聚合物胶束用于口服给药的研究进展资料下载.pdf
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增溶中图分类号:
R943文献标识码:
A文章编号:
0513-4870(2010)05-0560-05AdvancesinthestudyofpolymericmicellesusedinoraladministrationCHENDong,DINGPing-tian*,DENGYi-hui,WANGSi-ling(SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)Abstract:
Polymericmicelleswhichareself-assembledfromamphiphiliccopolymersarethermodynamicallystable,andtheycansolubilizehydrophobicdrugsbythehydrophiliccore.Manyexcellentactivecompoundsareconfinedbecauseofgeneralloworalbioavailabilityduetopoorsolubility.Takeintoaccountfromthetwopointsabove,polymericmicellesmaybeusedasproperoralcarriertoimprovethedissolubilityofhydrophobicdrugs,andenhancethepermeationthoughgastrointestinaltract,therefore,thepharmacodynamicsiselevated.Meanwhile,thesegmentsincopolymersaremultivariate,somanykindsofmicellescanbeobtained,suchas,pH-orthermo-sensitiveaswellasmucoadhesiveones.Themodifiedmicellescanalterdrugreleaseprofileswhilesolubilizingthem,thatiswhytheoralbioavailabilityincreasefurther.Inthisreview,recentprogressofpolymericmicellesusedinoraladministrationissummarized,andtheprospectofpolymericmicellesapplicationinthisfieldisalsoevaluated.Keywords:
polymericmicelle;
oraladministration;
drugdeliverysystem;
solubilizing口服给药是最普遍的一种给药方式,是众多给药途径中最容易被患者接受的一种,特别是对于那些需要长期或者频繁用药的患者来说,药物口服这一给药方式在顺应性方面大大优于其他给药途径。
能够口服给药的药物,其活性成分应该首先溶解在人体胃肠道的液体中;
药物只有溶解在其中,活收稿日期:
2009-11-06.基金项目:
国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2009CB903302).*通讯作者Tel/Fax:
86-24-23986305,E-mail:
性物质被释放,才有可能被人体吸收。
“高通量筛选”带来更多新的活性成分。
为了增强药物对受体特殊的亲和力,候选药物通常都携带一个亲脂性基团,很多药物的水溶性并不是非常理想。
因此,药物的溶解度往往成为其在胃肠道吸收的限制因素1,2。
微粉化、复合物、固体分散体、脂质系统、表面活性剂和聚合物胶束(polymericmicelles)等技术均用来研究提高难溶性药物的生物利用度3,4,其中聚合物胶束作为口服给药载体是这一领域中新的研究热点。
聚合物胶束以其性质稳定、生物相容性好、增溶陈东等:
聚合物胶束用于口服给药的研究进展561能力强等优点,受到越来越多的关注。
目前,胶束制剂的研究大多集中于注射给药5,药物胶束在进入体循环后,具有长循环的特性,由于渗透滞留作用(enhancedpermeabilityandretention,EPR)而聚集在肿瘤组织中,达到被动靶向的目的6,7。
胶束制剂粒径小(100nm)、性质稳定、制备方法简单,并对其包载的药物具有保护作用等优点,人们开始研究它作为口服给药的载体。
将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激性,增加吸收部位的药物浓度,提高药物在胃肠道中的稳定性,进而提高药物生物利用度。
本文将针对聚合物胶束作为口服给药载体的研究进行综述。
1聚合物胶束概况聚合物胶束由两亲性聚合物组成,是当两亲性聚合物的浓度超过临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration,CMC)后自发形成的热力学稳定体系。
根据聚合物结构和浓度的不同可以有不同形态8,一般来说,作为药物载体的聚合物胶束为典型的核-壳结构,大小在几十到几百纳米范围内9。
在应用于药物传递系统时,胶束可以对所载药物实现控制和靶向释放,影响药物的体内分布,将更多的活性成分运送至靶部位,在提高药效的同时降低其毒副作用。
结构上,胶束的壳和核在载药中分别扮演着不同的角色,其中疏水性的核可以作为难溶性药物的储库;
构成壳的亲水性片段的物理化学性质则决定着胶束与外部环境的相互作用方式和强度,从而影响胶束在体内的行为10。
2常见的用于制备胶束的两亲性聚合物两亲性聚合物至少是由亲水和亲脂两部分组成的高分子聚合物,目前这类聚合物的亲水性片段大都选用聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG),市场上供应一系列分子质量的PEG可以满足制备不同分子质量和理化性质聚合物的要求。
PEG水溶性良好,具有高度水合特性,为各种微粒(胶束、脂质体、纳米粒和纳米囊等)提供足够的空间位阻11。
此外,它的生物相容性良好,并已通过FDA认证,因此广泛作为药用辅料使用。
根据药物性质或载体性质的要求,选择某一固定分子质量的PEG与脂溶性片段的单体反应,PEG作为两亲性聚合物的水溶性片段12。
除PEG外,其他非离子的亲水性聚合物也可以作为亲水性片段使用,例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)。
与PEG一样,PVP也具有良好的生物相容性和水溶性1315,然而由于合成条件的限制,PVP的分子质量并不像PEG那样稳定可控。
由于PVP的沸点较高,容易与溶剂形成氢键,很容易造成溶剂残留。
因此PVP作为水溶性片段制备两亲性共聚物的研究没有PEG广泛。
此外,聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯poly(2-(N,N-dimethylamino)ethylmethacrylate),PDMAEMA作为一种pH敏感性的生物相容性亲水材料,也可以用作两亲性聚合物水溶性片段10。
两亲性聚合物的脂溶性片段一般由聚醚或聚氨基酸组成。
聚丙交酯(polylactide,PLA)5、聚己内酯(polycaprolactone,PCL)16,17和聚乙醇酸(polyglycolicacid,PGA)都是经过FDA批准的具有生物相容性和生物可降解性的聚醚。
常用于药物载体的聚氨基酸有:
聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚组氨酸等。
一般来说,含有聚氨基酸的两亲性共聚物的聚氨基酸部分必须是电中性,或结合在其他电中性的疏水性片段上。
由聚氨基酸组成的两亲性聚合物有很多优点,如生物可降解性、生物相容性以及结构多变性等,还可以利用其酶解性和免疫原性将聚合物设计成具有特殊功能的材料13。
除上述两类脂溶性片段外,还有一类烯类聚合物(vinylpolymers),但是它们不能生物降解。
在设计静脉注射制剂时,就必须将其分子质量控制在一定范围内,以确保载体能被肾小球滤过13。
3聚合物胶束作为药物口服载体的特点聚合物胶束是两亲性聚合物在水溶液中自发形成的热力学稳定体系。
这个过程是由疏水性片段从水溶液中撤出并聚合引起的自由能降低推动的18。
与低分子表面活性剂相比,两亲性聚合物的CMC低,这使聚合物胶束在一定程度上更能抵御溶液的稀释,同时,组成胶束核疏水片段结合更紧密,在生理环境中被大量体液稀释后,不容易解离,稳定性更好。
此外,由于两亲性聚合物与低分子表面活性剂相比,官能团种类更多、结构更加复杂,因此可以对现有的官能团进行结构修饰或者连接上其他官能团,以增加其稳定性1921。
胶束作为药物载体具有独特的优势:
位于胶束核位置的疏水性片段作为脂溶性药物的储库,可以通过化学的、物理的或者静电力的作用与药物相结合,进而起到改善脂溶性药物在体液中的溶解性、避免其在生物环境中的失活、改变其在体内的吸收行为,提高生物利用度的作用。
对于口服途径给药来说,胃肠道中复杂的pH环境、大量酶和微生物容易对药物产生破坏作用。
由于药物进入体循环前需要通过胃肠道黏膜,口服给药途径对药物本身的溶解度和透膜性质也要求较高。
胶束可以提高难溶性药物的溶解度,胶束的水溶性片段可以保护不稳定的药物免受胃酸和消化道中大量562药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(5):
560564酶的破坏。
胶束的尺寸对口服吸收亦有影响,一般来说口服后是否能被吸收的界限为100nm,小粒子(50nm)的吸收好于大粒子(3m)22。
胃肠道拥有巨大的吸收面积,溶解后的疏水性药物很容易被吸收,从而增加其生物利用度。
另一方面,由于两亲性聚合物的结构多变性,可以在聚合物链上或者端基上进行结构修饰,使其更适合载药或者有针对性地改变药物的释放行为。
4口服聚合物胶束的分类目前文献报道了许多胶束作为口服给药载体的研究。
根据胶束的性质,大体可以分为三类:
一般口服胶束、pH敏感型口服胶束、黏膜黏附性胶束。
4.1一般口服胶束Prat研究小组以利哌立酮(risperidone)为模型药物对聚乙二醇-聚己内酯-co-三亚甲基碳酸酯,monomethyletherpoly(ethylene-glycol)750-poly(caprolactone-co-rimethylenecarbonate),mmePEG750P,CL-co-TMC胶束的吸收作用机制进行了深入的研究1,2225。
利哌立酮的胶束制剂与酒石酸增溶制剂比较,在体外Caco-2细胞透过实验中,前者的利哌立酮的表观透过系数(Papp)低于后者。
酒石酸增溶制剂的双侧透过系数相等,说明药物以单纯扩散机制透过细胞膜;
而胶束制剂顶层透过的Papp明显高于底层透过的Papp,且4时的Papp明显低于37时的Papp,说明药物不再是以被动扩散的方式透过细胞膜,而是载体和药物以能量依赖型的主动的胞吞方式运送至细胞膜另一侧。
大鼠体内的药动学数据说明,虽然同等剂量的胶束制剂的Cmax比酒石酸增溶制剂低,但是活性成分(利哌立酮和9-羟基利哌立酮)的AUC024h无显著差异(分别为52218.4和46911.7ngminmL1),说明胶束制剂在保证生物利用度的同时还具有缓释效果。
Mathot等1进一步对PEG-p(CL-co-TMC)胶束的肠道吸收进行研究。
不同浓度的聚合物溶液的透过结果说明,透过量随给药量的增大而提高,当聚合物浓度超过CMC时,Papp明显降低,提示形成胶束后的转运方式不再是浓度依赖性的简单扩散吸收,而以胞吞作用吸收。
用同位素示踪的方法研究聚合物胶束进入大鼠体内后的分布和排泄,口服后3h达到Cmax,然后血浆药物浓度缓慢降低,72h后血浆中仍能检测到聚合物的存在;
同时,聚合物通过肾脏排泄,24h后占口服剂量40%的聚合物通过尿液排出。
利哌立酮胶束制剂中活性成分(利哌立酮和9-羟基利哌立酮)的生物利用度(AUC0oral/AUC0IV)达到52%,是0.05molL1酒石酸增溶制剂的2倍,这充分表明PEG-p(CL-co-TMC)聚合物胶束在难溶性药物口服给药中的优势。
吴益平等26以水飞蓟素为模型药物研究了两亲性壳聚糖胶束的大鼠在体肠吸收。
实验证明,水飞蓟素胶束和混悬液在整个肠段都有吸收,但胶束制剂在各个肠段的Ka和Peff都大于混悬液,两者之间有显著性差异(P105Da),其物理及药理学性质非常适于化疗药物的口服给药。
在这种聚合物中,PAA分子通过C-C键与Pluronic分子相连。
这种修饰方式使聚合物的水溶液同时对温度和pH敏感18,它可以在确定的浓度和温度下形成胶束。
Pluronic-PAA聚合物的黏膜黏附性来自羧基与黏膜之间的相互作用,聚醚片段可以渗入并在黏膜中固定20,其黏附性甚至超过卡波姆(轻度交联的PAA)。
Bromberg研究小组用丙烯酸对Pluronic进行修饰制备出生物黏附性的胶束,作为胃肠道给药载体18,34,35。
胶束溶液在一定条件下可形成凝胶,黏附在胃肠道表面。
他们还研究了Pluronic-PAA聚合物凝胶的组成和流变学性质与其黏膜附着性之间的关系。
研究发现凝胶与大鼠小肠之间的断裂强度和附着力与凝胶的黏弹性有关。
凝胶的断裂强度与其黏弹性线性相关,其中黏弹性来自于链缠结、共价交联以及疏水片段PPOpoly(propyleneoxide)的物理交联。
这种Pluronic-PAA对pH值和温度都敏感,集增溶疏水性药物(如类固醇、抗癌药以及蛋白类)和黏膜黏附性两大优点,为胶束作为难溶性药物口服载体的研究提供了新的思路。
5结语聚合物胶束这一新型的给药系统,以其特有的结构和性质在新型药物传递系统的研究中受到越来越多的关注。
聚合物胶束结构和性质具有多样性,可以提高难溶性药物的溶解度,改善生物利用度,是理想的口服给药载体。
在现有聚合物胶束研究的基础上,新型聚合物有目的设计和合成必将弥补现有聚合物材料性质的不足,进一步推动聚合物胶束在口服给药领域中的应用。
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