邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究.docx
- 文档编号:4335276
- 上传时间:2023-05-07
- 格式:DOCX
- 页数:30
- 大小:255.82KB
邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究.docx
《邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究.docx(30页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究
专科生毕业论文(设计)
邻苯二甲醛消毒剂合成工艺研究
摘要
邻苯二甲醛(O-phthaleldehyde,简写为OPA),以前是一种重要的医药化工中间体,该中间体在胺类生物碱、荧光计组胺测定及医药检测方面有广泛的应用,而作为消毒剂应用的报道最早见于1994年,Alfa等通过评价OPA作为一种新型的高效消毒剂,与戊二醛相比,不仅具有光谱,高效和低腐蚀性的优点,还具有刺激性小,稳定性好等自身特点.且对耐戊二醛的龟分枝杆菌具有良好的杀灭作用.
邻苯二甲醛的合成路线较多,但大多产率较低,成本较高.本课题对邻苯二甲醛的合成路线进行了粗略的讨论.
以邻二(一氯甲基)苯为原料,在催化剂存在条件下与无水醋酸钠进行酯化反应,以氯化苯作为溶剂.分离有机相.有机相与水在碱性条件下进行水解反应,分离水相,减压蒸馏得邻苯二甲醇.以邻苯二甲醇为原料通过硝酸氧化得到目的产物邻苯二甲醛.
关键词:
邻二(一氯甲基)苯;邻苯二甲醇;邻苯二甲醛
ABSTRACT
OPA(O-phthaleldehyde,abbreviatedasOPA),beforethemedicineisanimportantchemicalintermediate,intermediateinthealkaloidamine,histaminefluorometermedicaltestinganddeterminationofawiderangeofapplications,asApplicationofdisinfectantfoundinthereportasearlyas1994,Alfa,andsoonthroughtheevaluationoftheOPAasanewtypeofhighlyefficientdisinfectant,glutaraldehyde,notonlyhasthespectrum,highefficiencyandlowcorrosiveadvantages,butalsohasasmallirritation,stabilityGood,andsoonitsowncharacteristics.GlutaraldehydeandtheresistanceofMycobacteriumturtlehasagoodeffecttokill.
OPA'smoresyntheticroute,butmostofthelowyield,thehigherthecost.OnthesubjectoftheOPA'ssyntheticroutetocarryouttheroughdiscussion.
O-to(achloromethyl)benzeneasrawmaterialsinthecatalystundertheconditionsoftheexistenceofwaterandsodiumacetateforesterificationtolindaneasasolvent.Organicphaseseparation.OrganicphaseandwaterinthealkalineconditionsHydrolysis,withwaterseparation,vacuumdistillationwasthesecondo-methyl.OPAtomethanolasrawmaterialshavebeenadoptedbythenitricacidoxidationproductofthepurposeoftheOPA.
Keywords:
o-(a-methyl)-o-bmethanolOPA
第一章文献综述
1邻苯二甲醛消毒剂的概况
邻苯二甲醛(ortho-phthalaldehyde,OPA),是一种重要的医药化工中间体,以前主要用于胺类生物碱、荧光计组胺测定试剂及医药检验方面。
自从1994年Alfa等将其用于内镜消毒而发现其具有良好的消毒效果,国外对OPA的消毒方面进行了许多研究,已经将其开发成为一种新型的高效消毒剂并通过了美国FDA认证。
与消毒剂戊二醛(glutaraldehyde,GTA)相比,邻苯二甲醛具有戊二醛广谱、高效、低腐蚀的优点、还具有刺激性小、使用浓度低等自身特性。
此外,OPA对近年来分离出的戊二醛抗性分枝杆菌〔3〕也具有良好的杀灭作用。
因此,邻苯二甲醛有可能成为戊二醛替代品。
1.1对微生物的杀灭作用
OPA是一种高效消毒剂,对细菌繁殖体、真菌、分枝杆菌、病毒、细菌芽孢甚至某些寄生虫都有很强的杀灭作用,尤其对戊二醛耐药结核分枝杆菌有良好的杀灭作用。
Walsh和Maillard等对OPA杀灭大肠杆菌ATCC9481、金黄色葡萄球菌NCTC6571及铜绿假单胞菌PA01的效果进行了实验。
在悬液试验中,用OPA溶液作用可杀灭铜绿假单胞菌达。
当OPA浓度为升高时作用,以上三种细菌均可大大的减少,而戊二醛达到同样的杀灭效果需要浓度高一点。
如将上述三种细菌污染在玻璃上经5000mg/L的OPA作用2-5min使得三种菌菌量下降达log6以上。
近年来,人们又从戊二醛消毒后的洗液中分离出了戊二醛耐药性结核分枝杆菌,而且发现此菌株对过氧乙酸也耐药性,Walsh和Maillard等选用了3株戊二醛敏感株和2株戊二醛耐药株进行了OPA杀灭实验,发现OPA对龟分枝杆菌NCTC946、龟分枝杆菌脓肿变种NCTC10882、地分枝杆菌NCTC10856杀灭效果都很好。
龟分枝杆菌NCTC946和地分枝杆菌NCTC10856在较短时间内可杀菌量较高,对龟分枝杆菌脓肿变种NCTC10882作用较强。
用相等浓度OPA分别作用不同时间对Epping龟分枝杆菌和Harefield龟分枝杆菌两株戊二醛耐药株杀灭效果明显。
用减半的OPA作用,对结核分枝杆菌杀灭效果也能起到很好作用,而增大浓度的戊二醛需要作用较长时间才能达到同样的杀灭效果。
1.2杀菌机理
OPA属于二醛类化合物,像戊二醛一样主要是通过醛基与氨基酸、蛋白质和微生物一些其他成分的氨基酸基团发生交联反应。
许多实验表明,OPA的交联作用弱于戊二醛的。
这可能是由于OPA仅能同初级氨基(-NH2)发生反应,于是就只能同肽链中的赖氨酸、精氨酸以及肽链末端的氨基酸反应。
Simons等也提出了一个假说来解释OPA较弱交联作用的原因:
第一,芳香醛(如OPA)的加成反应要比脂肪醛(如戊二醛)弱。
第二,OPA的结构中含有苯环,此结构使OPA的空间结构缺乏伸展性,因此不易通过调整空间构象而充分的同含氨基物质反应。
反之,戊二醛则具有更大的伸展性,易于同物质中的氨基反应。
1.3邻苯二甲醛消毒剂的特点
邻苯二甲醛作为一种新型高效消毒剂其主要有以下的特点。
l.杀菌能力强,杀菌范围广
邻苯二甲醛对细菌繁殖体、真菌、分枝杆菌、病毒、细菌芽孢甚至某些寄生虫都有很强的杀灭作用,尤其对戊二醛耐药结核分枝杆菌有良好的杀灭作用。
walsh和MaiUdar等对邻苯二甲醛杀灭大肠杆菌ATCC9481、金黄色葡萄球菌NCTC6571及铜绿假单胞菌PA01的效果进行了实验。
在悬液试验中,用18mg/L的邻苯二甲醛溶液作用20mni可杀灭铜绿假单胞菌达log5以上。
当邻苯二甲醛浓度为180mg/L时,作用5min,以上三种细菌均可减少log5以上,而戊二醛达到同样的杀灭效果需要45Omg/l。
将上述三种细菌污染在玻璃上经5000mg/L的邻苯二甲醛作用2-5mni使得三种菌菌量下降达log6以上。
2.使用浓度低,灭菌时间短
传统的碱性2%的戊二醛消毒剂在5min可以杀灭常见细菌,在4-5h杀灭芽孢,而含量为0.55-1.0%的邻苯二甲醛消毒剂进行的微生物学实验,证实其对细菌繁殖体作用2-3min即可杀灭,1.5-2h内杀灭芽胞,是一种高水平的消毒剂。
3.低毒性
尽管和戊二醛相比,OPA使用浓度降低了,本身也不具有刺激性气味。
但直接接触到邻苯二甲醛仍会引起眼睛、皮肤、消化道呼吸道粘膜损伤。
消毒液体要避免直接同眼睛、皮肤、衣物接触,直接同皮肤接触会引起暂时皮肤着色,反复接触会导致皮肤过敏。
要避免污染食物,误饮人或吞人消毒液会引起口腔喉、食管、胃等消化道的刺激和灼伤。
避免暴露于OPA蒸汽,因为他们会对呼吸道和眼睛刺激,引起鼻腔、喉咙、支气管的刺痛咳嗽,引起胸部不适、紧张呼吸困难、头痛。
OPA消毒后的医疗器械有一定的残留,必须进行认真清洗,否则会导致病人皮肤、粘膜的着色。
同时,医院污水中OPA含量应该受限制,这可以用氨基乙酸进行中和,从而使得排水更安全。
4.性质稳定
邻苯二甲醛在pH为3-9的范围内都有很好的稳定性,其溶液可以连续使用14天以上。
美国Cidxe公司已经研制出精确监测浓度的试纸。
有资料显示,如果使用自动内镜清洗程序,在达到最小有效浓度前可以反复使用82次,而戊二醛仅能使用40次。
国内外文献就邻苯二甲醛的稳定性研究有关报道详见表[6]1-2、1-3。
表1-20.3%邻苯二甲醛溶液稳定性研究
Tab1-20.3%o-phthalaldehydesolutionStabilityStudy
存储时间(月)
pH
邻苯二甲醛含量
(误差0.03%)
0
8.00
0.28%
2
7.87
0.28%
6
7.76
0.32%
表1-35%邻苯二甲醛存贮液保存10个月后的最低杀菌浓度
Tab1-35%o-phthalaldehydestoringliquiddepositary10monthsaftertheminimumbactericidalconcentration
菌株
保存条件
葡萄球菌
大肠杆菌
沙门氏菌
4~8℃避光
0.2%
0.2%
0.15%
室温保存
0.2%
0.2%
0.15%
室温保存
0.2%
0.2%
0.15%
2戊二醛消毒剂的优缺点
目前,市场上所使用的醛类消毒剂主要有戊二醛、甲醛、复合醛等产品,而其中戊二醛在医院的使用量最大,主要用在内窥镜等精密仪器设备的消毒灭菌。
如美国强生公司出品的2.4%戊二醛含量的消毒剂,为两体分别包装,用前合一,形成活性较高的戊二醛。
因为自1962年Peppe等人发现了戊二醛(Glutaraldehyde,GAT)的强大杀菌作用以来,国外1963年就开始生产2%碱性戊二醛消毒剂。
近40年的广泛应用已表明戊二醛具有使用浓度低、高效、广谱、快速杀灭微生物等优点,而被誉为化学低温灭菌剂发展史上的里程碑之一。
现已把戊二醛作为怕高温、怕腐蚀医疗器械的首选消毒剂,尤其作为内镜的消毒灭菌剂。
尽管戊二醛具有良好的杀菌效果,但是2%碱性戊二醛对某些分枝杆菌的杀灭效果并不理想。
有研究表明耐戊二醛的分枝杆菌在戊二醛溶液中可以存活。
法国的DauendorfferJN等评估了2%碱性戊二醛溶液对蟾分枝杆菌的杀灭效率,证明蟾分枝杆菌对2%碱性戊二醛比结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌有更强的抵抗力:
环境样本中的菌株比人类样本中的菌株对2%碱性戊二醛的抵抗力更强,60%戊二醛对芽胞杆菌的杀灭作用也不理想。
美国的DanielsonJW等也研究了接种在瓷半柱体上的4种耐戊二醛的枯草杆菌芽胞的耐药性及复苏。
比较从瓷半柱体上清洗下来的溶液或悬浮液中的枯草杆菌芽孢同从土壤中提取的经肉汤培养出的枯草杆菌芽孢的耐药性,发现后者的耐药性更强;悬浮液中加钙时芽孢对戊二醛的耐药性更强,单独加镁与混合加镁和钙这两者的芽孢耐药性没有差别;杆菌状肉汤培养基中的枯草杆菌芽孢对戊二醛的耐药性最强,研究还发现该芽孢经3%碱性戊二醛处理后仍能复活。
此外,戊二醛对带有卵囊的隐孢子虫的杀灭时间长。
美国的WilsonJAI等研究3种消毒剂对隐孢子虫卵囊的灭活作用,证明2.5%戊二醛对灭活卵囊出芽和抑制单层细胞感染的效果最好,但却需要暴露卵囊于戊二醛长达10h且卵囊在最低浓度时才有效,而如何解决携带隐孢子虫的内镜的消毒是一个值得注意的问题,因为浸泡戊二醛时间过长会腐蚀内镜[6]。
如上前所述,戊二醛作为一种广谱、高效消毒剂,被广泛被应用于生物医学领域,尤其作为怕高温怕腐蚀的内镜的首选消毒剂。
但是随着戊二醛的广泛应用,在暴露人员中引起了一些毒副作用。
调查发现,即使小浓度的戊二醛也是高毒的,需要正确储存与处理[7]。
3邻苯二甲醛现有合成工艺简介
邻苯二甲醛的合成路线国内外报道较多,但大多产率较低,成本偏高,目前的合成路线主要有如下一些:
(1)邻二甲苯溴化水解法[14]
由邻二甲苯经溴化、水解制得,反应方程式如下:
该法反应比较简单,中间产物四溴-邻二甲苯产率达92%,但需用溴作原料,成本较高,还用四氯化碳作溶剂,水解产率只有63%,反应收率合计只有55%左右,导致产品成本较高。
(2)邻二甲苯氯代水解法
该法是以二甲苯为起始原料经氯化生成邻二四氯甲基苯,然后进行水解。
反应方程式如下:
用氯气进行反应,由于反应生成邻二甲苯与氯气生成邻二四氯甲基苯合成收率不高于40%,水解收率不高于75%。
工艺转化率低的原因导致中间产物收率低、难以分离,导致其最终产品成本高、纯度较低。
(3)萘臭氧化加氢法[36]
由萘臭氧化后加氢制得,其反应方程式如下
臭氧化萘加氢法收率可达86.5%,但要采用贵金属作为催化剂,且工艺条件难以控制,产品纯度不高,导致该法生产的邻苯二甲醛成本较高、污染较严重、设备投资高、不易于工业化生产。
(4)其它合成方法
国外专利报道采用邻苯二甲醇高温(250-500℃)通氧氧化来合成邻苯二甲醛。
Hiral等报道用贵金属钌作催化剂,甲苯作溶剂,回流反应可得邻苯二甲醛。
国内亦有报道[15]由邻苯二甲酰亚胺经过电解还原,电解甲氧基化和酸性水解制备邻苯二甲醛。
但上述几种合成方法收率都不高于50%,且工业化困难。
上述方法中前3中方法用于工业生产,但由于污染及成本问题邻二甲苯溴化水解法国外发达国家已经停止使用,国内目前主要采用邻二甲苯溴化水解法及邻二甲苯氯代水解法来生产邻苯二甲醛,但由于产品成本高、纯度较低,其中对人体有害杂质难以去除。
从而限制了邻苯二甲醛作为新一代高效消毒剂在我国医疗行业的推广使用。
4论文选题的目的和意义
我们的生活环境中存在着大量的病原微生物及其他有害微生物,它们通过许多的途径和方式传染给人体,严重危害着人类的健康。
由于长期以来人们“消毒”的意思淡薄,而导致近几年来许多传染性病在蔓延。
而到上世纪末本世纪初,传染病和疫情有了新的特征,一是传染病和病毒的品种迅速增多。
据北京疾控中心提供的资料显示1975—1996年20年间人类发现新的传染病有31种而到20世纪末已增加到39种。
二是突发性传染病事件的发生频率也越来越高,产生的影响也越来越大,进入新世纪以来,非典、禽流感等等传染病的发生给国家、人民的生命财产带来重大的损失。
也给人们的心灵上带来恐慌。
三是传播途径,持续时间,波及范围有了新地变化,而其传染范围由点状到区域性到全国性甚至成为世界性。
对经济、人民财产和国家安全战略体系受到严重的损失。
经历过了许多惨痛的经验教训以后,我国人民更加注意公众环境和介质消毒使用安全高效、与环境友好的新型消毒剂,已成为医药化工科技进步的需要。
因此,消毒剂的发展方向应该向以下目标进军:
一是开发应用广普、高效低毒、适用范围广、并对环境安全的多功能制剂。
二是加强开发复合配方制剂使消毒剂中的不同成分中发挥协同增效和互补灭菌作用、克服单一组分的杀菌弱点并能降低成本
三是加强开发老药剂新用及杀生作用的研究。
由此可见邻苯二甲醛的研究与发展在消毒界具有很大的潜质能力。
第二章实验方案、试剂仪器
2.1实验方案设计
本研究拟以邻二(一氯)甲基苯为起始原料,采用水解、分子内脱水、氧化等
工艺路线,研制、开发生产邻苯二甲醛。
合成工艺路线如下:
本方案首先拟对邻苯二甲醇和l,3-二氢异苯并呋喃的合成工艺进行了研究,接着分别就上述合成的两种产物进行硝酸氧化,主要选择适宜的物质的量比、溶剂、催化剂、温度、时间等工艺参数,利用正交实验方法,通过调节实验条件对制备方案进行优化选择;采用有效的化学分析方法结合熔点测定和红外谱图对产物进行分析,确定出产品收率高,质量合格、成本低的制备工艺路线方法,进而实现工业化。
与我国目前传统合成工艺相比较,该工艺具有如下特点:
✧合成工艺路线立足国内原料市场,在国内首先采用该工艺合成邻苯二甲醛;
✧合成工艺先进,选择条件科学,收率可达75%以上;
✧反应温和,设备要求不高,投资少;
✧减少了工艺步骤,降低了成本,提高了经济效益;
✧副反应少,产品易精制,产品纯度高。
2.2实验试剂和仪器
表2-1实验仪器一览表
Tab2-1experimentalapparatusList
序号
仪器
备注
1
DF-1型集热式磁力搅拌器
天津市泰斯特仪器有限公司
2
D60-2F电动搅拌
杭州电机仪表有限公司
3
RE-52A旋转蒸发器
巩义市予华仪器有限责任公司
4
SHG-DCM1循环水式真空泵
巩义市予华仪器有限责任公司
5
DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱
上海-恒科科技有限公司
6
马头牌JYT-5架药物天平
上海医用激光仪器厂
表2-2实验试剂及材料一览表
Table2-2experimentalreagentsandmaterialslist
序号
试剂
备注
1
邻二(一氯甲基)苯
2
无水醋酸钠
广东-汕头西陇化工厂
3
乙酸乙酯
天津市恒兴化学试剂制造有限公司
4
氢氧化钠
长沙市分口塑料化工厂
5
三乙胺
天津市大茂化学试剂厂
6
氯苯
天津市科密欧化学试剂开发中心
7
硝酸
8
硫酸
湖南邵阳市方华化工有限公司试剂厂
9
盐酸
株洲石英化有公司
10
石油醚
长沙市分口塑料化工厂
11
甲苯
长沙市分口塑料化工厂
12
冰醋酸
长沙市分口塑料化工厂
13
去离子水
自制
第三章邻苯二甲醇的合成
3.1引言
邻苯二甲醇的合成最初是J.N.Ray等通过还原醚得到的,尔后Meyer,Nobert等,用丁基锂和苄醇生成的锂盐与甲醛作用得到了高收率的邻苯二甲醇。
邻二(一氯甲基)苯在叔胺溶剂中先与有机酸盐生成脂,然后在醇溶液中与醇钠作用进而得到邻苯二甲醇。
BrownHerbertC等[50]通过还原剂将邻苯二甲酸酯还原,也得到了高产率的邻苯二甲醇[6]。
邻苯二甲醇在有机合成中的应用很广,在不同氧化剂作用下,可以合成邻羟甲基苯甲酸内酯、本实验用其来合成邻苯二甲醛。
除此外,它还参与了许多重要的化学反应。
3.2邻苯二甲醇的合成
国内邻苯二甲醇合成工艺是邻二(一氯甲基)苯在碱性水溶液中水解,伴有苯并呋喃、2-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲酸等多种副产物的产生。
3.3合成原理
邻二(一氯甲基)苯与无水醋酸钠进行反应生成二乙酸邻苯二甲酯,反应容易进行,生成的二乙酸邻苯二甲酯溶于有机相,而副产物氯化钠则溶于水相,分离容易,收率较高。
接着将上述有机相与水在碱性条件下进行水解反应,本步反应收集水相,然后经过萃取、减压蒸馏可得总收率为96%的邻苯二甲醇。
合成邻苯二甲醇的化学方程式如下:
3.4单因素试验设计
3.4.1反应物质量的配料比对反应收率的影响
固定邻二(一氯甲基)苯的量为40g(即0.23mol),反应的温度为100℃,反应的时间为10个小时,催化剂的三乙胺的量为0.8g,30%的硫酸为2.6克,加入的溶剂的量为40g,邻二(一氯甲基)苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
1.8、1:
2.0、1:
2.2、1:
2.4、1:
2.6的情况下探讨反应物质量的配料比对反应收率的影响。
1.操作步骤
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500mL多口瓶中,加入邻二(一氯甲基)苯40克(即0.23mol),无水醋酸钠{邻二(一氯甲基)苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
1.8、1:
2.0、1:
2.2、1:
2.4、1:
2.6},氯化苯40克,加热至指定温度,加入三乙胺0.8克(1.1ml)。
保温搅拌反应指定时间。
加入100g热水,搅拌10min后降温至85℃,加入2.6克30%(2.2ml)硫酸,搅拌,静置,分出有机相。
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500mL多口瓶中,加入上述有机相,19.4g氢氧化钠和170g蒸馏水。
加热搅拌至回流,保温2h。
降温至85℃,加入盐酸中
和(PH值为7),静置分出水相。
用等体积的乙酸乙酯萃取三次,减压蒸馏出乙酸乙酯,得邻苯二甲醇,冷却结晶的粗产品,利用石油醚重结晶,烘干得邻苯二甲醇。
2.试验结果
反应物质量的配料比对反应收率的影响的单因素的试验的结果见表3-1以及图3-2。
从图3-1中可以看出:
随着无水醋酸钠用量逐渐的增大,反应迅速,收率提高很快,当邻二(一氯甲基)苯和无水醋酸钠的物质的量比分别为1:
2.2以后,随着配料比逐渐的增大,收率变化趋式上升。
表3-1反应物质量的配料比对反应收率的影响
Table3-1reactionproductqualityofingredientsthantheeffectsontheyieldofthereaction
项目
配料比
邻苯二甲醇产量(g)
收率%
1
1:
1.8
14
44.4
2
1:
2.0
16.3
51.7
3
1:
2.2
18.0
57.1
4
1:
2.4
21.4
67.9
5
1:
2.6
24.8
78.7
图3-1反应物质量的配料比对反应收率的影响
Table4-1reactionproductqualityofingredientsthantheeffectsontheyieldofthereaction
3.4.2溶剂的量对反应的影响
邻二(一氯甲基)苯的量为40g(即0.23mol)反应的温度为100℃反应的时间为10个小时,催化剂的三乙胺的量为0.8g,30%的硫酸为2.6g,邻二(一氯甲基)苯和无水醋酸钠的物质的量比为1:
2.2,加入的溶剂的量分别为20g、40g、60g、80g的情况下探讨溶剂的量对反应收率的影响。
1.操作步骤(同上步)
2.试验结果
溶剂的量对反应收率的影响的单因素试验结果对反应收率的影响的单因素的试验的结果见图3-2,表3-2。
从图3-2中可以看出:
随着无水醋酸钠用量逐渐的增大,反应迅速,收率提高很快,当到达60g以后,随着硝酸用量逐渐的增大,收率变化趋式急剧下降。
表3-2溶剂的量对反应收率的影响
Table3-2amountofsolventeffectsontheyieldofthereaction
项目
溶剂量(g)
邻苯二甲醇产量(g)
收率%
1
20
9.8
31.1
2
40
16.3
51.7
3
60
23.8
75.6
4
80
21
66.7
5
100
18
57.1
图3-2溶剂的量对反
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 邻苯二 甲醛 消毒剂 合成 工艺 研究