非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识资料下载.pdf
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103760cmajissn1007-6638201405001通信作者:
霍勇,Email:
huoyong263netcn;
黄从新,Email:
huangcongxinrip163tom;
张澍,Email:
蹈fuwairip163com;
黄德嘉,Email:
huangdjmd163corn及专家意见针对临床实践中的具体问题,对NOAC在房颤患者中的应用提出建议。
一、新型口服抗凝药的药理学和药代动力学1新型口服抗凝药的药理学特点目前可用于临床的NOAC有2类:
直接凝血酶抑制剂(DTI,如达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)。
DTI与凝血酶结合,阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。
此外,DTI能阻断凝血酶介导的V、因子激活过程而增强其抗凝作用。
DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化,抗纤溶作用和炎症过程。
与肝素不同,DTI不仅能与游离的凝血酶结合,还能与已经结合在纤维蛋白上的凝血酶结合。
沙班类NOAC直接作用于Xa因子,抑制其在凝血过程中的作用。
NOAC的作用机制和药理学特点见表1。
2药物相互作用临床使用的达比加群酯(dabigatranetexilate)是一种无活性的前体药,口服吸收后在血浆和肝脏经酯酶水解完全迅速地转化为具有活性的达比加群。
沙班类NOAC本身均具有活性,而非前体药物。
在NOAC吸收、代谢和清除过程中除肾脏外,肠道P糖蛋白转运体,肝脏细胞色素P系统具有重要意义。
药物吸收后,在肠道经P糖蛋白转运入血。
所有NOAC在吸收和经肾脏清除过程中均与P一糖蛋白转运过程有关。
沙班类NOAC在肝脏代谢过程中均不同程度地依赖于细胞色素P系统。
依度沙班仅少部份(4左右)在肝脏代谢经细胞色素P3A4途径,大部分经其他途径。
达比加群酯在肝脏的代谢不经过细胞色素P系统。
因此影响P一糖蛋白或细胞色素P系统的因素,如合并用药等均可在不同程度上影响NOAC的血药浓度。
药物相互作用见表2。
从表2可见,决奈达隆,部分抗真菌药,人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂,利福平和部分抗癫痫药对某些NOAC的血药浓度有显著影响,尽可能不要合用。
阿托伐池汀、维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、环孢素、克拉霉素、红霉素、抗酸药(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)对某些NOAC的血药浓度也有一定程度影响,合用时可根据情况考虑调整剂量。
万方数据322表1新型口服抗凝药的药理学特点1113161注:
CYP3A4=细胞色素P3A4表2药物相互作用对新型口服抗凝药血药浓度的影响1317驯注:
Pgp=P-糖蛋白;
3A4=细胞色素P3A4;
PPI=质子泵抑制剂;
对显著影响新型口服抗凝药血药浓度(升高或降低)的药物尽可能不合用。
对明显影响血药浓度的药物,与新型口服抗凝药合用时,应考虑调整剂量3影响药代动力学的因素
(1)年龄:
服用同等剂量利伐沙班时,在年龄75岁的正常人血药浓度时间曲线下面积(AUC)值较年轻人组增加41,可能与老年人经肾脏和非肾脏途径药物清除率降低有关。
(2)性别和体重:
现有研究未发现性别对NOAC的药代动力学参数,如药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)有影响口他】。
一般情况下,体重对药代动力学无明显影响。
当体重120kg时,应考虑体重对血药浓度可能产生的影响僻o。
(3)种族:
在RELY研究中发现,亚洲人达比加群血药浓度较非亚洲人高25ll“。
而在沙班类NOAC的研究中,未发现药代动力学的种族差异J。
在利伐沙班的药代动力学研究中,比较高加索人、非洲人、西班牙人、中国人和日本人,结果发现日本人的血药浓度较高加索人有轻中度升高,这可能与日本人的体重较轻有关。
健康中国人和高加索人的药代动力学的特点相似汹“。
在阿哌沙班的药代动力学研究中,健康中国人,其他亚洲人群和非亚洲人群结果相似旧。
(4)肾功能:
肾脏是所有NOAC清除的重要途径(表1)。
因此,肾功能不良将对药代动力学产生明显影响,大约13的利伐沙班以原形从肾脏排出,当肾功能轻度损害,即血清肌酐清除率(CrCl)为5080mlmin时,AUC为正常组的14倍,中度损害(CrCl:
3049mlmin)时AUC为正常组的15倍,重度损害(Crcl:
1529mlmin)时AUC为正常组的16倍mJ。
肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。
(5)肝功能:
肝脏是现有4种NOAC在体内代谢的重要途径。
20达比加群酯、65利伐沙班、73阿哌沙班,50依度沙班经肝脏代谢。
除达比加群酯外,肝脏细胞色素P3A4参与了其他3种NOAC的代谢。
肝功能障碍将对药代动力学产生明显影响,轻度肝损害者(Child-PughA级)口服利伐沙班后,AUC为正常对照的12倍。
中度肝损害者(Child-PughB级)AUC为正常对照的23倍,并且清除半衰期将延长2hmJ。
在肝损害的患者,肾脏的药物清除率也降低。
血清白蛋白减少,将使血中非结合的药物万方数据增加。
因此,对合并凝血功能障碍,腹腔积液或Child-PugIlB或C级的患者,NOAC应视为禁忌(注:
ChildPugh评分系统根据肝性脑病、腹腔积液、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间异常程度评分,总分为15分。
A级为56分,B级为79分,C级为1015分,目前在药代动力学研究中较常用)。
二、新型口服抗凝药的疗效和安全性评价1预防脑卒中和血栓栓塞的疗效一系列与华法林对照研究的结果显示,NOAC预防脑卒中(包括缺血性和出血性)的疗效均不劣于华法林引。
在RELY试验中达比加群150nag每日2次组缺血性脑卒中的发生率低于华法林组(降低24,P=003)1。
一项包括RELY、ROCKETAF、ARISTOTLE和ENGAGEAF随机对照试验(共42411例患者服用NAOC)的荟萃(Meta)分析发现,与华法林比较,这4种NOAC疗效肯定:
降低所有脑卒中和体循环栓塞19(相对危险度081,95Cl073091,P00001);
缺血性脑卒中发生率降低8,但差异无统计学意义(相对危险度0。
92,95C1083102,P=010),说明NOAC对缺血性脑卒中的疗效不劣于华法林;
全因死亡下降10(相对危险度090,95C1085095,P=00003)121。
2安全性评估在安全性评估中,出血风险是评估所有抗凝药安全性最重要的指标。
在几个NOAC与华法林随机对照的大型临床试验中,出血以外的其他不良事件发生率,包括眩晕、呼吸困难、消化不良、下肢水肿、疲乏、咳嗽、胸背痛、关节痛、咽喉炎、腹泻、泌尿道感染、房颤、上呼吸道感染,肝酶(谷丙转氨酶或谷草转氨酶)超过正常上限3倍或胆红素超过正常上限2倍,肝脏和胆道疾病等,沙班类NOAC与华法林相似oM。
在RELY研究中,达比加群组消化不良发生率较高(110mg组118,150nag组11。
3,华法林组58,P00001),其他不良事件差异无统计学意义MJ。
所有NOAC大型临床试验的结果均显示,与华法林比较,NOAC的颅内出血和出血性脑卒中风险较低御1。
这4项大型临床试验的Meta分析结果表明,颅内出血风险下降52(相对危险度048,95口039059,P00001),出血性脑卒中下降51(相对危险度049,95a038一o64,P00001)。
大出血下降14(相对危险度086。
95CIo-73100,P=006)。
胃肠道出血增加25(相对危险度125,95C1101155,P=004)。
出血性脑卒中发生率下降对全因死亡率的降低有较大贡献。
在ARISIDTI正试验中,阿哌沙班组大出血、颅内出血及所有出血并发症均少于华法林组,胃肠道出血两组差异无统计学意义悼J。
在阿哌沙班与阿司匹林的对照试验中(AVER-ROES),阿哌沙班组主要终点脑卒中和体循环栓塞下降55(相对危险度045,95C1032062,P0001),而每年大出血的发生率(14)与阿司匹林组(12)相当口01。
323三、新型I=I服抗凝药预防房颤患者脑卒中的临床应用1新型口服抗凝药的适应证舯_33在决定抗凝治疗前,应充分评估患者脑卒中和体循环栓塞的风险及抗凝治疗可能导致的出血风险,以估计患者从抗凝治疗中的净获益。
在作出决策前应与患者充分沟通,并尊重患者的选择。
目前推荐选用CHA2DS:
-VASe评分系统对房颤患者脑卒中风险进行危险分层,对评分2或有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者,应考虑抗凝治疗。
房颤的类型(阵发性、持续性或永久性)与脑卒中风险无关。
在适应证推荐等级上,本共识采用国内外指南常用方法,即I类:
有充分证据证明符合该适应证的患者能获益;
11a类有较充分证据证明患者能获益;
IIb类该类适应证的患者可能获益,但证据尚不充分或有争议;
类,该类适应证患者不能获益或有害,证据等级也按惯例分为A,B,C3类。
A:
大量的临床随机对照试验数据提供了充分一致的证据;
B:
临床随机对照试验提供了充分的证据,但临床试验数据(包括试验个数和病例数)有限尚未达到A级的标准;
C:
专家共识。
I类:
(1)CI-IA,DS:
-VASe评分2或有脑卒中或TIA病史,在充分风险评估并与患者沟通后可选择:
华法林(INR2030)(A);
达比加群(B);
利伐沙班(B);
阿哌沙班(B)。
(2)有抗凝治疗适应证,在使用华法林治疗时难以使INR达到目标治疗范围(203O)或不能常规监测INR(每月至少1次),或华法林严重不良反应,可选用t、OAC(B)。
(3)定期再评估脑卒中和出血的风险及药物的副作用,并据此调整原抗凝治疗方案(c)。
IIa类:
有抗凝治疗适应证颅内出血风险较高的患者,可选用NOAC(B)。
b类:
有抗凝治疗适应证总体出血(包括胃肠道出血)风险较高者,可选用阿哌沙班(B);
对CHA:
DS2VASe评分为1的患者如果要选用抗凝治疗(注:
此类患者也可选择不用抗栓治疗或仅用阿司匹林治疗)可选择阿哌沙班(B)。
类:
服用华法林后,INR控制较好,且无明显不良反应,应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC(C)。
对严重肾功能损害(CrCI75岁)或衰弱患者,每半年应查1次肾功能;
如果肾功能严重损害(CrCl在1530mlmin),应3个月查1次。
4新型口服抗凝药与其他抗血栓药的替换治疗
(1)NOAC替换华法林或肝素:
当INR25,应根据INR的实际值和华法林的半衰期(3642h)估计INR降到25以下所需时间,并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。
(2)NOAC替换肝素或低分子肝素:
静脉使用肝素停用后即可开始NOAC治疗,因肝素半衰期较短(2h左右),如果合并肾功能衰竭应注意,肝素清除时间将延长。
对已使用低分子肝素者,可在预期下次使用低分子肝素的时间开始NOAC治疗。
(3)华法林替换NOAC:
口服华法林需等待510d,INR才能达到目标治疗范围(203O)并且个体差异并较大。
因此,华法林应与NOAC重叠使用一段时间,直到INR达到目标治疗范围,才停用NOAC。
不推荐给予华法林负荷剂量。
NOAC,特别是Xa因子抑制剂可能对INR值有一定影响,因此应在下一次NOAC服用前取血测INR。
已停用NOAC单独使用华法林时应在停NOAC24h后再测1次INR,以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围(INR2030)。
(4)肝素和低分子肝素替代NOAC:
停用NOAC后,在原计划下一次使用NOAC的时间,即可开始使用肝素或低分子肝素。
(5)NOAC不同种类的替换:
在计划下一次服用原使用的NOAC时,即可开始服用更换的另一种NOAC,停用原使用的NOAC。
(6)阿司匹林或氯吡格雷和NOAC的替换:
停用阿司匹林或氯吡格雷后,即可开始使用NOAC。
5新型口服抗凝药漏服、过量的处理
(1)漏服:
漏服1次NOAC,下次服药无需采用双倍剂量。
如果采用每天服2次的NOAC,漏服后6h内可补充漏服的剂量。
如果已超过6h,无需补服,按原计划服下一次药。
如果采用每天服1次的NOAC,漏服后12h内可补充漏服的剂量,如果已超过12h,无需补服,按原计划服下一次药。
(2)过量:
如果1次误服双倍剂量,停服1次即可,如果超服剂量很大或不确定,必要时应住院,按药物过量和中毒处理,密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。
6新型口服抗凝药抗凝治疗的出血并发症出血是所有抗凝药物不可避免的不良反应。
与华法林相比,NOAC导致的危及生命的出血,如颅内出血等显著少于华法林。
但胃肠道出血并不少见“。
目前尚无NOAC特异性拮抗剂逆转NOAC的抗凝作用。
临床现有的凝血实验室检测方法有助于判断NOAC抗凝作用的存在,但仍无快速定量的检测手段。
输入新鲜冰冻血浆中的凝血因子可以与血浆中存在的大量游离NOAC结合,从而减弱NOAC的作用。
NOAC的半衰期较短,也有利于对出血并发症的处理。
(1)凝血实验检测指标的应用:
使用NOAC并不需要常规监测凝血的实验室指标。
但在下列情况下,凝血的实验室指标有助于临床决策:
严重出血;
血栓栓塞事件;
急诊外科手术;
肝、肾功能不良;
怀疑药物过量;
怀疑药物间相互作用而影响抗凝治疗的疗效和安全性。
服用NOAC后,血药浓度对凝血指标有明显影响。
根据药代动力学参数可推算取血标本的时间是峰值或谷值血药浓度的时间。
活化部份凝血活酶时间(aPrr)延长可定性反映血中存在达比万方数据表4凝血实验室指标对新型口服抗凝药治疗患者的临床意义325注:
Pr=凝血酶原时间;
矾R=国际标准化比值;
aPTr=活化部分凝血活酶时间;
dTI=稀释凝血时间;
ECT=蛇静脉酶凝结时间加群。
凝血酶原时间(胛)延长可定性地反映血中存在利伐沙班或其他Xa因子抑制剂5,姗8|。
目前尚无临床实用的检测方法用于定量分析凝血酶活性和Xa因子活性受抑制的强度。
INR不能用于监测服用NOAC的患者J。
凝血实验室指标的临床应用价值见表4。
(2)出血并发症的处理:
对非致命性出血,常规的支持治疗包括局部压迫止血、外科手术止血、输液和输血等。
应当注意合并用药(如抗血小板药,非激素类抗炎药等)加重出血风险的作用。
NOAC半衰期较短,一般在停药后1224h,体内凝血系统功能恢复正常。
对肾功不良的患者,需要较长时间,如服用达比加群:
肾功能轻度损害(CrCl为50一80mLmin)恢复时间延长到2436h;
中度损害(CrCl为30一50mlmin),恢复时间为3648h;
重度损害(CrCl。
30mlmin),恢复时间将延长到48h以上。
在选择血液透析治疗时,这是应考虑的一个重要因素。
等待药物从体内自行排除后凝血系统功能恢复,或是采用血液透析加快药物的清除,这应根据患者出血的严重性、肾功能、药物清除所需时间等综合因素来决定。
对Xa因子抑制剂来说,血液透析并不能明显降低血药浓度,因为它们与血浆蛋白的结合率很高。
出血并发症的处理流程见图1。
目前尚无特异性对抗剂,以逆转NOAC的抗凝作用。
因此对致命性出血,在上述一系列支持治疗的基础上,如果仍需要迅速止血,可使用凝血酶原复合物浓缩物(prothrombincomplexconcetrate,PCC),活化的PCC(aPCC)或活化的基因重组因子(rFWa)对抗NOAC的抗凝作用。
根据动物和健康志愿者的试验,PCC和rFa可逆转NOAC的抗凝作用3942。
四、特殊情况下新型口服抗凝药的应用1慢性肾功能不良慢性肾脏疾病(CKD)不仅增加房颤患者血栓栓塞的危险,也增加出血的风险。
抗凝治疗中,CKD患者出血并发症明显增加。
在NOAC的临床试验中,包括许多轻中度CKD患者,轻度CKD对NOAC药代动力学影响很小。
中重度CKD对药代动力学有明显影响,严重CKD(CrCI80岁;
体重60kg在对CKD患者调整用药剂量时还应考虑其他影响药代动力学的因素:
年龄、体重、肝功能、是否使用与NOAC相互作用的药物(如维拉帕米等,表2)等。
对严重CKD(CrCI15mlmin)和血透的患者,如果需要抗凝治疗,应选择华法林,可根据INR来调整华法林的用量。
在ARISTOTLE试验亚组分析中,服用阿哌沙班的CKD患者(CrCl75岁)患者,每半年1次;
对重度(级)CKD(CrCl30mlmin),每3个月1次。
2择期外科手术或创伤性操作服用NOAC的患者如果接受择期外科手术或创伤性操作,何时停药,何时再开始服用是一个十分实际的问题。
这主要取决于手术或操作本身创伤的大小及出血的风险和后果。
常见手术和操作出血及后果风险程度的分级。
(1)低风险:
口腔科:
拔牙13颗、牙周手术、脓肿切开引流、种植牙定位;
眼科:
白内障、青光眼治疗;
内镜检查无外科操作;
皮肤浅表手术、脓肿切开引流、皮肤活检。
(2)中度风险:
经内镜取组织活检;
前列腺和膀胱活检;
电生检查或室上性心动过速导管消融;
心血管造影;
起搏器或ICD植入。
(3)高风险:
复杂的左心导管消融(肺静脉隔离,室速消融);
脊髓或硬膜外麻醉,腰椎诊断性穿刺;
胸部和腹部外科手术;
骨科大手术;
肝脏、肾脏活检;
经尿道前列腺切除。
对低风险类手术和操作可在上次服药后1824h进行。
对每天服2次的NOAC应停服1次。
术后68h若无出血可重新开始服用。
对口腔科术后出血的患者,可给予5止血环酸10IIll漱口,每日4次,用5d。
对中度风险的患者,停药24h后手术。
对高风险的患者应停药48h。
对脊髓或硬膜外麻醉和腰椎穿刺未损伤血管的操作,可在术后68h开始服用NOAC。
其他大多数外科手术和操作,应在手术后4872h开始服用NOAC旧一“。
3急诊外科手术尽可能推迟到上一次服药后1224h进行。
检测aFlT(服达比加群的患者)或PI(服Xa抑制剂的患者),大致估计NOAC的抗凝作用,可能有助于预测术中出血风险。
根据RELY研究的亚组分析,在围术期,服用达比加群的患者出血发生率略低于服用华法林者m1。
4房颤合并冠心病
(1)合并急性冠状动脉(冠脉)综合征:
房颤合并急性冠脉综合征并不少见,三联抗栓治疗(抗凝加双联抗血小板药治疗)的出血并发症明显增加。
NOAC加双联抗血小板药的三联抗栓治疗使大出血并发症至少增加1倍H“。
根据RELY亚组分析资料,达比加群加单个或双联抗血小板药使出血并发症分别增加60和130C507。
在急性冠脉综合征,NOAC加单个或双联抗血小板药与华法林加单个或双联抗血小板药治疗比较,哪一种联合更安全,目前还不知道。
在急性冠脉综合征患者,双联抗血小板药加阿哌沙班使大出血和致命性出血增加,而缺血事件并未减少o。
小剂量利伐沙班加双联抗血小板
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