炎症性疾病女性患者(包括SLE和类风湿关节炎)中发病风险增加。
这些结果表明SLE患者可作为HPV疫苗的目标人群。
SLE中另一种常见的并发症为纤维肌痛,研究发现白人SLE患者纤维肌痛发病率要高于一般人群,特别是在疾病的后期。
在这些患者中抑郁、光敏性、口腔溃疡和继发性干燥综合征均与纤维肌痛的进展相关。
近年来,维生素D缺乏在系统性自身免疫性疾病包括SLE中具有重要的作用。
Dell'
ara等发现意大利SLE患者维生素D水平未达到正常值,提示病情活动和维生素D密切相关。
4、自身抗体研究进展
1抗核抗体
抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)是指抗各种细胞核内成分的抗体,包括抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗ENA多肽抗体、抗着丝点抗体等。
在某些诱因如细菌、病毒、药物等作用下使细胞核内某些成分的性质发生了改变,刺激机体免疫系统产生不同成分的核抗体。
ANA的性质主要是IgG,也有IgM、IgA和IgD。
ANA无器官和种属特异性,可以与所有动物的细胞核发生反应。
目前国内外大多以Hep-2细胞作为抗原基质检测ANA,该法被称为ANA检测的“金标准”。
研究发现,SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA阳性率较高,且IgM型ANA与疾病的控制有潜在的联系。
ANA可见于多种自身免疫性疾病,最常见的为类风湿性关节炎、SLE和类风湿性血管炎。
正常老年人也表达低浓度的ANA,ANA是诊断自身免疫病的基本指标,其对SLE的诊断特异性不高,但敏感性较高,可作为SLE的筛选试验。
2抗DNA抗体
抗DNA抗体又称为抗脱氧核糖核酸抗体(anti-deoxyribonucleicacidantibody),分为抗双链DNA(doublestrandedDNA,dsDNA)抗体和抗单链DNA(singlestrandedDNA,ssDNA)抗体。
抗dsDNA抗体是与天然(双链)DNA反应的抗体,抗ssDNA是与变性(单链)DNA反应的抗体。
有报道,抗dsDNA抗体滴度与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的增加有关。
抗dsDNA抗体是诊断SLE的血清学特异性标志抗体之一,抗体滴度的高低与病情活动程度相关,但阳性率较低。
抗dsDNA抗体阴性也不能排除SLE的存在,可能因为血液中存在过多游离的DNA抗原,与相应的抗体结合,或是轻型患者、早期患者或病情缓解使抗dsDNA抗体降至正常。
抗dsDNA抗体有助于疾病早期活动的判断,抗dsDNA抗体在疾病静止期或治疗好转后可呈阴性,故抗dsDNA抗体可作为监控治疗的依据。
抗dsDNA抗体能够诱导肾小球免疫复合物的沉积,并导致肾损害的发生,是肾脏损伤的标志。
研究发现,抗dsDNA抗体阳性的SLE患者狼疮肾炎的发病率明显高于抗dsDNA抗体阴性的患者。
Jain等研究发现,狼疮肾炎肾小球受累的一个特点是抗dsDNA抗体的存在,其水平与疾病活动性相关。
另有文献报道,SLE患者抗dsDNA抗体的绝对水平以及阳性率的增加可以很好的预测增生性狼疮肾炎的进展,而IgM型抗dsDNA抗体对狼疮患者肾脏损害具有保护作用。
抗ssDNA抗体可见于SLE,但是特异性较差,在其他疾病也可以见到,如药物所引起的狼疮、炎性疾病、硬皮病等,因此对SLE的诊断价值较小。
3抗Sm抗体
抗Sm抗体是1966年研究者在SLE患者的血清中首次发现的,并用首例发现的患者名字Smith命名。
抗Sm抗原属于小核糖核蛋白(smallnuclearribonucleo—protein,snRNP),至少包括9种不同分子量的多肽组成,分别为B(B1,28000)、B’(B2,29000)、N(B3,29.5
000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(12000)、F(11000)和G(9000)。
在这9种核心蛋白中最常见的是B和D的多肽。
抗Sm抗体对SLE的诊断具有很高的特异性,并且不受病情进度与治疗的干扰,30%~70%的SLE患者可以检测到抗Sm抗体,且年轻的SLE患者抗sm抗体的水平高于年龄超过40岁的患者。
关于抗Sm抗体与SLE疾病活动度的相关性目前说法不一,有些学者认为,抗Sm抗体水平的表达与SLE的活动性无关,也有些认为抗Sm抗体水平与疾病活动程度相关。
抗Sm抗体与关节炎、肾受累、面部红斑,血管炎的发生有关。
抗Sm抗体的靶抗原U族小分子细胞核核糖蛋白粒子,其存在提示常有中枢神经受累。
抗Sm抗原中能与抗Sm抗体发生反应的是SmBB’和D,但是由于SmBB’和UIRNP有引起交叉反应的抗原决定簇PPPGMRPP,故SmD被视为SLE最具特异性的Sm抗原。
在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。
因而,抗SmD1抗体被认为是SLE的标志性抗体。
研究发现,抗SmD1抗体定量与SLE患者血小板和白细胞的降低明显相关,与血管炎、浆膜炎和蛋白尿有一定的关系。
4抗核小体抗体
核小体(nucleosome)是真核生物细胞核染色体的基本单位,由两对组蛋白H2A、H2B、H3、H4组成的八聚体核心围绕145~147个碱基对的DNA组成。
在体内核小体的唯一来源是细胞凋亡,细胞发生凋亡时,在内源性核酸内切酶作用下裂解,细胞膜破裂并导致核小体释放。
当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力降低时,核小体在患者体内大量存积,激活B细胞产生抗核小体抗体(antinu—cleosomeantibody,AnuA)。
研究发现,AnuA与SLE患者疾病活动性相关,是SLE患者肾脏病早期识别和评估SLE疾病活动性的一种潜在的标志物。
SLE患者的狼疮肾炎、雷诺现象与AnuA阳性相关。
有文献报道,AnuA、抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体同时阳性与SLE患者肾脏疾病的活动,特别是增生性肾小球肾炎之前有强烈的关联。
AnuA的形成早于抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体,可能是SLE比较早期的一个指标,近年来AnuA已成为SLE的标志性抗体,对SLE的诊断具有越来越重要的意义。
研究发现,在诊断SLE中AnuA和抗dsDNA抗体具有相同的特异性,但AnuA具有更高的灵敏度。
AnuA在抗dsDNA或抗sm抗体检测为阴性的SLE患者血清中有较高的阳性率,在SLE的诊断中AnuA可以与其他抗体互补,提高诊断率,对SLE的早期和不典型病例具有重要的诊断价值。
5抗核糖体P蛋白抗体
抗核糖体P蛋白抗体(antiribonsomePproteinantibody,ARPA),主要是针对核糖体亚单位磷酸蛋自PO(38000)、P1(19000)、P2(17000)的抗体。
P0被认为是主要靶抗原,因为几乎所有抗核糖体血清都与此抗原反应。
ARPA的出现与SLE临床表现特别是神经系统损害有密切关系,SLE患者合并神经系统损伤,尤其是弥漫型中枢神经系统损伤,ARPA的阳性率、脑脊液中ARPA的滴度明显高于对照组。
也有文献报道ARPA与神经精神症状之间没有关联。
ARPA与狼疮性肝炎之间也有显著的关系,ARPA的检出率随SLE患者慢性活动期肝炎的进展而改变,有ARPA的患者比没有这种抗体的患者患肝脏并发症的概率更高。
6抗U1RNP抗体
nRNP富含尿嘧啶(U)通常被称为U1RNP,由U1RNA和蛋白质组成,抗U1RNP抗体是诊断混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease,MCTD)的重要血清学依据,在SLE患者中阳性率可达40%以上。
抗U1RNP抗体可能是SLE患者早期出现的一种自身抗体,抗U1RNP抗体与狼疮患者的雷诺现象、肾脏受累、白细胞减少及尿中的细胞管型相关。
7抗SSA/Ro抗体和SSB/La抗体
研究者在干燥综合征(sjogren’Ssyndrome,SS)患者血液中提取并发现了SSA和SSB抗原,后来发现SSA与Ro抗原是同一种物质,故命名为Ro/SSA抗原。
Ro/SSA抗原由一个蛋白成分共价结合一个RNA成分组成,其蛋白成分有两种类型:
相对分子质量为52000和60000抗原。
单独出现抗SSA52000抗体多见于sS,而只有抗SSA60000抗体则更多见于SLE。
SSB抗体又称为抗IJa抗体,其靶抗原属于小分子细胞核核糖核蛋白。
抗SSA抗体和抗SSB抗体是ss患者最常见的自身抗体,部分SLE患者也能检出此抗体。
抗SSA抗体可通过胎盘进入胎儿,引起新生儿狼疮综合征。
孕产妇体内的抗R060抗体与新生儿狼疮性心脏病的发生有很强的关联。
母亲来源的抗R060抗体通过结合胎儿凋亡的心肌细胞抗原而减少凋亡细胞的清除,进而引起胎儿心脏的损伤,B2糖蛋白可以干扰抗R060抗体结合凋
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