稳定性试验管理规程.docx
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稳定性试验管理规程.docx
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稳定性试验管理规程
稳定性试验管理规程
编写/修订人/日期
年月日
部门/姓名
品质部/
第一审核人/日期
年月日
部门/姓名
品质部/
第二审核人/日期
年月日
部门/姓名
品质部/
批准人/日期
年月日
部门/姓名
质量受权人/
执行日期
2016年11月01日
颁发部门
品质部
分发部门
品质部
签收/日期:
一、目的:
建立完善的稳定性试验管理制度,为药品的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障药品的安全有效。
并且通过持续稳定性考察检测在有效期内药品的质量,并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。
二、范围:
适用于公司所有产品的稳定性试验。
三、职责:
品质部:
负责稳定性试验样品的取样、管理、检验、记录及报告。
质量受权人:
及时掌握产品质量稳定性情况,对异常情况采取纠正预防措施,并组织实施。
四、内容:
1.稳定性试验管理员由品质部授权负责稳定性试验的管理工作,在做稳定性试验前必须先制定稳定性试验方案由品质部负责人批准后,按照方案进行稳定性的试验。
2.稳定性类型及考察条件
2.1药品稳定性分为:
影响因素试验、加速试验、长期试验三种。
2.1.1影响因素试验
2.1.1.1高温试验:
供试品开口后置于适宜的洁净容器中,于60℃的试验条件下放置10天,分别于第5天和第10天取样,按稳定性考察项目进行检测。
如样品发生显著变化(含量低于规定限度)则在40℃条件下同法进行试验。
若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。
2.1.1.2高湿试验:
供试品开口置恒湿密闭容器中,于25℃、相对湿度90%±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性考察项目进行检测。
同时应准确称量实验前后样品的重量,以考察样品的吸湿潮解性能。
(若吸湿增重5%以上,则应在25℃,相对湿度75%±5%下同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求,则不再进行此条件的试验。
)
2.1.1.3强光照射试验:
供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500LX±500LX的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。
2.1.2加速试验:
供试品在温度40℃±2℃,相对湿度75±5%的试验条件下放置,分别于0,1,2,3,6个月时取样,按稳定性考察项目进行检测。
如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化,则增加中间条件的试验,试验条件温度30±2℃,相对湿度65±5%同法进行6个月试验。
2.1.3长期试验:
长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行,其目的为制订药物的有效期提供数据。
供试品在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置,分别于0,3,6,9,12,18,24,36,48个月......,按稳定性考察项目进行检测。
2.2上市后稳定性:
持续稳定性考察、承诺稳定性试验
2.2.1持续稳定性考察条件等同于长期稳定性试验
2.2.2承诺稳定性试验条件为加速试验和长期稳定性试验
3.稳定性试验样品考察原则
3.1新产品投产或最初通过生产验证(每一规格、每一内包装形式)的3批产品需做长期和加速稳定性试验。
3.2重大变更(生产设备、原辅料变更、工艺调整等)或生产和包装有重大偏差的药品,应增加考察批次,一般应不少于3批。
3.3对于重新加工、返工或回收的批次应列入稳定性考察,一般应不少于1批。
3.4每一品种的每一种规格、每一内包装形式的药品应每年至少选择1批做持续稳定性考察,以进一步确认有效期,除非当年没有生产。
4.试验用样品及检测的要求
4.1影响因素试验用1批样品进行,加速和长期稳定性试验用3批样品进行。
4.2稳定性试验用供试品按成品取样操作规程进行取样进行,加速试验和长期试验样品的包装应与上市产品一致或采用模拟包装。
4.3稳定性试验样品量根据各产品考察项目而定,不得随意变更,具体见稳定性试验样品量表。
4.4样品必须按照稳定性试验计划的试验点按时取出检测,并登记相关记录。
取样时间点间隔为3个月的可以计划取样点前7天或后15天内取出,间隔1年的的可在计划取样点前后1个月内取样检测,影响因素试验和加速试验样品不允许提前和推迟取样检测。
影响因素试验样品自取样起3日内内完成检测,加速试验和长期试验样品自取样起1周内完成检测,对于有效期月试验点的样品必须按时取出并进行检验。
4.5稳定性试验周期内如质量标准或检验方法变更时采用原稳定性方案继续进行。
4.6稳定性试验样品要专人专室保管,并按品种、规格、产品批号分别排列整齐,每个考察箱内的品种、批号均应有明显标志,并易于识别,样品除检验外,不得动用。
4.7稳定性考察期满后一个月内,由稳定性试验管理员填写销毁申请表,经部门负责人批准后进行销毁并填写销毁记录。
5.稳定性试验方案和计划
5.1稳定性试验方案:
根据考察原则建立各个产品的稳定性试验方案,由品质部经理批准后实施,在方案中应明确考察品种及批次数、检验方法依据及方法,合格标准,考察时间点,样品贮存条件,考察项目等,考察项目可依据《中国药典》2015版四部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》制定,详见稳定性试验检验项目表,如考察项目少于质量标准中全检的项目应说明理由。
5.2稳定性试验计划:
每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划,确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种。
6.结果分析与评估报告
6.1各试验点的检验结果应进行统计,有实验数据的应列出具体数值,每年应对各个产品的稳定性数据进行统计和分析,并进行含量、杂质等的趋势分析。
6.2稳定性试验结束后,应对检验数据进行统计和分析,完成稳定性考察报告并对相关记录存档。
6.2.1评估报告的要求:
6.2.1.1报告内容:
应包括产品信息(包括产品基本信息、产品的批次及其生产信息)、考察指标与合格标准、考察过程概述、考察过程出现的偏差与处理情况、数据统计与趋势分析、考察结论、附表(包括试验数据汇总表、统计趋势分析图表)等。
6.2.1.2报告的时限要求:
按计划完成所有时间点的样品试验后,考察管理人员应在检测完成后1个月内完成数据的汇总、统计与趋势分析及考察报告。
6.3稳定性试验结果出现不符合质量标准和显著变化时,应报告品质部负责人并对其进行调查。
还应当考虑是否可能对上市药品造成影响,必要时应当实时召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。
6.4药瓶显著变化包含内容:
6.4.1性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定,及晶型、水分等超出标准规定。
6.4.2含量测定超出标准规定
6.4.3有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定
6.4.4结晶水发生变化
7.贮存设备要求
7.1样品应有足够的贮存空间
7.2用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认、校正及定期维护,确保设备处于稳定的状态。
7.3样品贮存设备必须进行温湿度监控,监控必须正确记录。
设备应有报警提示,如过发生控制系统故障失控,必须采取相应措施并对异常情况及时记录和调查。
7.3.1设备或者设施故障:
用于稳定性试验样品贮存的设备发生故障时,留样管理员应紧急通知设备管理或维修人员到设备现场进行确认,制定故障维修方案,明确设备维修时间,并给设备贴“设备故障”状态标识。
确认设备无法在较短的时间内修复时,应及时采取以下应急措施:
7.3.1.1启动备用设备;
7.3.1.2委托具备贮存条件的企业临时为我公司保存样品;
7.3.1.3降低样品的贮存条件至25℃/自然环境温度。
7.3.2停电:
样品贮存管理人员接到停电通知或者发现临时停电,应立即跟相关人员联系,确认停电时间(30分钟);确认停电时间长于设备无电状态能够贮存条件的时间时,应及时采取以下应急措施:
7.3.2.1启动备用电源;
7.3.2.2委托具备贮存条件的企业临时为我公司保存样品;
7.3.2.3降低样品的贮存条件至25℃/自然环境温度。
8.1发生异常情况后样品处理要求:
当由于异常情况,需要对样品进行转移或者降低贮存条件时,应及时将所有的相关情况详细地记录在样品贮存台账中;在稳定性试验报告中应总结发生的各种异常情况及其样品处理方法,评估异常情况及其样品处理方法对试验结果的影响。
当采取的应急措施对考察结果可能有影响时,应适当延长考察期限或者改变监测频率,必要时可以终止受影响的相关批次样品的考察计划。
8.2产品质量异常情况:
8.2.1在有效期内出现样品检验不合格时,首先由QC主管组织展开OOS调查(性状不合格除外),确认检验数据的可靠性;确定为样品检验不合格时,QC主管立即通知QA主管,由QA主管组织相关人员按照相关程序组织调查与后续处理工作;最后,QC主管确定是继续考察还是停止考察。
8.2.2在考察过程中样品检验结果出现异常趋势时,首先展开OOT调查,确定检验数据的可靠性和趋势分析方法的科学性;确定异常趋势可能导致产品在有效期内出现样品不合格时,QC主管立即通知QA主管,由QA主管组织相关人员按照相关程序组织调查与后续处理工作;最后,QC主管组织相关人员按照相关程序调查与后续处理工作;最后,QC主管确定是继续考察还是停止考察,决定停止考察的批次应按要求起草考察报告。
9.稳定性试验记录:
考察过程产生的检验记录应按产品整理保存,在该批次完成考察后,将所有相关的检验记录作为稳定性试验评估报告附件统一整理、装订和归档交由文件管理员保管。
五、参考文献:
药品生产质量管理规范(2010年修订)
六、相关文件:
EK/SMP-QC0006留样管理规程
七、相关记录:
EK/REC-QC020持续稳定性考察产品发放记录
EK/REC-QC021销毁记录
EK/REC-QC090销毁申请表
EK/VR-QC0400持续稳定性考察报告
八、变更记录及原因:
版本号
执行日期
文件编号
文件复审日期
变更原因、依据及内容
01
2013年01月01日
EK/SMP-QC0007
2016年01月01日前
新制定
02
2015年12月01日
EK/SMP-QC0007
2017年12月01日前
文件复审更新
03
2016年11月01日
EK/SMP-QC0007
2018年11月01日前
文件复审更新
附录:
各品种稳定性考察项目
原料药品种:
序号
名称
考察项目
1
甘油
性状
含量
颜色
二甘醇、乙二醇与其他杂质
2
蓖麻油
性状
含量
酸值
--
--
3
醋酸
性状
含量
乙醛
--
--
4
稀盐酸
性状
含量
--
--
--
5
甲醛
性状
含量
--
--
--
6
松节油
性状
含量
--
--
--
7
浓氨溶液
性状
含量
--
--
--
8
磺胺嘧啶银
性状
含量
干燥失重
有关物质
--
9
硝酸银
性状
含量
--
--
--
10
枸橼酸钠
性状
含量
干燥失重
--
--
11
无水碳酸钠
性状
含量
干燥失重
--
--
12
亚硝酸钠
性状
含量
干燥失重
--
--
13
弱蛋白银
性状
含量
--
--
--
14
硫酸锌
性状
含量
--
--
--
15
硫酸铜
性状
含量
干燥失重
--
--
16
高锰酸钾
性状
含量
--
--
--
17
氨基己酸
性状
含量
干燥失重
有关物质
--
18
咖啡因
性状
含量
熔点
干燥失重
有关物质
19
茶碱
性状
含量
干燥失重
有关物质
--
20
氨茶碱
性状
含量
有关物质
水分
--
21
二羟丙茶碱
性状
含量
熔点
干燥失重
有关物质
22
胆茶碱
性状
含量
熔点
干燥失重
有关物质
23
酚磺乙胺
性状
含量
熔点
干燥失重
氢醌
24
依托红霉素
性状
含量
熔点
水分
游离红霉素
25
阿莫西林
性状
含量
水分
有关物质
阿莫西林聚合物
26
磺苄西林钠
性状
含量
水分
有关物质
磺苄西林聚合物
27
硼砂
性状
含量
--
--
--
28
硼酸
性状
含量
--
--
--
29
尿素
性状
含量
熔点
--
--
30
依地酸钙钠
性状
含量
水分
--
--
31
炉甘石粉
性状
含量
--
--
--
32
氧化锌
性状
含量
炽灼失重
--
--
33
盐酸溴己新
性状
含量
有关物质
干燥失重
--
辅料品种:
序号
名称
考察项目
1
黄凡士林
性状
熔点
--
--
--
2
白凡士林
性状
熔点
--
--
--
3
甘油(供注射用)
性状
含量
水分
有关物质
醛与还原性物质
颜色
4
丙二醇
性状
含量
水分
有关物质
--
5
轻质液状石蜡
性状
相对密度
--
--
--
6
聚山梨酯80
性状
酸值
水分
--
--
7
单、双硬脂酸甘油酯
性状
酸值
游离甘油
--
--
8
混合脂肪酸甘油酯
性状
酸值
熔点
--
--
9
八角茴香油
性状
含量
--
--
10
精制玉米油
性状
相对密度
酸值
--
--
11
水杨酸甲酯
性状
含量
--
--
--
12
硫酸
性状
含量
--
--
--
13
丁香油
性状
含量
--
--
--
14
肉桂油
性状
含量
--
--
--
15
大豆油
性状
酸值
水分
折光率
16
三氯甲烷
性状
馏程
--
--
--
17
盐酸
性状
含量
--
--
--
18
乙醇
性状
相对密度
吸光度
--
--
19
乙二胺
性状
含量
--
--
--
20
磷酸
性状
含量
--
--
--
21
苯甲醇
性状
含量
水分
有关物质
22
二甲基亚砜
性状
含量
水分
不挥发残留物
--
23
枸橼酸
性状
含量
水分
--
--
24
氢氧化钠
性状
含量
--
--
--
25
无水亚硫酸钠
性状
含量
硫代硫酸盐
--
--
26
亚硫酸氢钠
性状
含量
硫代硫酸盐
--
--
27
焦亚硫酸钠
性状
含量
硫代硫酸盐
--
--
28
苯甲酸钠
性状
含量
干燥失重
溶液的澄清度与颜色
--
29
十二烷基硫酸钠
性状
总醇量
--
--
--
30
炉甘石粉
性状
钙盐
--
--
--
31
硬脂酸
性状
酸值
水溶性酸
含量
--
32
硬脂酸镁
性状
干燥失重
含量
--
--
33
羊毛脂
性状
熔点
干燥失重
--
--
34
无水枸橼酸
性状
熔点
水分
含量
--
35
枸橼酸钾
性状
水分
含量
--
--
36
依地酸二钠
性状
含量
--
--
--
37
蔗糖
性状
比旋度
--
--
--
38
氢氧化钾
性状
含量
--
--
--
39
L-酒石酸
性状
含量
干燥失重
--
--
40
聚乙二醇400
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
41
聚乙二醇600
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
42
聚乙二醇1000
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
43
聚乙二醇1500
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
44
聚乙二醇4000
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
45
聚乙二醇6000
性状
凝点
水分
乙二醇、二甘醇、三甘醇
平均分子量
46
阿司帕坦
性状
含量
干燥失重
有关物质
--
47
环拉酸钠
性状
含量
干燥失重
--
--
48
羟苯乙酯
性状
含量
熔点
干燥失重
有关物质
49
山梨酸
性状
水分
含量
熔点
50
羧甲淀粉钠
性状
含量
干燥失重
--
51
硫酸钙
性状
含量
炽灼失重
--
--
52
硬脂酸聚烃氧(40)酯
性状
酸值
--
--
53
乳糖
性状
含量
有关物质
水分
--
54
甜菊素
性状
含量
干燥失重
--
--
55
山梨酸钾
性状
含量
干燥失重
--
--
56
胆固醇
性状
熔点
干燥失重
含量
--
57
L-苹果酸
性状
水分
含量
有关物质
--
58
羧甲基纤维素钠
性状
含量
干燥失重
--
--
59
十六醇
性状
熔点
含量
--
--
60
十八醇
性状
熔点
含量
--
--
61
十六十八醇
性状
熔点
含量
--
--
62
醋酸钠
性状
含量
干燥失重
--
--
63
三氯叔丁醇
性状
熔点
水分
含量
--
64
泊洛沙姆188
性状
水分
--
--
--
65
乳酸
性状
含量
颜色
--
--
66
香兰素
性状
干燥失重
熔点
--
--
67
海藻酸钠
性状
干燥失重
--
--
--
68
玉米朊
性状
含量
干燥失重
--
--
69
棕氧化铁
性状
含量
--
--
--
70
木薯淀粉
性状
干燥失重
--
--
--
71
二氧化硅
性状
含量
干燥失重
--
--
72
海藻酸
性状
含量
干燥失重
--
--
73
丁酸
性状
含量
色状的检定
--
74
二氧化钛
性状
干燥失重
含量
--
--
75
糊精
性状
干燥失重
--
--
--
76
聚丙烯酸树脂Ⅱ
性状
干燥失重
--
--
--
77
聚丙烯酸树脂Ⅲ
性状
干燥失重
--
--
--
78
聚丙烯酸树脂Ⅳ
性状
干燥失重
--
--
--
79
聚维酮K30
性状
水分
含氮量
--
--
80
聚乙烯醇
性状
干燥失重
水解度
--
--
81
羟丙甲纤维素
性状
干燥失重
--
--
--
82
低取代羟丙纤维素
性状
干燥失重
--
--
--
83
软皂
性状
水分
--
--
--
84
微晶纤维素
性状
干燥失重
--
--
--
85
油酸
性状
酸值
凝点
--
--
86
预胶化淀粉
性状
干燥失重
--
--
--
87
月桂氮卓酮
性状
相对密度
己内酰胺与有关物质
--
88
蔗糖硬脂酸酯
性状
干燥失重
--
--
--
89
正丁醇
性状
水分
相对密度
--
--
90
倍他环糊精
性状
干燥失重
含量
--
--
91
花生油
性状
酸价
比重
--
--
92
DL-酒石酸
性状
干燥失重
含量
--
--
93
纤维醋法酯
性状
水分
含量
游离酸
--
94
可可粉
性状
水分
--
--
--
95
单糖浆
性状
相对密度
--
--
--
96
无水乙醇
性状
水分
密度
乙醇质量分数
--
97
石蜡
性状
熔点
--
--
--
98
紫氧化铁
性状
炽灼失重
含量
--
--
99
虫白蜡
性状
熔点
--
--
--
100
琼脂
性状
干燥失重
--
--
--
101
红氧化铁
性状
炽灼失重
含量
--
--
102
黄氧化铁
性状
炽灼失重
含量
--
--
103
甲基纤维素
性状
干燥失重
含量
--
--
104
二丁基羟基甲苯
性状
水分
有关物质
含量
熔点
105
羟苯丙酯
性状
熔点
有关物质
干燥失重
含量
106
硫柳汞
性状
干燥失重
含量
--
--
107
硫酸铵
性状
含量
--
--
--
108
麦芽糖
性状
有关物质
含量
水分
109
日落黄
性状
干燥失重
含量
--
--
110
苋菜红
性状
干燥失重
含量
--
--
111
胭脂红
性状
干燥失重
含量
--
--
112
富马酸
性状
水分
含量
马来酸及其他有关物质
113
巴西棕榈蜡
性状
熔点
酸值
--
--
114
异丙醇
性状
水分
苯与有关物质
--
115
乙酸乙酯
性状
水分
有关物质
含量
--
116
果胶
性状
干燥失重
--
--
--
附录:
产品持续稳定性考察数量表
原料药(成品、持续稳定性考察、加速试验、影响因素试验)取样量
品名(原料药)
成品
持续
加速
影响
品名(原料药)
成品
持续
加速
影响
盐酸溴己新
200g
100g
100g
100g
无水碳酸钠
1000g
200g
100g
100g
硝酸银
100g
60g
50g
50g
炉甘石粉
1000g
300g
100g
100g
磺胺嘧啶银
100g
110g
100g
100g
亚硝酸钠
1000g
200g
100g
100g
磺苄西林钠
200g
120g
100g
100g
硫酸铜
1000g
200g
100g
100g
酚磺乙胺
200g
120g
100g
100g
硫酸锌
1000g
200g
100g
100g
甘油
1500g
1500g
700g
700g
高锰酸钾
1000g
100g
50g
50g
蓖麻油
1000ml
500ml
200ml
200ml
氨基己酸
200g
200g
100g
100g
醋酸
1000ml
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