研究生《动物毒理学》教案文档格式.docx
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第二章毒物代谢动力学
第一节毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
第二节毒物动力学
第一节决定毒物的靶器官的机理
第二节引起生理功能异常的机理
第三节引起组织结构损伤的机理
第四章一般毒性试验和专门毒性试验
第五章化学物的“三致”作用
第一节化学物质的致突变作用
第二节化学物致畸作用和生殖毒理学
第三节化学物致癌作用
第六章动物性食品药物残留
第二节动物性食品药物残留分析
第三节控制动物性食品中的药物残留的措施
第七章中毒病的诊断、治疗和预防
第一节中毒的诊断
第二节中毒的治疗
第三节中毒的预防
第二节安全试验的设计原则
第三节毒理学评价程序
第四节新兽药和兽药新制剂管理办法
第九章生物毒素毒理
第一节细菌毒素(内毒素、外毒素)
第二节真菌毒素
(黄曲霉毒素、镰孢霉素素、甘薯黑斑霉毒素)
第十章杀虫剂和毒鼠剂
第一节杀虫剂
(有机磷、有机氯、氨基虫酸酯类)
第二节毒鼠剂
(磷化锌、安妥、华法令、氟乙酸盐)
第十一章金属和类金属中毒
(汞、砷、铅、硒)
第十二章有毒植物中毒
(氰化物、硝酸盐、亚硝酸盐等、栎属植物、黄芪属和棘亚属植物,棉子饼)
第十三章药物中毒
第一节抗生素的毒性
第二节硝基呋喃类
第三节磺胺类药物
第四节抗菌增效剂
第五节抗寄生虫药物
第一章绪论
第一节概述
毒理学既是一门古老的科学,又是一门新兴的学科。
说它古老,早在“神农尝百草”年代,古籍上有记载“神农氏尝百草,日中毒七十”,人们已具备了中毒的概念。
毒理学的历史,自有文字的记载大约有3500年的历史,公元前1500年古埃及的医学书上记载过对毒物的认识。
在古代有毒物质被列为杀伤工具,英文“toxic”来自希腊文“toxon”,词意为弓箭。
古代人用来作为狩猎工具和武器。
毒理学作为一门独立的学科,最先由巴黎大学西班牙学者Orfila于1815年编写的著作中提出的。
但毒理学作为一门新兴的边缘学科并得到迅速发展,只是近二十多年。
二十世纪以来,特别是二战后,全球经济的发展,包括工业的蓬勃发展,人们大量使用各种各样的化学物质,一方面,它们对大气、土壤和水造成了污染,并愈趋严重,另一方面,包括农药和非农药类有机化合物、药物和添加剂等的大量使用,给人类和农业、畜牧业的发展带来了严重的不利影响。
直到在60~70年代间,人们才开始认识到必须控制环境污染,由此制订了一系列有关法律和法规,也使医学、畜牧兽医和环境保护及其他有关的科学工作者认识到了毒理学的重要性。
毒理学是与其他多种学科的发展密切相关的,近二十多年来,随着化学、生物学、生理学、病理学、临床医学、免疫学及公共卫生学等学科的发展和深入,特别是化学物质的定性、定量分析等手段的提高,促使了毒理学的研究日趋全面。
总的来说,在70年代以前毒理学研究水平在整体→器官→细胞亚细胞水平,70年代以后期迅速发展为分子水平,尤其重视分子作用机制,即:
1.钙稳态(Homostasis);
2.大分子共价结合;
3.氧化损伤。
现代毒理学研究的重点不再是急性、慢性和肉眼评价(死—活比率的计算),而是着重于慢性毒性和微细效应的研究(subtleeffect);
不再是即时效应的研究(immediateeffect),而着重于特有的最终迟发性反应(delayedresponse),如致突变(mutageniceffect)、致畸(Teratogeniceffedt)、致癌(carcinogeniceffect)、先天性缺陷(birthdefect)、免疫抑制(immunosuppression)或对行为的影响(behavioraleffect)等。
一、定义
毒理学(Toxicology)是研究有毒物质与生物体之间相互作用的一门科学,即对生物机体的损害作用及其机理的科学。
研究内容:
毒物的来源、化学结构、理化性质、毒性、影响毒性的因素、毒物动力学、毒物的生物转化、作用机理、中毒的临诊症状,病理变化、组织病理、中毒的诊断、鉴别诊断、毒物的检验方法、中毒的治疗及预防等。
此外,毒理学还研究毒物的一些特异作用,如致癌、致畸、致突变、免疫抑制作用、行为异常、遗传异常、对生殖的影响、对生态的影响以及毒物与其他化学物质之间的联合作用和相互作用等。
二、毒理学的分支及主要研究内容:
随着毒理学的发展,在不同的领域内,逐渐根据不同的对象,形成了各种毒理学的分支学科,它们的基本概念和方法基本相似,但是研究对象不同。
传统毒理学的分支如下:
1.环境毒理学(Environmentaltoxiwlogy)
主要研究环境污染、食品及饲料中有毒物质的残留(包括供人类食用的动、植物组织中的药品和各种化学物质等)以及工业卫生。
从该意义上说,指环境污染、残留和卫生毒理。
2.经济毒理学(Economictoxicology)
主要研究药物发展(新药毒理及安全性)、饲料添加剂以及农药对人和其他生物的毒害作用。
药物毒理包在其中。
3.法医毒理学(Forensictoxcology)
主要研究各种中毒病的诊断、治疗以及法医学。
4.动物毒理学(Animaltoxicology)
作为毒理学的一门分支学科,它与上述三大分支是相互交叉的,主要研究畜禽及其他动物可能接触的有毒物质与动物体之间的相互作用,其研究范围较广。
毒理学在加强基础研究,向深度发展过程中,也出现了一系列分支学科,如遗传毒理学(genetictoxicology)、生化毒理学(biochemicaltoxicology)、免疫毒理学(immunotoxicology)、行为毒理学(behavioraltoxicology)、发育毒理学(developmentaltoxicology)等。
一、名词
(1)毒物(Toxicant):
在一定条件下,能够对生物体造成损害的物质(暂时性或永久性损害或生命危害)。
古代毒理学家Paracelsus(1493—1541)曾说:
“所有的物质都是毒物,不存在非毒物,一定的剂量可以区别是毒物或药物”,这句话可以解释为,化学物的某一剂量可能引起观察不到的(肉眼和组织学等)损害作用,而达到某一较高剂量时,则引起最大的效应。
(2)毒素(Toxin):
一种特殊的毒物,是由活的机体产生,在生存过程中自身合成的存在于机体内或排放到机体外的对人或动物能产生毒害作用的化学物质,又称(生物)毒素。
一种毒素的化学结构在确定并阐明其特性后,往往按它的化学结构重新命名。
毒素一般按其来源分类:
1植物毒素(phytotoxin)
2细菌毒素(bactrialtoxin)
内毒素(endotoxin):
在细菌生活时不扩散、不释放到环境中,仅当细菌死亡后崩解释放出来,其毒作用无特异性(毒性及病理变化相似)。
如鼠伤寒杆菌等。
外毒素(exotoxin):
在细菌生活时释放到环境中,且有明显的毒作用特异性。
如大肠杆菌,内毒梭菌等。
③霉菌毒素(mycotoxin):
由霉菌产生。
3动物毒素(zootoxin):
由低等动物产生。
(3)毒性:
(Toxicity):
指有毒物质对生物体的易感部位产生有害作用的能力。
前面讲过“一切物质都可能是毒物”这与剂量有关,能引起生物体发生中毒反应的剂量(或浓度)愈小,则此物质的毒性愈大,反之,引起中毒反应的剂量愈大,则毒性愈小。
毒性常用参数:
毒性上限指标:
引起动物急性中毒死亡的剂量(浓度)是评价化学物毒性和危险性的一类重要参数,常有以下几种:
a.绝对致死浓度(剂量):
LC100或LD100
b.半致死量(浓度):
LD50或LC50
c.最小致死量(浓度):
MLD或MLC,指化学物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。
d.最大耐变量(浓度):
LD0或LC0,指化学物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。
e.致死剂量(浓度):
LD、LC,笼统地说表示一种化学物质对实验动物引起死亡的剂量和浓度,一般在MLD(MLC)~LD100(LC100)之间。
毒性下限指标:
阈剂量或阈浓度(thresholddose)指化学物在动物实验总体的一组试验动物中,只有少数个别动物的某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度,又称为最小有作用剂量。
常有以下几种指标:
a.急性阈浓度(剂量)Limac:
指一次接触化学物所得的阈浓度(剂量)。
b.慢性阈浓度(剂量)Limch:
指长期连续接触化学物所得的阈浓度(剂量)。
c.最大无作用剂量(浓度):
ED0(maximumnon-effectdose),EC0(maximumnon-effectconcentration),指化学物在一定时间内,按一定方式与机体接触,按一定检测方法或观察指标,不能观察到任何损害作用的最高剂量。
毒性表示方法:
a.LD50:
LD50受动物个体差异影响相对较小,剂量反应关系敏锐,重视性较好,所以一般以LD50表示毒性上限。
在剂量—反应关系S曲线上S为斜度
S=(LD84/LD50+LD50/LD16)/2
(S值小→危险性大S值大→危险性小)
d.毒作用带:
指从生理反应阈剂量开始到致死剂量为止的范围。
急性毒作用带(acuteeffectzone):
LD50(LC50)与急性阈剂量之比。
Zac=LD50/Limac
Zac表示了急性阈剂量距离LD50的宽窄,比值越大,从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽,化学物质引起死亡的危险性愈小,反之,愈狭表示引起死亡的危险性愈大。
慢性毒作用带(chroniceffectzone):
为急性阈剂量与慢性阈剂量之比。
Zch=Limac/Limch
Zch比值越大,表明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间距离较宽,引起慢性或亚慢性中毒的剂量范围较广,慢性中毒机会较多,反之,比值较小则表明引起急性毒性的可能性较大。
急性和慢性毒作用带可用于:
(1)化学物质的急、慢性中毒危险性的分级;
(2)在制定最高容许浓度时作参考。
毒物的分级:
(6级)
极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒和无毒。
影响毒性的因素:
a.理化性质:
化学物质的溶解度、解离度、pH、旋光度、表面张力等。
如化学物引入羧基(—COOH),可使脂溶性降低、水溶性电离度增高,不易通过细胞膜扩散,而使毒性下降。
b.化学结构:
各种化学物质的毒性与其结构有关,同一类化合物,由于结构(包括取代基)不同,其毒性也有很大差异。
△功能团与毒性关系:
卤素有强烈的吸电子效应,在化学物结构中增加卤素,会使分子的极化程度增加,更易使之与酶系统结合,使毒性增大。
例如:
CH4不是致癌作用,而CH3I,CH3Br、CH3Cl均有致癌作用。
又如:
芳香族化合物的苯环上加入羟基(—OH)后,生成酚,成为弱酸性,易与蛋白质中的碱性基团作用,与酶蛋白结合力加强,毒性增大。
△基团电荷性与毒性关系:
电负性基团:
硝基(—NO2)、苯基(—C6H5)、氰基(—CN)、酯基(—COOR)、酮基(—COR)、醛基(—CHO)、三氯甲基(—CCl3)及三氟甲基(—CF3)等,均可与机体中带正电荷的基团吸引,使毒性加强。
其中,当为醛基(—CHO)基团时,碳原子增多,毒性降低。
大白鼠口服时LD50:
甲醛50mg/kg,丙醛1410mg/kg,甲醛的毒性>
丙醛。
△光学异构与毒性关系:
动物体内的酶对光学异构体有高度特异性,不同的光学异构体在动物体内的理化性质、通透能力、在组织内的分布及代谢速度均不相同,一般左旋异构体对机体作用较强。
(4)剂量—效应关系(Dose-effectrelationship)
剂量—反应关系(Dose-responserelationship)
研究外来化合物的剂量和毒性之间的关系是毒理学的核心和基础。
因为一切化学物质的毒性作用都与一定剂量有关。
古代毒理学家Paracesus(1493~1591)说:
“所有物质都是毒物,不存在非毒物,一定的剂量可以区别是毒物或药物”。
剂量(dose):
剂量的概念相当广泛,可指给予机体受试的量或与机体接触化学物质的量,或外来物在靶器官作用部位或体液中浓度等等,但一般认为,剂量指给予机体或与机体接触的量,以mg/kgb.w表示。
效应(effect):
指机体接触一定剂量的化学物质后能呈现的生物学变化。
效应涉及个体,一个动物或人,效应的强度可用一定的计量单位表示,故效应又名量反应(graderesponse)。
如摄入CCl4可使血液中SGPT活力增高,这种活力单位就是CCl4的效应。
反应(response):
指接触一定剂量的化学物质后,呈现某种效应并达到一定强度的个体在群体中的所占比例。
反应涉及群体,一组动物或人。
一般用百分率或比值表示。
如死亡率,发病率等。
剂量—效应关系:
表示一种化学物质的摄入量与某个个体所呈现的某种性质的生物学变化强度之间的关系。
剂量—反应关系:
表示一种物质的剂量与群体中呈现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例的关系,如LD50。
剂量—反应关系曲线有三种:
1.直线:
少见,剂量与反应呈正比。
2.S曲线:
3.抛物线:
很多毒物呈双相剂量反应关系。
(5)中毒:
(ToxicosisorIntoxication):
机体与毒物接触后引起的损害。
(6)危害性(Hazard):
指有毒物质在与机体接触或使用过程中有引起中毒的可能性。
它与毒性意义不同,无论一种毒物的毒性强弱,其危害性大小取决于动物是否接触过。
危害性又与毒性一样,受许多因素影响:
年龄、健康状态、剂量、时间、方式等。
(7)毒的:
一般叙述毒物对机体的作用时,称为“毒的”。
如“有毒的”、“无毒的”。
(8)半数耐受限量(MediantoleranceLimit,TLM48):
指化学物对鱼的半数耐受量,即引起50%鱼死亡或50%鱼可以耐受的剂量,右下48表示48小时。
二、毒理学的一般原则
“不存在完全无毒的物质”
1.毒物的靶器官、效应器官和蓄积器官:
(1)毒物进入机体,通常不是作用于其进入部位,而是通过血流送至靶器官,靶器官的组织细胞有毒物分子的特异作用部位一受体。
如脑是甲基汞的靶器官,铅作用于神经系统和造血器官。
(2)毒物作用于靶器官以后,其毒性作用若直接由靶器官表现出来,则它就是效应器官,但靶器官不一定都是效应器官,毒物的毒性作用也可通过某种机理由另一个效应器官表现出来,如有机磷农药的靶器官是神经系统(抑制胆碱酯酶的活性,引起胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积,导致胆碱能神经持续兴奋),但唾液腺(流涎)、虹膜括约肌(瞳孔缩小)、全身肌纤维(震颤)、肠道平滑肌(排便频繁)则是效应器官。
(3)蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位,通常不是靶器官,毒物在蓄积器官中不一定显示毒性,一般蓄积器官中没有该毒物作用的特异性受体。
有机氯农药(DDT、六六六)靶器官是中枢神经系统和肝脏,但蓄积器官则是脂肪组织。
2.毒物的联合毒性作用:
(jointaction)
独立作用:
每种毒物分别各自单独作用于机体。
相加作用:
各种毒物分别作用强度的总和,苯与甲苯。
协同作用:
又为增毒作用,某种毒物的作用被另外一种毒物的作用所增强。
拮抗作用:
毒物之间的作用相互被减弱。
联合作用机理:
(1)竞争作用:
甲醇竞争过氧化物酶,从而降低甲醛的毒害。
过氧化物酶乙醇
甲醇甲醛(毒性大)
(2)酸碱度的改变:
苯胺使尿中pH升高,从而导致磺胺类药物毒害作用降低。
(3)毒物对代谢酶的抑制作用:
酯酶苯硫磷
马拉硫磷(毒性高)降解物
(4)毒物对代谢酶的诱导作用:
肝中混合功能氧化酶受到某毒物的诱导,从而导致另外某些毒物毒性增强或减弱。
联合作用的评定:
评价各种外来化合物的联合作用类型时,有两种方法:
(1)联合作用系数法:
先求出各自的LD50,从各化合物的联合作用是相加作用的假设出发,计算出混合化合物的预期LD50值。
A、B、…、N表示各化合物,a、b、…、n表示各化合物混合时的重量比例。
1/混合物的预期LD50=a/A的LD50+b/B的LD50+n/N的LD50
然后通过动物试验测定混合物LD50,再求出K=预期LD50/实测LD50,
若K在1左右波动,即K为0.4~2.5之间时均为相加(因为测定时有波动)
K<
0.4(表示拮抗),K>
2.5为协同作用。
(2)等效应线图法:
这种方法只能评定两个化合物的联合。
原理是在同种试验动物和相同接触途径下分别求出两种化合物(甲、乙)的LD50及其95%可信限,然后以纵坐标表示一种化合物(甲)的剂量范围,以横坐标表示另一种化合物(乙)的剂量范围,分别将两种化合物在纵、横坐标上的LD50值及95%可信限上下限连成3条直线。
此后再以等效应剂量通过动物试验求出两化合物混合后的LD50值,依此混合LD50值中两个化合物各含的实际剂量,分别在相应的坐标上找到各自的剂量位置,由两位置作坐标点,视该点所落位置,进行评定。
若交点在两化合物95%可信限上下两线之间为相加作用;
交叉落在下限为协同作用;
交点在上限以上为拮抗作用。
毒物动力学(toxicokinetics),是由药物动力学(pharmacokinetics)派生而来的,研究内容大致相似,利用数学方法研究、描述毒物进入机体以后的生物转运和生物转化的全过程及其随时间变化规律的科学。
简言之,就是研究毒物进入机体后的吸收,分布、生物转化与消除等体内进程的动态规律——毒物在机体组织中(血液或组织)的浓度与时间的关系。
二、研究内容:
1.吸收与分布(毒物运载状态与血浆蛋白或红细胞结合的毒物在体内的分布);
2.毒物分子与靶物质的相互作用;
3.毒物与细胞或亚细胞(细胞膜和酶)间相互作用;
4.游离的活性毒物在血流中的存留时间;
5.毒物进入贮存部位(体脂和骨)并从中释放方式。
6.毒物从机体消除的方式和速率。
一、生物转运
毒物通过吸收、转化、储存或排泄所表现的毒性作用,与体内各组织的细胞膜对毒物的通透性有关。
关于生物膜的基本结构,有不同的理论,并提出许多模型或学说,一般公认的有“流动镶嵌模型”,“液晶镶嵌模型”,也有认为是板块状活动(板块学说)。
事实上这些学说基本相同。
(一)生物膜:
由类脂质双分子层构成,一般认为是在液晶态的脂质双分子层中嵌着具有生理功能并可移动的蛋白质。
厚度约为75~100Å
,由脂质(多种磷酯和胆固醇)、蛋白质和多糖(糖脂和糖蛋白)组成。
脂质层在体温下为液态,具有流动性,在正常生理条件下能作很快的侧向移动,很慢的旋转运动,也可绕与膜平面垂直旋转。
至于称为“液晶镶嵌模型”,因为生物膜具有液晶的特性,生物膜具有流动的液体态,同时其分子是有规则的重复排列,具有晶体的结构和晶体的光学特性(旋光性和双折射性),所以认为是液晶镶嵌模型。
生物膜的功能:
物质转运、神经传导、信息传递、能量转换、激素和药物作用、细胞识别、免疫和癌变迁过程。
(二)细胞膜物质转运方式:
1.被动转运(passivetransport)
(1)简单扩散(simplediffusion)
大多数外源性物质以这种方式,从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散(顺浓度差),直到饱和,不耗能量。
扩散速率R=K×
A×
(C1-C2)/D
K为常数,A为膜面积,C1-C2为浓度梯度,D为膜厚,K与脂/水分配系数、电离强度有关,电离强度又与电离常数和体液pH值有关。
电离常数(pKa)表示电离型和非电离型各占一半时的pH值。
一般脂溶性物质,非离子部分易于经细胞膜扩散。
具体如下:
脂溶性而又溶于水的物质,很易扩散,如乙醇。
脂溶性但水中溶解度较低的物质,不易扩散,如磷脂。
弱酸和弱碱类的非离子型部分,易于扩散。
仅水溶性物质如葡萄糖(Glucose)、氨基酸(Aa)、Na+、K+等,不易通过扩散。
(2)滤过(Filtation)
从膜孔,顺压力差通过,大多数细胞的膜孔相当小(4~70Å
)。
只容许相对分子量为100~200的物质通过。
滤过受分子量大小、液体静力压或渗透压作用。
2.特殊转运(specialtransport)
(1)主动转运(activetransport)
特点:
逆浓度梯度,耗能,需载体,有最大饱和度,可出现竞争性抑制。
主动转运对被吸收后的外来化合物从体内的排泄过程特别重要。
已知肾脏有两种主动转系统,负责外来化合物由体内的排泄;
肝脏至少有三种主动转运系统,分别负责有机酸、有机碱和中性有机化合物的生物转运;
神经系统有两个主动转运系统,能分别进行有机酸和有机碱的转运,将其运离脑脊髓液。
总之,外来化合物经肾脏和随同胆汁排泄过程中主动转运起重要作用。
(2)易化扩散(facilitateddiffusion)
需要载体参加,但不能递浓度梯度转运,也不耗能量,主要是一些非脂溶性的亲水性物质以该种方式由高浓度向低浓度处扩散。
(3)其它特殊转运:
胞饮作用和吞噬作用(Pinocytosis)
主要是非水溶性物质(VitA、D、E、K),较大颗粒或较大分子的物质以及微生物等进行转运。
二、毒物的吸收:
1.经皮肤吸收:
化学物经皮肤吸收包括两个阶段:
第一阶段为穿透相:
透过皮肤即角质层的过程;
第二阶段为吸收相:
进入表皮层与真皮层,并被吸收入血液的过程。
经皮肤吸收的主要机理是简单扩散。
脂溶性化学物穿透速度快,与脂/水分配系数大小成正比,但与分子量成反比,一般极性化学物的扩散目前认为是通过角蛋白纤维丝。
但化学物透过表皮进入吸收相后,由于血浆是水性液体,化学物必须有一定水溶性才易于吸收,一种外来化合物的脂/水分配系数虽然很大,易于穿透表皮,但却不易吸收,目前认为脂/水分配系数接近于1时最易被吸收入血。
由于角质层对皮肤通透性有决定性作用,如果有擦伤或缺失,则无论分子大小,脂溶还是水溶,都使化学物的通过急剧增加。
二甲基亚砜(DMSO)、烟碱和芥子气都可损伤角质层,促进化学物的吸收。
此外,毛发、汗腺、皮脂腺也可吸收,但仅占0.1~1%。
2.经呼吸道吸收:
经呼吸道的吸收以经肺为主,肺泡
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