人乳腺癌PDX模型的研究进展资料下载.pdf
- 文档编号:5976722
- 上传时间:2023-05-05
- 格式:PDF
- 页数:10
- 大小:487.29KB
人乳腺癌PDX模型的研究进展资料下载.pdf
《人乳腺癌PDX模型的研究进展资料下载.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《人乳腺癌PDX模型的研究进展资料下载.pdf(10页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
生命科学,2016,46:
695704MaLJ,ZhanJ,ZhangYQ.Recentprogressinpatient-derivedtumorxenograftmodelofbreastcancer.SciSinVitae,2016,46:
695704,doi:
10.1360/N052015-003862016中国科学杂志社中国科学杂志社SCIENCECHINAPRESS评述人乳腺癌PDX模型的研究进展马丽君,战军,张宏权*北京大学基础医学院分子细胞生物学与肿瘤生物学实验室,北京100191*联系人,E-mail:
收稿日期:
2016-02-18;
接受日期:
2016-03-03;
网络版发表日期:
2016-04-14国家自然科学基金(批准号:
81301802,81230051,31170711)、教育部高等学校学科创新引智计划和北京市重点学科基础医学学科建设项目(批准号:
BMU20110254)资助摘要乳腺癌病人来源的异种移植物(patientderivedxenografts,PDX)不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化,而且能够再现原发肿瘤的异质性,因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究.该模型保持了患者肿瘤基因表达模式、突变状态、药物反应和肿瘤结构等生物学特性,在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有不可替代的作用.PDX作为一个新的临床前评价肿瘤药物敏感性的工具越来越受关注.本文总结了乳腺癌PDX模型的发展历史,阐述了异种移植过程中病人细胞和动物的准备,以及该模型在抗肿瘤药物研发中的优点和局限性.总之,乳腺癌PDX模型研究已初见成效,但在其成功率、时效性和成本控制等方面还有待进一步优化.关键词乳腺癌,病人来源异种移植物,动物模型,肿瘤干细胞乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈迅速上升趋势,在女性各类肿瘤中居首位,5年患病率高达156/10万1.尽管主要的筛查和治疗手段都在进步,转移性乳腺癌仍是无法治愈的.大多数病人因原发或获得性药物抵抗最终死于乳腺癌的转移和耐药.近些年,随着干细胞理论研究的不断深入,越来越多的证据表明肿瘤中存在一小群肿瘤干细胞(cancerstemcell),它们具有自我更新及形成各种不同谱系肿瘤细胞的能力,它们是导致肿瘤产生以及肿瘤复发和转移的根源.因此,针对肿瘤干细胞而研制出有效的药物,才有望从根本上战胜癌症.目前,乳腺癌干细胞异种移植的动物模型已建立,但是这种模型还处于初级阶段,有些肿瘤干细胞的成瘤率还不尽人意,并且近些年的研究也仅局限于乳腺原位接种成瘤.因此,如何能模拟出与人乳腺癌发病机制相似的动物模型是亟待解决的问题,以通过有价值的动物模型来寻求更好的治疗策略.体内临床前动物模型在癌症新疗法中有重要的用途,是评估抗肿瘤药物临床前疗效和预测药物毒性的有效工具2,3.然而不同于结肠癌和胰腺癌等其他癌种,乳腺癌异种移植模型尤其难建立.在过去的50年里,大部分临床前知识是基于研究细胞系的异种移植模型,如将乳腺癌细胞皮下注射获得.这些模马丽君等:
人乳腺癌PDX模型的研究进展696型遗传学背景清楚并能进行基因敲除、转基因等技术操作,但是他们不能预测由于细胞系产生的遗传变异和肿瘤异质性,从而导致不能准确判断药物在临床试验中的作用47,因此需要重新创建复杂的原发乳腺癌模型来克服这个问题.病人来源异种移植物(patient-derivedxenografts,PDX)模型是将手术中获得的新鲜乳腺肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠(Musmusculus)(图1),用于药物开发和预测针对病人个体化治疗的靶向制剂2.通过基因诊断技术将PDX模型和病人来源的肿瘤之间进行复杂多重比较,证实在基因拷贝数、基因突变和表达模式等方面二者具有高度一致性.分子指纹的保留和对癌症治疗的预测价值重新燃起人们对PDX研究的信心.近年来,有关乳腺癌PDX模型研究报道的数量呈指数增加.本文概述乳腺癌PDX最显著的特征,总结研发乳腺癌药物模型的最新进展.1实验动物的选择1.1裸鼠裸鼠无胸腺,缺乏成熟T细胞,不产生细胞毒效应细胞;
B淋巴细胞功能较低,免疫球蛋白主要是免疫球蛋白M(immunoglobulinM,IgM),只含少量免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG).因而裸鼠免疫力低下,移植排斥少.移植到裸鼠体内的肿瘤仍能保持对激素的依赖性,因而可以用裸鼠来制作激素依赖性肿瘤模型.裸鼠体内的自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞,脾脏和淋巴结中含有巨噬细胞和抗原递呈细胞,以及B细胞和免疫球蛋白,有一定的排斥移植物的作用.1951年,Toolan8首次在免疫缺陷啮齿动物成功移植了人类肿瘤,他在辐照或可的松治疗大鼠(Rattusnorvegicus)中获得人类表皮样癌.1966年,Flanagan9发现裸鼠,激发了人们研究移植瘤的实验兴趣,到1969年,Rygaard和Povlsen10报道人类肿瘤可在裸鼠中连续生长.10年后,伦敦的Bailey小组11,12第一个发表大系列人类乳腺癌移植裸鼠模型.这个小组首次报道移植瘤的组织学特征、移植的可行性和较低的抑制率.尽管这一模型存在明显的潜在价值,但与细胞系模型比较,因其繁琐的方法和昂贵的成本在用于评价药物疗效时受到限制.1.2SCID小鼠重度联合免疫缺陷(severecombinedimmuno-deficiency,SCID)小鼠是由于第16号染色体上的隐性突变基因发生突变而产生的.SCID突变基因属于缺陷的DNA修复基因,影响双链断裂后的修复能力.纯合的SCID小鼠几乎完全丧失T,B淋巴细胞免疫功能.所以SCID小鼠肿瘤移植存活率要高于裸鼠.SCID模型中恶性肿瘤不但转移率高,而且能广泛扩散,与人体肿瘤生物学行为极为相似13.SCID小鼠是继裸鼠之后,人类发现的又一种十分有价值的免疫缺陷小鼠.目前,SCID小鼠多用于同种肿瘤移植模型.从总体上讲,人源性乳腺癌细胞株移植到裸鼠和SCID小鼠骨上的成功率还是较低的,这是因为转移也有其种属特异性,人源性的癌细胞浸润和生长乳腺癌病人小鼠SwissnudeSCIDNOD/SCIDNSG外科手术112个月原代补充雌二醇:
微球或饮用水第2代PDX的建立分子生物学特征药物筛选移植部位:
肩胛间的脂肪垫乳腺脂肪垫侧腹部第1代16个月图图1乳腺癌病人异种移植物的建立乳腺癌病人异种移植物的建立(网络版彩图网络版彩图)中国科学:
生命科学2016年第46卷第6期697需要人类组织微环境的支持1416.而且,移植异种组织时,受体内NK细胞、巨噬细胞等仍会或多或少对其产生免疫反应.所以,为了提高转移的发生率,更真实地模拟出人类乳腺癌的转移过程,人们开始考虑将人源性骨移植到小鼠体内,这同时也对小鼠的免疫力提出了更高的要求.1.3NOD/SCID小鼠将SCID小鼠与NOD(non-obesediabetic)小鼠杂交后可以得到一种新的NOD/SCID小鼠,NOD/SCID小鼠既有由于DNA修补基因缺陷而导致的T,B细胞发育缺陷,又有NOD小鼠所具有的NK细胞活性下降、补体活性下降和巨噬细胞功能缺陷.而且NOD/SCID小鼠的生殖系统和性激素分泌正常,可以用来研究性激素依赖性肿瘤1722.Landis等人23发表了一篇全面的乳腺癌PDX模型综述,详细比较不同成瘤方法.乳腺癌模型成瘤率(10%20%)取决于肿瘤的级别、亚型(三阴性乳腺癌高于腔型乳腺癌和人类表皮生长因子受体2HER2+阳性的肿瘤)和位置(腹水、胸腔积液和转移的成瘤率高于原发性乳腺癌)23,2427.受体小鼠的选择似乎没有什么影响,成瘤率已证明在重度联合免疫缺陷小鼠中是相似的,如非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠(NOD/SCID)和非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷/缺失白介素2受体(NOD/SCID/interleukin2gamma-receptor-null,NSG)小鼠23,26.外科切除肿瘤的大小和质量是很重要的参数28.坏死区域应该被移除,肿瘤块应在无菌条件下和极短时间内移植.乳腺癌PDX成功率的潜在主要制约因素之一是病人肿瘤雌激素受体的表达.Bailey等人11提出,病人的激素水平不同可能是雌激素受体阳性乳腺癌成瘤率低的原因,但仍然难以建立一个高雌激素受体的乳腺癌移植瘤模型.这表明,除了体内循环雌激素水平外,也与病人的其他因素如乳腺癌细胞增殖,或者与不干涉其他的可移植性肿瘤有关(如结直肠或胰腺肿瘤).有趣的是,DuManoir等人29研究发现,小鼠移植瘤与病人乳腺肿瘤的生物学特性相关,移植瘤的基因芯片分析显示出调控预后的基因变化明显,如伤口愈合、增殖和血管生成相关基因.其他基于啮齿动物和人类之间的生理差异也一直在探索.Rui等人30通过NSG小鼠与转基因小鼠杂交产生表达生理水平人催乳素鼠,提高了雌激素受体阳性乳腺癌的成瘤率.Beckhove等人31将NOD/SCID小鼠分成两组,一组在进行骨移植前对其进行外照射处理,另一组在骨移植前不进行任何处理,研究发现在两组中,人源性乳腺癌细胞株都能正常生长且乳腺癌细胞的组织形态和肿瘤标记物的表达均未发生改变.有报道27,32,33将成人骨移植到NOD/SCID小鼠后,破骨细胞、成骨细胞功能正常,移植骨内部出现了人源性骨血管的生长,骨四周则有大量能为成人骨提供营养的小鼠源性血管的生长,并且人骨中的B细胞能在小鼠体内正常存活、成熟、归巢和产生IgG.由此可见成人骨移植到小鼠体内后不仅可以存活,而且可以保持原来的形态和功能,所以将人源性骨移植到小鼠体内是可行的.另一种方法是注射肿瘤起始细胞到免疫缺陷小鼠.事实上,尽管大多数PDX是通过体外不经任何操作移植肿瘤块获得,而一小部分移植瘤是通过注射细胞悬液获得,这些细胞通过特异肿瘤细胞表面标记被分选获得.Al-Hajj等人34就是利用这个方法从乳腺肿瘤标本和胸腔积液中分选获得CD44+/CD24/LowLinneage乳腺肿瘤干细胞注射NOD-SCID小鼠.最近研究发现,乙醛脱氢酶1(acetaldehydedehy-drogenase,ALDH1)阳性癌细胞移植到人源化NSG小鼠乳腺脂肪垫可得到乳腺癌PDX模型35.1.4NOG小鼠NOG小鼠由日本实验动物研究所(CentralInstituteforExperimentalAnimals,CIEA)的MamoruIto培育而成.Ito博士领导的小组通过杂交NOD/SCID小鼠和-链IL-2受体敲除小鼠成功建立了一个免疫功能严重不全的小鼠品系,称之为NOG(NOD/Shi-scid,IL-2Rnull)小鼠.NOG小鼠缺乏T细胞、B细胞和NK细胞,树突状细胞和巨噬细胞功能减退;
缺乏补体活性,淋巴瘤的发病率非常低;
不会随年龄增长产生T,B细胞泄漏;
寿命长,对辐射敏感,对微生物病原菌敏感.与NOD/SCID小鼠相比,NOG小鼠的人体细胞和组织移植存活率显著提高,同时能够植入更高比例的正常或癌变人类细胞和组织.另外,NOG小鼠还能满足作为人类免疫系统模型的需求,植入人类造血干细胞后,NOG小鼠的外周淋巴组织可以产生人类T细胞.可应用于人类造血系统和免疫系统模型、马丽君等:
人乳腺癌PDX模型的研究进展698人类肝脏模型、人类传染病模型、移植物抗宿主病模型、人类癌症模型、多种异种移植和人类细胞移植研究的优质模型,也可应用与癌症、传染病、免疫学、再生医学和人源化研究.2原位乳腺癌干细胞异种移植常用的制备方法2.1移植前小鼠的准备
(1)人源化小鼠乳腺的建立.在移植乳腺癌干细胞之前使移植的小鼠乳腺人源化利于人乳腺癌细胞的生长36.小鼠乳腺在青春前期被清除,并且注射一种被放射过的和未被放射过的人成纤维细胞混合物.被放射过的人成纤维细胞(4Gy)能分泌各种生长因子、胶原,因此能支持正常细胞和癌上皮细胞的生长37,38.此种动物模型的建立曾被Kuperwasser等人39用于正常乳腺上皮细胞的移植.永生的成纤维细胞是将原代的人乳腺成纤维细胞转染逆转录病毒而表达端粒末端转移酶.乳腺癌干细胞在人源化的乳腺建立24周后再移植至小鼠的乳腺内.
(2)降低小鼠的免疫力.极低数量级的人乳腺癌干细胞移植到小鼠体内仍然能存活,而并没有因为小鼠自身的免疫力而被清除.Al-Hajj等人34利用化疗药物依托泊苷腹腔注射入移植前的小鼠体内,使NOD/SCID小鼠的免疫力进一步下降从而有利于干细胞的生长.(3)提高小鼠体内的雌二醇(estradiol,E2)水平.E2受体阳性的人乳腺癌细胞异种移植后需要给小鼠补充一定量的E2,常用60天缓释的0.72mg的17-E2片,或每隔10天,每只小鼠皮下注射0.4mg/kgE240,使小鼠血清E2保持在一定的水平.但是,E2促进肿瘤生长的同时,也带来了副作用.其中肾损伤和膀胱结石是导致小鼠死亡的主要原因.因此,E2如何能促使乳腺癌细胞生长的同时还能尽可能减少对小鼠的损伤是急需解决的难题.Kang等人41报道90天缓释的0.18mg低剂量的17-E2缓释片不仅能促进乳腺肿瘤的生长,并且埋缓释片小鼠的死亡率显著下降.故在今后的乳腺癌干细胞异种移植成瘤实验中可以尝试应用.此外,异种移植后的生长和转移也依赖于E2.研究发现,药理学浓度的17-E2可以抑制裸鼠的NK细胞活性,给移植E2受体阴性肿瘤的裸鼠一定量E2可以促进肿瘤的转移.因此,无论是E2受体阴性或是阳性的人乳腺癌干细胞异种移植时均可给予E2以提高成瘤率.2.2基质胶的应用乳腺癌干细胞异种移植时通常将干细胞悬液混合一定的基质胶来提高成瘤率,混合的比例通常为1:
1.基质胶是由层黏连蛋白、型胶原纤维、硫酸乙酰肝素和巢蛋白组成的混合物,在4为液体,而在37则聚合形成一种凝胶42,43.基质胶混合物增加异种移植瘤的成活率可能是因为它能形成一个有效的屏障,使肿瘤细胞免于局部免疫效应细胞的攻击.此外,基质胶也提供一个自然的结构或立体空间,使瘤细胞接近一些黏附分子或促有丝分裂分子,如层黏连蛋白、纤维连接蛋白和型胶原纤维44.3异种移植的动物模型3.1原位成瘤动物模型目前,乳腺癌干细胞异种移植的动物模型包括原代移植(图2)和细胞系移植.2003年,AL-Hajj等人34首次分离出了实体肿瘤干细胞,他们从乳腺癌患者的恶性胸腔积液中分离出一类表型为CD44+-CD24/lowESA+人上皮特异性抗原(humanepithelialspecificantigen,ESA)阳性的癌细胞,仅约200个细胞即可在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤,成瘤率为100%.乳腺癌细胞系也广泛应用于异种移植的动物模型中,如常用的乳腺癌细胞系MCF-7,MDA-MB-23145.但是,有些细胞系中尚未发现乳腺癌干细胞.Price等人46曾对比皮下接种和乳腺脂肪垫接种的差异.该研究利用细胞株MDA-MB-231和MDA-MB-435分别进行皮下注射接种和乳脂垫接种.结果发现,乳脂垫接种后的成瘤率为100%,而皮下途径为40%,并且乳脂垫接种后转移率也提高.因此,这种原位移植不仅可以提高乳腺癌细胞的成瘤率也可以增加转移的发生率.3.2乳腺癌转移动物模型Croker等人47通过鼠尾静脉注射人乳腺癌细胞系的干细胞ALDHhiCD44+CD24,发现注射MDA-MB-231,MDA-MB-468细胞系的NOD/SCID小鼠分中国科学:
生命科学2016年第46卷第6期699ABDC图图2人乳腺癌人乳腺癌PDX原代移植及鉴定原代移植及鉴定A:
手术室取无菌人乳腺癌组织;
B:
在小鼠双侧第4对乳腺脂肪垫原代移植人乳腺组织小块,3个月NOD/SCID小鼠成瘤;
C和D:
免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测PDX与人乳腺组织都表达雌激素受体(estrogenreceptor,ER)(C图是病人乳腺癌组织,D图是原代PDX乳腺癌组织)别在57周和12周后会出现肺和其他器官的转移灶.目前,乳腺癌干细胞的标志物还在继续研究之中,研究的热点主要集中在原位异种移植,而乳腺癌干细胞转移动物模型的建立还非常少.Croker等人47建立的乳腺癌转移的动物模型,为乳腺癌干细胞转移动物模型的建立奠定了良好基础,今后的研究应从乳腺癌细胞系的干细胞逐渐向病人原代乳腺癌干细胞转移,从而真正建立乳腺癌干细胞转移的动物模型.4异种移植的动物模型的应用4.1PDX模型高度再现人乳腺癌的演变在基因表达层面,所有不同类型患者的肿瘤及其对应的PDX有相同的基因稳定性.此外,不同代PDX基因表达研究显示,随着时间推移,这些基因和免疫功能出现异种移植基质间的基因差别,是由于人源基质被小鼠成分替代26,27,48.一个悬而未决的问题是如何弥补人类丢失的基质.有趣的是,Berg-amaschi等人49在下调人类细胞外基质相关基因的报告称,这些基因在异种移植时通过小鼠组织而补偿.上调小鼠细胞外基质成分表明,人类肿瘤细胞与宿主之间的相互作用在移植瘤生长和发展过程中发挥作用.乳腺癌PDX模型也被用于研究乳腺肿瘤新陈代谢等目前仍知之甚少的方面.在异种移植模型和人乳腺癌胆碱代谢基因表达研究中发现二者有相似的分子亚型50,51.遗传学方面,异种移植物与肿瘤患者的基因拷贝数变化(copynumbervariations,CNVs)和外显子组测序数据是相似的27,29,50,52.在已知的染色体特定区域检测CNVs与乳腺癌染色体失衡相关48.类似的结果也出现在恶性间叶肿瘤PDX53,这表明异种移植发生改变可能源于内在肿瘤进展而不是移植相关的人为因素.换句话说,异种移植,在某种程度上,构成一个肿瘤进展的模型.这个假设也被Ding等人54证实,来自基底型乳腺癌病人脑转移瘤和异种移植瘤的基因型都来源于原发肿瘤.这项研究揭示脑转移瘤和异种移植肿瘤的突变频率存在重叠变化,表明类似的细胞选择可能发生在移植和转移性传播过程中54.这个研究组最近发表了17例PDX全基因组测序,分析来自原发乳腺癌或出现皮肤和淋巴结转马丽君等:
人乳腺癌PDX模型的研究进展700移肿瘤的主要亚型55,研究显示,结构性变化和CNVs忠实地保留在PDX模型,等位基因突变频率通常都保存下来,证明克隆表达的可移植性55.此外,通过分析经内分泌治疗获得性耐药患者远处转移建立的PDX模型,作者能够确定雌激素受体1基因突变.这样的突变在传统雌激素受体阳性细胞系模型没有描述,可能对转移性乳腺癌的治疗产生深远的影响55.这项工作强调需要开发抵抗常规疗法的转移性PDX模型,用于替代疗法临床前评价和耐药机制的研究.同时提出了一些实际问题,如缺乏转移性活检样本,制作大规模PDX模型增加测序成本.4.2PDX模型在乳腺癌药物筛选中的应用表1总结了最近关于PDX模型药物在实用肿瘤学的研究文献5667.PDX具有巨大的潜在应用价值,包括确定新的治疗目标和最佳治疗时间,分析和评价临床前肿瘤药物组合和生物标记物的鉴定和耐药机制.在某些情况下,临床前研究主导临床试验.例如,Schott等人62研究表明,在化疗抵抗的转移性乳腺癌PDX模型,药物抑制Notch通路减少肿瘤起始细胞的数量.针对晚期乳腺癌患者,分泌酶抑制剂MK-0752结合多西他赛的临床前研究已扩展到Ib期临床试验.应用PDX模型进行药物研发的关键问题是药物反应程度,其反映了相关病人的临床有效率.许多研究组报道移植瘤和患者对药物的反应有一致性2426,60,尽管个体化治疗难以评估临床治疗,即疗效不能以一种单一的方式进行评估,但评估的基本标准是肿瘤不复发.另外,乳腺癌患者经常接受多种治疗(手术、放疗和化疗),因此很难评估单一方法的疗效.目前,已尝试在胰腺癌患者采用PDX模型检测个体对不同药物的反应,并且已成为一个必要的检测步骤,其对个体化治疗具有指导意义68.然而,即使假设原始肿瘤PDX模型药敏是稳定的,但40年前首次提出的这个方法很难适用于乳腺癌69,70.事实上,药敏检测对个体病人是有限的,获得率低,即使肿瘤移植成功后,药敏结果指导临床化疗仍有较长的时间间隔.但也有例外,如三阴性乳腺癌细胞亚群形成移植瘤,有一个相对较高的获得率和较短的延迟时间.最近报道,一例转移性三阴乳腺癌患者的PDX模型3周内可成瘤,这个患者已通过移植瘤指导个体化治疗71.5PDX应用的局限性5.1多次成瘤会丢失原遗传特性有研究表明,当患者来源的肿瘤成功移植到小鼠体内,通过数代的传代移植,肿瘤内患者来源的间质细胞被小鼠的间质细胞替代,这一情况造成了组表表1人乳腺癌人乳腺癌PDX模型在药物治疗中的应用模型在药物治疗中的应用a)序号参考文献提出的观点1在BRCA野生型三阴乳腺癌PDX模型,阻断PI3K影响同源重组和PARP抑制剂的药敏,提供PI3K和PARP抑制剂联用的依据562乳腺癌PDX用于鉴定PI3K抑制剂反应的代谢生物标记573在化疗后的三阴乳腺癌移植模型中,抑制aurorakinases可抑制肿瘤生长和预防肿瘤复发584药物抑制Notch信号通路可以减少体内肿瘤起始细胞的数量595Kabos等人60在luminal乳腺癌PDX模型发现一种新的雌激素调节基因6Wnt信号旁分泌在体内既有促进也有抑制肿瘤生长的作用,但这些反应在细胞系没有观察到617Notch1特异性抑制剂通过减少肿瘤干细胞的数量,提高三阴乳腺癌PDX模型化疗的有效性628P53在三阴乳腺癌结合DNA损伤并抑制chk1治疗中是一个主要决定因素639CXCR1/2抑制剂阻断IL-8在肿瘤干细胞球形成中的作用,并且增加拉帕替尼(lapatinib)在Her2阳性PDX模型的有效性6410靶向mTOR明显抑制三阴乳腺癌PDX的肿瘤生长6511获得性激素治疗抵抗与luminal乳腺癌PDX模型的肿瘤特异分子改变有关6612PTEN缺失导致对PI3K抑制剂的临床抗药性67a)BRCA:
breastcancer,乳腺癌易感基因;
HER2:
humanepidermalgrowthfactorreceptor2,人表皮生长因子受体2;
CXCR:
chemokinereceptor,趋化因子受体;
mTOR:
mammaliantargetofrapamycin,哺乳动物雷帕霉素的靶蛋白;
PARP:
poly(ADP-ribose)polymerase,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;
PI3K:
phosphoinositide3-kinase,磷脂酰肌醇3激酶;
luminal:
腔的;
PTEN:
phosphataseandtensinhomolog,同源性磷酸酶-张力蛋白中国科学:
生命科学2016年第46卷第6期701织内细胞角蛋白表达的富集27.另外,乳腺癌PDX大多是三阴性乳腺癌亚型,而腔内型和HER2+亚型较少.然而,PDX模型用于发现新药与生物
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 乳腺癌 PDX 模型 研究进展
![提示](https://static.bingdoc.com/images/bang_tan.gif)