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抗血小板药物治疗的的药学监护
抗血小板药物治疗的药学监护
}I执药?
专家论坛
抗血小板药物治疗的药学监护
张石革
(北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院药剂科,北京100035)
【摘要】目的:
抗血小板药物围绕血栓形成机制,对血小板聚集各个环节形成抑制而成为对抗血栓的一线
用药,受到临床医师和患者的青睐,本文总结抗血小板药的临床应用评价和监护要点.方法:
采用国内,外
文献综述方法.结果与结论:
在大量的临床研究中,抗血小板药显示了良好效果,各种临床结果已被多项
循证医学系统研究所证实,但其用药风险和不良反应较大,使得药学监护和抗凝药合理安全应用尤显重要.
【关键词】抗血小板药;环氧合酶抑制剂;血栓;药学监护;合理用药
PharmaceuticalCareduringAntiplateletTherapies
ZhangShige(PharmacyDepartmentoftheFourthClinicalMedicalCollegeofBeijingUniversity,BeijingJishuitan
Hospital,Bering100035,China)
ABSTRACT0bjective:
Tosummarizetheevaluationofclinicalapplicationofantiplateletdrugsandthecritical
pointsofpharmaceuticalcaresoastoprovidereferenceforimprovingtheclinicalpharmaceuticalcare.Methods:
To
collectmedicaldatabyliteraturereviewbothathomeandabroad.ResultsandConclusion:
Antiplateletdrugswere
provedgoodinefficacybyindication-basedmedicalstudiesandtheresultsofclinicaltrialswereconfirmedby
clinicalsystematicresearchesusingmultipleevidence-basedmethodology.Astherewerepotentialrisksinuseof
antiplateletdrugsandrelativelymoreadversedrugreactions,thepharmaceuticalcareandrationaluseof
anticoagulantdrugswerebecomingmoreimportant.
KEYWORDSAntiplateletDrug;CyclooxygenaseInhibitor;Thrombosis;PharmaceuticalCare;RationalDrugUse
血小板(Platelet,PLT)是骨髓中成熟细胞巨核细胞胞
浆脱落的结构,每日产生的数量相当于每升血液中增加
35×10个,其寿命为7~14d.血小板计数明显减少,可
致出血;但血小板计数过度增多,激活和聚集性增加,形
态和功能方面改变,可致血栓性和动脉粥样硬化等疾病.
在动脉壁不平滑(损伤,管腔狭窄,闭塞,痉挛),动脉粥样
硬化不稳定斑块破裂基础上的血小板黏附或聚集,是血栓
形成而致心肌梗死,心房纤颤,肺栓塞,缺血性脑卒中等
缺血事件的始动因素.为此,对抗血栓治疗的首要原则是
对抗血小板凝集,减少血小板活化,聚集后所形成的血栓
骨架.
1抗血小板药的作用类别与机制
抗血小板药(Antiplateletagent)通过抑SUed,板的各种
4
功能,活化和聚集而发挥作用,用于防治血栓性疾病.作
用类别主要包括:
1.1环氧酶抑制剂(Cyclooxygenaseinhibitor)
阿司匹林可抑制血小板环氧酶,阻止血小板合成的前
列腺素(PGI)及血栓素的释放,从而具有强烈的抗血小板
聚集作用.用于血小板增多,血液呈高凝状态或血栓疾病
的一,二级预防….
1.2二磷酸腺苷受体拮抗剂(Adenosinediphosphaterecep—
totantagonists)
二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密度颗
粒内,当血小板发生凝聚反应时被释放,通过血小板膜上
的ADP受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响,
进一步加速血小板的凝聚过程.血小板膜上ADP受体有
3种,即P2Y1,P2Y12和P2X1.P2Y1存在于血小板和血管
作者简介:
张石革,男,主任药师.研究方向:
临床药学.E-mail:
*****************
内皮细胞,而P2Y12仅存在于血小板膜上,因此,P2YI2
拮抗剂可抑制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反
应.目前,临床使用的P2Y12拮抗剂有噻氯匹定,氯吡格
雷,阿那格雷,普拉格雷,替拉格雷和西洛他唑.
噻氯匹定和氯吡格雷对ADP尤其是内源性ADP释
放诱导的血小板I相和Ⅱ相聚集均有特异的强力抑制作
用,且为不可逆反应,对其他血小板诱导剂所引起的血小
板聚集也有抑制作用.噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板
GPUb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合部位的暴露,从而降低血
小板的聚集性.同时,能降低血小板黏附性,延长出血时
间,对血液凝固和纤溶活性无影响.噻氯匹定抑制血小板
的作用在服药后24~48h才能显现,因此需要迅速抗血
小板作用时,噻氯匹定是无效的.但氯吡格雷服后起效
快,服后3h血药浓度即可达血浆峰值.
普拉格雷为第3代抗血小板药兼血液稀释剂,为一种
前药,在体内经过代谢后形成活性分子与血小板P2Y12
受体结合而发挥抗血小板聚集的活性,起效快,活性代谢
物达峰时间仅30min[,单剂量60mg顿服1h后对血小
板聚集抑制率(IPA)达80%.用于预防动脉粥样硬化的血
栓事件,包括急性冠脉综合征(ACS),不稳定型心绞痛
(Unstableangina),非sT段抬高的心肌梗死(NSTEMI),
ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和经皮冠脉介入术(PCI).
其他特异性P2Y12的二磷酸腺苷受体拮抗剂包括替
格雷洛(Ticagrelor)和坎格雷洛(Cangrelor),正处于Ⅱ期临
床研究,替格雷洛作用独特且可逆,1日需服2次,且可引
起呼吸困难等不良反应.
1.3整合素受体阻断剂(Plateletintegrinreceptorblocker)
或血小板膜糖蛋白受体(GPI/b/HIa)拮抗剂(Blood
plateletglocoproteinGPIIb/IHareceptorinhibitor)
血小板膜上的整合素受体具有多态性,分为仅ⅡB,,
o【:
B,仪p,p,Or.等亚型,依赖于血小板整合素构象变
化细胞信号双向跨膜传递,对血小板的活化,黏附,聚集,
释放过程发挥重要的调节作用.其中,dⅡB,即GPIIb/11Ia
受体阻断剂为最重要的整合素受体,与血小板聚集,血栓
形成的机制密切相关.Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集的最后
共同途径.GPⅡb/11Ia受体桔抗剂抑制纤维蛋白原与血小
板膜表面受体GPIIb/HIa的结合而发挥作用.受体GPII
b/111a被阻断,阻碍血小板相互结合并聚集成团,即阻断血
小板聚集的最后共同通路【3J,抑制多种途径诱导血小板的
聚集.与任何血小板聚集抑制剂,溶栓剂及导致低凝血酶
原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险.目
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前临床上应用的GPIIb/HIa拮抗剂可分为3类:
单克隆抗
体如阿昔单抗(Abciximab);非肽类抑制剂有替罗非班
(Tirofiban),拉米非班(Lamifiban);合成肽类抑制剂如依
替巴肽(Eptifibatide)等【4】.阿昔单抗系基因工程技术制备
重组鼠一人嵌和抗体,可阻断GPIIb/IIIa受体和抑制血小板
聚集.
1.4磷酸二脂酶抑制剂(Phosphodiesteraseinhibitor)
双嘧达莫(潘生丁,Dipyfidamole)可通过激活血小板
环磷腺苷(cAMP)如腺苷,前列腺素,或抑制磷酸二酯酶
对cAMP的降解作用,使血小板内cAMP浓度升高而产生
抗血小板作用.双嘧达莫仅作为辅助抗血小板药,价格便
宜,常与阿司匹林联合应用.
1.5血小板腺苷环化酶刺激剂(Adenosinecyclasestimulant)
主要激活腺苷环化酶的水平,抑制血小板的聚集,药物
有肌苷,前列环素,依洛前列素和西卡前列素.
1.6血栓烷合成酶抑制剂(Thromboxaneinhibitor)
奥扎格雷钠(Ozagrelsodium)可选择性抑制血栓烷合
成酶,抑制血栓烷A2(TXA2)的产生和促进前列腺素(PGI:
)
的产生,改善两者之间的平衡,抑制血小板的聚集和减轻
血管痉挛,改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍.
目前,临床常用的抗血小板药具有局限性,主要表现
为:
①抗血小板作用需进一步增强;抑制血小板聚集达
50%以上持续时间延长,抗血小板药及活性代谢物在血浆
达峰时间宜快,增加IPA.②抗血小板药的有效活性代谢
物达到血浆有效药物的稳态浓度尚需数日,不适于急性血
栓治疗.③抗血小板药具有严重的不良反应,与出血成为
一
对天生的矛盾,因此,药品不良反应宜更小,尤其是降
低出血和消化道黏膜损伤的风险;同时药物间的相互作用
宜少.
2抗血小板药临床应用的简评
抗血小板药在ACS,急性心肌梗死(AMI),缺血性脑
卒中,短暂性脑缺血发作(TIA),PCI及外周动脉病的一,
二级预防中,具有不可替代的,举足轻重的作用.国际上
有关抗血小板药的循证医学的随机,双盲,多中心随机临
床试验(RCT)非常之多,包括CERU,PCI.CURE,CLAS.
SICS,CHARISMA,CREDIO,ARMYDA,ESPS.2,MATCH,
TASS,ESPRIT,CAPRIE等在心脑血管系统病的一些大型
RCT,证实抗血小板药在预防心血管事件,外周动脉病变
有确切效果.
虽然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均有效,但
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中陶执药师?
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两者均有潜在严重不良反应.氯吡格雷在药效和安全性上
均优于上述两药,对不能耐受阿司匹林,糖尿病,高胆固
醇血症和以前进行过心脏手术者,应用氯吡格雷安全有
效,对有不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死者,无论是否
进行过PCI,氯吡格雷都可有效减少危险[5].
一
项名为COMMIT/CCS.2试验在中国的1250家医
院进行,时间跨度约6年.入选的中国心脏病患者45652
例,于起病24h内随机接受氯吡格雷(75mg/d)或安慰
剂,平均治疗16d.主要终点为4周内住院死亡,再发心
肌梗死等指标.与安慰剂组相比,氯吡格雷治疗组主要终
点事件减少9%(2P=O.002),住院死亡率减少7%(2P=
O.03),未见有严重出血,脑出血或需输血的大出血病例的
增加.同样一项时间跨度为6年的RCT在北美进行,
2116例心血管外(外周动脉病变,脑血管病变者)病变者
(ECVD)长期应用氯吡格雷,观察终点为1年的死亡率,心
肌梗死,心血管事件等.结果长期应用氯吡格雷进行干
预的ECVD者终点事件发生的相关危险减少47.9%(95%CI=
一
4.2%~73.9%),而非用药者减少18.2%(95%CI=一10.5%
~
39.5%)[6].
美国学者报道TRITON.TIMI38的试验结果,试验比
较普拉格雷和氯吡格雷用于13608例ACS实施PCI患者
的疗效和安全性.结果显示,普拉格雷(n:
6913)组有效
性终点事件(心源性死亡,非致死性心肌梗死,卒中等)发
生率均低于氯吡格雷(n=6795)组(9.9%vs.12.2%,
95%CI=0.73~0.90,P<0.01)[7],支架栓塞率分别为
2.5%和3.7%,紧急靶血管再通率分别为1.1%和2.4%.这
种差异在术后3d即出现并持续至整个随访期,证实强化
抑制ADP诱导的血小板激活和聚集确实可进一步减少临
床缺血事件的假设.
3抗血小板药治疗的药学监护
3.1监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡
阿司匹林是ACS等患者长期抗血小板治疗的基石,
包括一,二级预防.但研究表明,阿司匹林可使消化道黏
膜损伤的危险增加2~4倍.其风险缘于阿司匹林的不
良反应,抑制环氧酶,抑制内源PGI合成,使PGI失去对
胃肠黏膜保护作用,致黏膜一碳酸氢盐屏障功能减退,更
易受到传统危险因素(胃酸,蛋白酶,胆盐)的侵害或穿透
胃黏膜上皮细胞膜,破坏黏膜屏障而致消化性溃疡;同时
阿司匹林可破坏黏膜屏障,直接损伤胃黏膜,减少内皮细
胞增生,减少溃疡床血管形成和肉芽组织生长,延迟溃疡
6
的愈合.此外,阿司匹林尚抑制TXA:
抑制肝凝血酶原合
成;氯吡格雷抑制ADP,抑制血小板聚集而致出血反应.
当阿司匹林与氯吡格雷合用时,消化道出血发生率明
显高于单药治疗.对老年患者PCI术后双重抗血小板药治
疗的3个月随访发现,90%的患者至少存在1种消化道损
伤.即使小剂量阿司匹林也可致消化道黏膜损伤,其所致
的上,下消化道损伤的比例为21:
1.
阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而
明显增加,服药后1~l2个月为消化道损伤的高发阶段,
合并幽门螺旋杆菌(rip)感染和联合用药者更危险.为减
少抗血小板药所致的消化道黏膜损伤,应注意识别高危人
群(高龄,有溃疡,出血病史,np感染者,联合应用抗血小
板药,抗凝血药,非甾体抗炎药,糖皮质激素治疗者),长
期应用抗血小板药阿司匹林,氯吡格雷与华法林时,应将
剂量调至最低:
阿司匹林75~100mg/d,氯吡格雷75
mg/d,监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右[8】.或
同时联合服用胃黏膜保护剂硫糖铝(每日空腹时咀嚼4
片),米索前列醇,雷尼替丁,可有效预防胃肠溃疡,出血
和损伤.
3.2精细抉择阿司匹林的最佳剂量
阿司匹林不同剂型发生消化性溃疡及消化道出血危
险几无差异,但与剂量密切相关,75,150,325和500medal
所致溃疡与出血的危险系数(RR)分别为1.9,2.2,5.8
和7.0.
一
项纳入287项研究的荟萃分析显示:
阿司匹林
75mg/d,心血管事件下降比例不足15%,75~150mg/a
下降32%,为最大疗效,150~325mg/d下降不及25%t.
《中国国家处方集》规定,阿司匹林对ACS如心肌梗死,不
稳定型心绞痛,缺血性脑卒中,TIA等,若无禁忌证,应尽
快给予150~300mg/d,1~7d后改为75~150medd,
长期服用.对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长
期服用100megd(75~150medd)作为二级预防.冠状动
脉支架置入术前1日起口服150~300mg/a,1~6月
(置入裸支架者1个月,药物支架3~6月)后75~150mg/dt】.
阿司匹林普通制剂于晨起6~8时服用,药效高,体
内排泄和消除慢;而阿司匹林肠溶制剂服后需3~4h才
达血浆药物峰值,如上午服用则不能起到最佳抗血小板作
用.且18~24时是人体新血小板生成的主要时段,晚餐后
30~60min是服用最佳时间.
3.3权衡抗血小板药单药或双药治疗的利弊
氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板
的抑制作用增强.用于NSTEMI,合用可减少心血管事件,
首先给予氯吡格雷300mg负荷量,继之75mg/d,连续
服用9~12个月.NSTEMI时氯吡格雷75mg/d与阿司
匹林联用4周.PC1支架置入术前给予氯吡格雷负荷量
300mg,继之75mg/d,置入裸金属支架者至少服用4周,置
入药物洗脱支架者至少服用1年(与阿司匹林联用).但
联合应用,不良反应高于单药,出血风险也增加.
2006年一项研究纳入15603例≥45岁心脑血管事
件高危患者,随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林
75~162mg/d,氯吡格雷75mg/d;n=7802)及单用阿
司匹林组(75~162mg/d,n=7801),随访期28个月.主
要观察终点为心肌梗死,脑卒中,心血管死亡,因不稳定
型心绞痛,TIA,血管成形术导致的住院率;次要观察终点
为严重出血,中度出血,颅内出血等.结果两组的疗效无
显着差异,主要终点的累计发生率分别为7.2%和7.2%
(RR=O.9,P=0.22);但严重和中度出血在氯吡格雷+阿
司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)…].在心血
管疾病一级预防上,单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林
几无差异;在心血管疾病二级预防上,在阿司匹林基础
上+氯吡格雷是否带来净效益,尚需进一步研究.但在致
中度出血几率上,氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司
匹林组.因此,对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合
治疗,对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替
代,但应监测严重出血事件的危险.
3.4警惕潜在的相互作用可抵销氯吡格雷对心血管的保
护作用
综上所述,阿司匹林,氯吡格雷等抗血小板药的主要
不良反应是诱发胃灼热,胃肠黏膜溃疡和出血.为最大限
度地减少上述不良反应,2007年美国心脏病学会/美国心
脏协会(ACC/AHA)发表的指南推荐,既往有消化道出血
病史者,在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联合应用时,
应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低再出血的风险.遵此指
南,大多ACS患者或行PCI患者,尤其是在实施双药治疗
(阿司匹林+氯吡格雷)者,均常规合用奥美拉唑等PPI.然
而,美国FDA根据多个临床报告,于2009年1月发出警
告,提示PPI可抑制氯吡格雷转化为活性产物】抵销氯
吡格雷的心血管保护作用,显着增加心血管不良事件及
其再住院率[13】;并于2009年5月要求企业修改说明书,强
调要谨慎并用PPI与氯吡格雷,必要时可改用H:
受体阻
滞剂雷尼替丁,法莫替丁(不可用西咪替丁,因其为
CYP2C19抑制剂),或胃黏膜保护剂米索前列醇,硫糖铝,
ChinaLicensedPharmacistJan.2012,Vo1.9No.1
或对CYP2C19影响较小的PPI雷贝拉唑和泮托拉唑.目
前的结论可归纳如下:
①氯吡格雷为前药.②氯吡格雷在
体内分两步代谢,均经CYP2C19,约2%的活性成分与血
小板P2Y12受体结合,发挥抗血小板作用,即使受到极小
干扰,均能影响疗效和导致心血管不良事件『l4].③奥美
拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19强抑制剂,
与氯吡格雷同服,可抑制其转换为活性代谢物,不能拮抗
血小板聚集而阻止血栓.④CYP2C19具多态性(25个),常
见CYP2C192,CYP2Cl93和CYP2C1917,约50%中国
人,34%黑人,25%白人携带至少一种功能降低的
CYP2C19”2等位基因,他们均为慢代谢者,可与抗血小板
药相互竞争CYP2C19,降低疗效,增加心血管不良事件和
卒中的风险【15】.
一
项研究纳入l524例PCI患者,均在PCI后给予氯
吡格雷负荷剂量600mg,再按标准给药(氯吡格雷75mg/d,
阿司匹林100mg/次,1日2次),连续30d.结果证实,
CYP2C19”17等位基因携带者与血小板聚集值(尸<
0.001)和出血的发生率=0.0O6)独立相关,CYP2C19”17
等位基因携带者,可显着增加出血风险『16].对此,临床观
察显示(15353例):
氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏
突发事件及病死率(增加5O%).所以,应注意对患者综合
评估收益与风险的利弊(氯吡格雷+奥美拉唑,兰索拉
唑,泮托拉唑,埃索美拉唑均经CYP2C19,CYP3A4代谢,
相互竞争酶代谢而致抗血小板药疗效降低,易出现心脏突
发事件).因此,应用抗血小板药物期间应权衡心血管和
出血事件的利弊,合理应用,药师应采用下列监护策略:
①应用氯吡格雷时慎用PPI,必要时改用对CYP2C19影响
较小的雷贝拉唑,雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇,
硫糖铝.②两种药宜间隔2个血浆半衰期服用,或晨服氯吡
格雷,睡前服用PPIt”].③选用不经CYP2C19代谢,几不受
PPI影响的噻吩吡啶类新药普拉格雷或替格雷洛替代[18】.
3.5应用抗血小板药时应注意监测出血
长期应用抗血小板药者均应注意出血危险,监测治疗
时有无黑便,定期行便潜血,血常规检查.
①对阿司匹林所致的溃疡,出血患者,不建议氯吡格
雷替代治疗,建议给予阿司匹林联合PPI治疗.②阿司匹
林并非人人皆宜,慎用于上述高危人群.③对肾功能明显
障碍者应定期检查肾功能.同时于用药期间应注意监测异
常出血情况.④与任何血小板聚集抑制剂,溶栓剂及导致
低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血
的危险【19].⑤用药期间应定期监测血象,最初3个月内每
7
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2周1次,一旦出现白细胞或血小板计数下降应即停药,
并继续监测至恢复正常.服药期间若患者受伤且有致继发
性出血的危险时,应暂停服药.
3.6择期手术者需权衡抗血小板药的应用
长期服用抗血小板药对择期手术者应注意出血和凝
血的利弊权衡,一旦失误会致大出血,因此应注意监护:
①抗血小板药的药效与血药浓度无关,其作用时间与血小
板存活半衰期(7d)有关,因此,对择期手术者,且无需抗
血小板治疗者,应于术前1周停用抗血小板药,否则易
致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成.②对由创
伤,手术和其他病理情况而致的出血危险增加禁用抗血小
板药,以减少患者的出血量.③严重的肝功能损害患者,
由于凝血因子合成障碍,往往增加出血的危险,不宣使
用.对过敏者,血友病或其他出血性疾病,凝血障碍或活
动性病理性出血,有血小板减少,白细胞减少或粒细胞减
少病史,再生障碍性贫血时禁用.盈
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