抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应发生机制及处理资料下载.pdf
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2009-1116)抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理徐玲玲综述顾康生审校【摘要】通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤1:
3愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好。
【关键词】血管生成抑制剂;
肿瘤Adverseeffects。
pathogenesisandtreatmentofanti-angiogenetictargetingagentsXU厶昭一DepartmentofOncology,theFirst唰妇dHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China【Abstract】TumorgrowthisdependentonangiogenesisAtpresent,antiangiogenictreatmenthasbeenoneofthemoststudiedandexploitedtargetsformolecuIarcancertherapyUptodate,antiangiogenesisdrugs,whichhasalreadybeenapplicatedinclinicwidely,includebevacizumab,endostar,multitargettyrosinekinaseinhibitorsucha8sorafenibandsunitinibThemainadverseeffectsassociatedwithantiangiogenictherapyincludehypertension。
cardiotoxicity,thromlx培is,bleeding,proteinuria,impairedwoundhealing,gastrointestinalperfora-lion1assitude,diarrhoea,handfootshinresponse,etc,thelaterthreeiscommoninsorafenibandsunitinibThemajorityofadverseeffectsar;
egenerallymildtomoderateinseverityandtoleratedbypatientsalthoughtherearespecificuncommoneventsthataresevereandCanbelifethreatening【Keywords】Angingenesisinhibitors;
NeoplasmsJudahFolkman首次提出的“肿瘤生长具有血管依赖性”学说,奠定了控制肿瘤生长新的理论基础1|。
抗肿瘤血管生成治疗可选择性地靶向微血管内皮细胞,具有特异性抑制作用且作用强大;
对正常DOI:
103760cmajissn1673422X201003012作者单位:
230022合肥。
安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科综述组织毒性小,不引起骨髓抑制和胃肠道反应;
另外,血管内皮基因型稳定,不易产生耐药性。
目前,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,应用中出现的不良反应亦有较多报道,现就抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应表现、发生机制、处理等综述如下。
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Z,丛生皇1高血压高血压是贝伐单抗最常见的不良反应,总的发生率约30,3、4级高血压发生率3一16,严重高血压(267147kPa,200110mmHg)发生率为7,很少出现高血压脑病或蛛网膜下腔出血旧J。
重组人血管内皮抑素应用中偶有高血压报道,秦叔逵等H1研究中仅有1例血压轻度升高。
单药索拉非尼高血压的发生率为234,其中重度高血压发生率为57,而在治疗肾透明细胞癌与其他恶性肿瘤的高血压发生率差异无统计学意义【4o;
Veronese等o的研究显示,20例转移性肾细胞癌患者经索拉非尼治疗3周后,血压平均升高27kPa(206mmHg)。
舒尼替尼与干扰素(IFN)一仅比较一线治疗转移性肾细胞癌的临床研究显示,舒尼替尼组高血压发生率为24,干扰素d组仅为4L6。
血管内皮生长因子(VEGF)可增加内皮细胞一氧化氮合酶的产生,诱导一氧化氮的释放【7J,而一氧化氮为一类重要的舒血管物质。
VEGF作为内皮细胞特异性分泌蛋白,具有促进血管舒张的作用,阻止VEGF受体信号将会减少血管舒张剂的产生,从而导致血管阻力升高以致血压升高;
阻断VEGFVEGF受体(VEGFR)信号通路可引起毛细血管密度下降哺。
9J,使外周血管阻力增加,从而导致高血压。
治疗中应注意监测血压变化,治疗期间血压轻度升高停药后会下降,一般不需处理,但对血压I213133kPa(160100mmHg)或出现相应症状者需要进行降压治疗,降压药物可选用血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂、利尿剂及13受体阻滞剂等J,由于索拉非尼通过肝脏细胞色素P4503A5(CYPSA5)代谢,应避免使用抑制细胞色素P4503A5代谢通路的钙离子拮抗剂,以防索拉非尼在体内蓄积,增加不良反应的发生0|。
经过标准降压治疗仍严重或持续的高血压或出现高血压危象应停药。
2心脏毒性贝伐单抗用于转移性乳腺癌的研究u中发生充血性心衰约占3,这些患者以往均接受葸环类药物治疗,且近半患者有左胸壁放疗史,心肌缺血偶见。
重组人血管内皮抑素的I一期临床研究表明其毒性主要为心脏不良反应,目前报道【121重组人血管内皮抑素的心脏毒性发生率为638一132,表现为心肌缺血、心电图STT轻度改变、房室传导阻滞、房性、室性期前收缩,多见于既往有冠心病、高血压病史者。
有报道2例晚期NSCLC患者在重组人血管内皮抑素联合吉西他滨后出现急性左心衰,该2例患者既往均有高血压病史,用药前心肺功能正常,停药并抗心衰治疗后改善孓14J。
在74例接受索拉非尼或舒尼替尼治疗患者中,30例(405)心电图发生改变,13例(18)出现症状,7例症状严重5|。
舒尼替尼可以引起左心室射血分数(LVEF)下降,Demetri等【1刮的舒尼替尼用于进展期胃肠间质瘤研究中,ll患者LVEF下降至50以下;
舒尼替尼对心脏的影响还表现在引起QT间期的延长,但发生率很低。
阻断VEGFVEGFR信号通路可引起毛细血管密度下降,会伴有心肌收缩功能障碍、纤维化,导致心力衰竭哺母1;
抗血管生成药物可致高血压,外周血管阻力增加也是导致充血性心衰的原因之一;
血小板衍生生长因子、Raf激酶在受损心肌中对维持心肌的正常功能起作用mJ,而多靶点激酶抑制剂的作用靶点包括这两种因子;
另外,内皮抑素对正常组织的影响虽轻微,但是不排除其对心脏、冠状动脉血管内皮细胞的影响,从而影响心脏供血。
应用之前应详细询问病史,有充血性心力衰竭病史、高危不能控制的心律失常、需要药物治疗的心绞痛、临床明确诊断的心脏瓣膜疾病、严重心肌梗死心电图改变的患者应慎用;
采用超声心动图检查LVEF,以LVEF055为最佳;
治疗前和治疗中进行定期的心脏功能监护,以便尽早发现心脏不良反应并及时予以纠正;
避免与蒽环类等具有心肌毒性的化疗药物联合使用;
必要时使用辅酶QlO、二磷酸果糖等对心脏毒性具有积极预防作用。
3血栓形成抗血管生成治疗可能会增加脑血管事件、心肌梗死、一过性缺血发作、心绞痛等的危险性。
研究【l副显示,动脉血栓栓塞事件总发生率加用贝伐单抗组38,单用化疗17,另一项荟萃分析显示,接受贝伐单抗治疗者有119出现不同程度的静脉血栓栓塞,其中63较严重。
应用索拉非尼治疗后,部分患者可出现无痛性甲下线状出血,较少出现在足趾,常被视为血栓形成、栓塞的先兆9I。
舒尼替尼应用中可见严重不良反应肺栓塞。
血栓形成可能与抗血管生成对血管内皮的作用有关,正常的血管内皮作为一个屏障,可防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触,从而避免凝血系统的激活和血小板的活化,血管内皮细胞的破坏和受损导致内皮下胶原暴露,使血栓形成的发生率明显增加;
血压升高也是导致血栓形成的危险因素;
另外,恶性肿瘤患者本身凝血系统明显激活,具有高凝状态。
既往有动脉血栓栓塞史、高血压病史、65岁以上患者发生动脉血栓的危险增加。
可应用全剂量的抗凝药物华法林、低分子肝素等治疗,不会增加出血的万方数据垦匪胜擅堂盘查垫!
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塑垒2风险,一旦发生动脉血栓事件应立即停药J。
4出血出血主要为肿瘤相关出血和皮肤黏膜出血,贝伐单抗出血发生率约30,最常见的为l级鼻出血,仅个别病例发生3、4级出血川。
Sandier等心报道贝伐单抗明显增加出血发生率(44,对照组07),大部分是咳血,5例因出血死亡。
接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤相关出血主要为咯血,主要发生于肿瘤治疗中病灶坏死或空洞形成、组织学确诊为鳞状细胞癌及肿瘤临近大血管的患者旧J。
重组人血管内皮抑素引起出血的发生率较低,以往的报道po约为2。
索拉非尼和舒尼替尼亦可增加患者出血风险,近期一项6779例患者的荟萃分析,所有级别的出血发生率为167,重度出血事件的发生率为24。
VEGF是血管内皮再生的重要调节剂,拮抗VEGF的作用可能降低内皮的再生能力,导致出血;
另外VEGF刺激内皮细胞暴露组织因子,加速凝血酶的生成J,组织因子为生理性凝血反应的启动物,抗VEGF可引起凝血功能障碍致出血。
发生鼻出血局部按压可控制,对于有先天性、后天性凝血功能障碍或正接受全剂量抗凝药物治疗的患者用药应谨慎,禁用于有中枢神经系统转移的患者,出现严重出血需用药物干预者应停药。
5蛋白尿蛋白尿为贝伐单抗治疗的主要不良反应,发生率为23,主要是无症状的蛋白尿,3、4级蛋白尿甚至肾病综合征罕见。
其发生可能与VEGF减少、肾小球内皮细胞增殖降低和损害增加致肾小球血栓性微血管病变有关。
蛋白尿呈可逆性一般不做任何处理,尿液检测尿蛋白2+者应进一步收集24h尿液进行总蛋白测定,24h尿蛋白12g或出现肾病综合征应停用贝伐单抗治疗。
6其他伤口愈合不良、胃肠道穿孔在贝伐单抗应用中少见但后果严重,Scappaticei等报道贝伐单抗用于转移性结肠癌并未增加术后伤口愈合不良发生率,Ellis等哺。
研究认为治疗期间进行手术伤口愈合不良发生率明显增加,伤口裂开需要进行干预的应中断贝伐单抗治疗,且至少间隔30d后才能进行择期手术。
另有对转移性结肠癌应用贝伐单抗的研究1报道胃肠道穿孔发生率为16,其中一半以上胃肠道穿孔有一个或多个明确的危险因素,包括急性憩室炎、梗阻、肿瘤坏死、腹腔内癌肿扩散及有腹部放疗史,因此对于转移性结肠癌伴有以上危险因素患者应用贝伐单抗应谨慎,密切观察一旦出现穿孔应停用。
疲乏、手足综合征及腹泻在索拉非尼和舒尼替尼应用中较常见,疲乏发生率分别为73和62;
手足综合征通常发生于治疗初期,发生率分别为30和20,3、4级发生率分别为6和5;
中度腹泻发生率分别为43和53。
舒尼替尼还可引起甲状腺功能低下,Rini等m报道舒尼替尼治疗66例转移性肾细胞癌患者,甲状腺功能试验显示85患者一项或多项异常。
7治疗注意事项抗肿瘤血管生成靶向药物治疗中应注意监测患者的用药反应,尽早发现各种不良反应并作出诊断进行积极处理。
目前针对心脏毒性的监测研究较多,心脏毒性诊断的金指标是心肌活检病理确认,最常用非侵袭性方法是使用放射性核素心室显像或超声心动图评估左心室收缩功能,研究旧圆。
发现,肌钙蛋白T、N-脑钠肽原和磷酸肌酸激酶同工酶可用于监测靶向药物造成的心脏毒性,治疗中应注意监测血清标记物的变化。
抗肿瘤血管生成靶向药物与传统细胞毒药物比较不良反应较轻,多数不良反应为l或2级,患者耐受性及依从性较好,对伴有各项高危因素的患者应谨慎用药,客观评价药物的疗效与风险,临床应用中希望能筛选出更多能够监测不良反应的有益标记物。
一些研究表明不良反应如高血压、蛋白尿等的发生率与药物的疗效之间呈正相关,尚需进一步大样本研究证明不良反应与疗效的关系。
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