2022ESMO结直肠癌治疗新进展-结直肠指南研究进展(中文版)PPT资料.pptx
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肌炎用强的松和霉酚酸酯治疗,已完全缓解。
结果手术,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,所有患者均行手术,R0切除率100%从第一次注射(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)到手术的中位时间为5.4周没有新的安全事件发生,98%的患者及时接受了手术,达到了主要终点安全性,病理缓解定义,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,病理缓解:
50%残留存活肿瘤(RVT)主要病理缓解(MPR):
RVT10%包括原发肿瘤中有pCR的肿瘤,但淋巴结中残留有存活的肿瘤病理完全缓解(pCR):
原发肿瘤和淋巴结RVT均为0%,结果,MPR:
95%;
pCR:
67%,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,结果,MPR:
67%,辅助治疗(CTx)14例患者ypN+3例患者接受辅助CTx5例患者70岁6例患者拒绝,疾病复发中位随访时间为13.1个月(1.4-57.4),无疾病复发,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,绿条=NICHE-1队列蓝条=NICHE-2队列,结果,Lynch与偶发性肿瘤的pCR率比较,偶发dMMR,药学,Lynch,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,结论与未来展望,M.Chalabi,etal.2022ESMOLBA7.,结论仅4周治疗后,95%的dMMR结肠癌患者达到了前所未有的显著病理缓解,包括67%的病理完全缓解治疗耐受性良好,发生3-4级免疫相关不良事件发生率仅4%迄今为止无疾病复发:
预计2023年有3年无病生存数据未来展望在dMMR结肠癌中保留器官的方法将在未来的研究中被考虑循环肿瘤DNA动力学和新的成像技术必定被探索,并可能有助于器官保留新辅助免疫治疗有可能成为dMMR结肠癌患者的标准治疗方法,局晚期结肠癌的辅助腹腔内热化疗(HIPECT4):
一项随机,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,3期研究,AlvaroArjona-Sanchez,HIPECT4试验背景,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,pT4结肠癌被认为是发生异时性腹膜癌的高风险因素评估的预防性全身治疗并未显示出对局部控制疾病的益处其他策略如二次观察+HIPEC手术或奥沙利铂一期预防性HIPEC均未能证明对局部疾病控制的改善目的:
评估细胞减灭术联合丝裂霉素C腹腔热灌注化疗(HIPEC)治疗局晚期结肠癌的安全性和有效性,HIPECT4研究设计,开放、多中心、随机对照、3期试验,统计学:
样本量:
试验组3年局部控制率估计为82%,对照组为64%,把握度:
80%;
a=0.05;
估计样本量n=190。
cT4N0-2M0结肠癌(N=200),排除标准:
紧急干预75岁M1存不可切除标准新辅助治疗心脏、肾脏或肝脏功能障碍,随机N=184,手术N=95,手术+HIPEC(MMC30mg/m260min)N=89,辅助系统化疗N=65,辅助系统化疗N=63,中位随访:
36个月,主要终点:
3年疾病局部控制(LC)率次要终点:
安全性、DFS、OS,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,基线特征,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,局部控制率:
HIPEC+手术组显著优于手术组,控制率(%),随访(月),HIPEC组对照组HIPEC组删失对照组删失Log-rankp=0.025HR0.21(95%CI0.46-0.95);
p=0.04,局部复发风险比(95%CI)复发数/患者总数,肿瘤穿孔高分化低分化右侧结肠左侧乙状结肠黏液性pT4pT4apT4bN0N1N2不伴辅助化疗,伴辅助化疗,总体,HIPEC更优,未HIPEC更优,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,HIPECT4研究:
发病率,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,HIPECT4研究:
DFS和OS,DFS(%),OS(%),随访(月),随访(月),HIPEC组对照组HIPEC组删失对照组删失,HIPEC组对照组HIPEC组删失对照组删失,Log-rankp=0.40HR1.38(95%CI0.64-2.98);
p=0.40,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,Log-rankp=0.68HR0.79(95%CI0.26-2.37);
p=0.68,结论,AlvaroArjona-Sanchez,etal.2022ESMO314O.,伴丝裂霉素C的HIPEC联合全细胞减除术治疗局部晚期结直肠癌可提高局部控制率而不增加发病率。
此临床获益在pT4人群中最大。
以奥沙利铂为基础的辅助化疗对老年III,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,患者的疗效:
ACCENT/IDEA,对,12,ClaireGallois汇总分析,背景,目前尚未发表专门针对老年患者的随机辅助试验对于70岁的患者,在氟尿嘧啶基础上联用奥沙利铂所带来的潜在获益存在争议1-4,年轻和老年患者TTR相似,改善了所有患者的预后,包括2004年以后入组的老年人3,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,更好的管理,分期改变延长预期寿命,70岁以上的患者对健康的感知更高?
人群,排除标准:
治疗:
氟尿嘧啶单药靶向治疗(西妥昔单抗,贝伐珠单抗)II,IV期中下直肠癌未接受任何化疗的患者,根治性切除的III期CC患者接受为期6个月或3个月的以奥沙利铂为基础的辅助化疗(FOLFOX或CAPOX)N=17608,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,结果,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,依从性70岁vs70岁患者治疗依从性较差更多的早期治疗终止(75%周期1):
21.9%vs15.2%,p0.001相对剂量强度(RDI)下降,特别是6个月疗程RDI80%:
氟嘧啶:
39.6%vs28.6%,p0.001奥沙利铂:
52.7%vs42.9%,p0.001耐受性70岁vs70岁患者的3-4级AE较高(但并不总是与临床相关)-FOLFOX:
血小板减少:
-CAPOX:
腹泻:
黏膜炎:
2.5%vs1.7%(p=0.04),14.2%vs11.3%(p=0.02)1.1%vs0.3%(p=0.02),中性粒细胞减少:
12.1%vs9.6%(p=0.03)1GalloisCetal.JCO2022inpress.,至复发时间(根据年龄和治疗持续时间),FOLFOX/CAPOX6个月,无疾病率,无疾病率,自随机时间,年,自随机时间,年,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,TTR:
至疾病复发时间(没有复发的死亡事件在死亡时被删失)FOLFOX/CAPOX3个月,Kaplan-Meier曲线校正:
性别、PS、T分期、N分期、入组年份,DFS(根据年龄和治疗持续时间),Kaplan-Meier曲线校正:
性别、PS、T分期、N分期、入组年份,FOLFOX/CAPOX3个月,FOLFOX/CAPOX6个月,存活和无疾病率,存活和无疾病率,自随机时间,年,自随机时间,年,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,OS(根据年龄和治疗持续时间),FOLFOX/CAPOX3个月,FOLFOX/CAPOX6个月,生存率,生存率,自随机时间,年,自随机时间,年,Kaplan-Meier曲线校正:
性别、PS、T分期、N分期、入组年份SAR和CSS结果相同:
与70岁患者相比,70岁患者OS显著下降,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,IDEA试验亚组的DFS多变量分析,70岁患者化疗3个月vs.6个月(N=3,288),低风险T1-3N1,高风险T4和/或N2,TTR,OS,SAR结果相同,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,总结,ClaireGallois,etal.2022ESMO317MO.,在接受FOLFOX/CAPOX治疗的一系列III期CC患者中:
以奥沙利铂为基础的化疗在70岁患者中通常是安全的,耐受性良好,但RDI略有下降,ETD率更高70岁患者与70岁患者的至复发时间无差异而70岁患者的DFS/OS/SAR/CSS显著较短其他原因造成的死亡(共病、年龄)复发时较不强的抗癌治疗IDEA试验中70岁患者:
3个月的化疗似乎导致任何肿瘤/方案风险组的疗效结果略差(HR:
1.09-1.15),但没有达到显著性观点:
需要“针对老年人的”试验+ADAGE(NCT02355379)FOxTROT2,晚期一线治疗,PART02,LBA21:
FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗初始无法切除的左侧、RAS/BRAFV600E野生型、结直肠癌伴肝转移(CRLM)患者LBA22:
FOLFIRI/西妥昔单抗vs.FOLFIRI/西妥昔单抗随后西妥昔单抗单药一线治疗RAS/BRAFwt转移性结直肠癌(mCRC)患者,FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗初始无法切除的左侧、RAS/BRAFV600E野生型、,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,结直肠癌伴肝转移(CRLM)患者荷兰结直肠癌,组的III,期CAIRO5研究MarindeJ.Bond,结直肠癌肝转移(CRLM),MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,初始可切除CRLM局部治疗(如切除、消融术等)初始不可切除,但是缩瘤后潜在可切除CRLM全身诱导治疗不可切除CRLM全身姑息治疗,结直肠癌肝转移(CRLM)未解决的问题,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,对于CRLM(不)可切除性的标准没有共识,对于潜在可切除CRLM的最佳全身诱导方案暂未达成共识未经选择的转移性患者的回顾性研究和CRLM患者的大多数前瞻性研究受到以下因素的阻碍:
不可切除的标准缺失或不一致肝脏切除缺乏长期预后研究人群、试验设计、RAS/BRAF突变状态的异质性,CAIRO5:
在初始不可切除的CRLM患者的特定亚组中对目前最常用的全身治疗方案进行前瞻性随机比较初始不可切除CRLM,专家评估:
确认不可切除性,RAS/BRAFV600E突变和/或原发右半,RAS/BRAFV600Ewt和/或原发左半,FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗,每2个月进行一次可切除性评估,主要终点:
PFS,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,次要终点:
OSORR毒性R0/1切除率术后发病率,FOLFOX/FO2L0F2IR2IA+SCO已报FO道LFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗,CAIRO5:
研究设计,初始不可切除CRLM,专家评估:
确认不可切除性,RAS/BRAFV600E突变和原发右半,FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗,每2个月进行一次可切除性评估,基线时不可切除性:
不可通过手术切除仅1期手术,FOLFOX或FOLFIRI遵循患者选择,所有已建立的局部治疗均允许(如消融,2期手术,门静脉栓塞),分层因素:
潜在可切除vs.不可切除血清乳酸脱氢酶(正常vs.异常)选择奥沙利铂vs.伊立替康,统计学:
事件数256,PFSHR0.70,把握度80%,双侧log-rank检验5%,假设双药化疗+贝伐珠单抗的中位PFS为11.6个月,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,CAIRO5:
纳入标准和具体试验方案,纳入标准:
既往未治疗的单纯性肝转移结直肠癌患者专家小组认为转移性肿瘤不能通过手术1期切除无明确怀疑转移的小(1cm)肝外病灶患者符合条件右侧原发肿瘤和/或RAS或BRAFV600E突变肿瘤WHOPS0-1,18岁符合研究流程(全身方案,局部治疗)原发肿瘤,若在原位,应该是可切除的知情同意,具体试验方案:
MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,贝伐珠单抗5mg/kgIV帕尼单抗6mg/kgIVFOLFOX/FOLFIRI奥沙利铂85mg/m2或伊立替康180mg/m2,LV400mg/m2,5-FU400mg/m2(静脉推注),然后2400mg/m2(46h输注)所有周期Q2W,最长12个周期,此后用5-FU+LV+靶向治疗维持,直至疾病进展,CAIRO5:
基线特征,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,CAIRO5:
PFS,FS(%),自随机开始(月),MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,中位随访44个月,197次事件双药+贝伐珠单抗双药+帕尼单抗中位PFS:
FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗10.6个月FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗10.3个月HR1.12,95%CI0.84-1.50,p=0.44,OS数据尚不成熟符合方案分析(不包括14例BRAF突变和/或右侧原发的患者),FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗10.8个月FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗10.4个月HR1.12,95%CI0.83-1.52,p=0.45,CAIRO5:
系统治疗与局部治疗,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,*不包括维持周期和辅助化疗周期,系统治疗,系统治疗,CAIRO5:
切除消融结果,PFS率,PFS率,自随机开始(月),自随机开始(月),FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗,伴局部治疗不伴局部治疗,伴局部治疗不伴局部治疗,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,总结,MarindeJ.Bond,etal.2022ESMOLBA21.,CAIRO5是首个根据中心肝脏专家小组预定义的标准前瞻性评估初始不可切除CRLM患者全身诱导方案的随机研究对于初始不可切除的左侧和RAS/BRAFV600E野生型结直肠癌伴肝转移患者的一线治疗,FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗的中位PFS无统计学差异联合帕尼单抗的毒性更大,可显著提高缓解率和缓解深度,但不能提高CRLM的局部治疗率使用肝脏专家小组是可行的,可以选择更多适合局部根治性治疗的患者,FOL,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,FOLFIRI/西妥昔单抗vs.后F西IR妥I/昔西单妥抗昔单药抗随一线治疗RAS/BRA,F,III期研究,直肠癌(mCRCw)t转移性患结者ERMES(NCT02484833)ArmandoOrlandi,1L.SalvatoreetalCancerTreatRev.2021.2E.ArandaetalEJC2018.3F.PietrantonioetalJamaOnc2019.4D.ModestetalJCO2021,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,背景氟嘧啶+/-贝伐珠单抗是双联/三联+贝伐珠单抗1诱导后首选的维持治疗选择抗EGFR基础治疗后的维持治疗是有争议的。
证据依赖于3个II期试验:
MACRO22:
FOLFOX+西妥昔单抗8个周期后,单独使用西妥昔单抗治疗效果可能并不低于FOLFOX+西妥昔单抗治疗VALENTINO3:
FOLFOX+帕尼单抗8个周期后,单独使用帕尼单抗效果不如FA/FU+帕尼单抗治疗PANAMA4:
FOLFOX+帕尼单抗6个周期后,FA/FU治疗效果不如FA/FU+帕尼单抗ERMES是一项3期试验,旨在评估FOLFIRI+西妥昔单抗诱导后维持西妥昔单抗是否可能是RAS和BRAF野生型(wt)转移性结直肠癌患者的有效选择,试验目的,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,研究FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8个周期后给予西妥昔单抗单药治疗(直至PD或不可耐受毒性)的PFS,是否非劣于连续FOLFIRI+西妥昔单抗(直至PD或不可耐受毒性)治疗评估与连续标准化疗组相比,试验组是否能改善3级血液学和非血液学不良事件(AE)的发生率探索在接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中使用液体活检进行分子分析和监测治疗活性的可行性,ERMES研究设计,1线治疗600mCRC患者RAS和BRAFwt,R1:
1,分层因素年龄(65vs65).,ECOG评分(0-1vs2).仅肝转移(是vs否).既往辅助治疗(是vs否).,FOLFIRI8周期,FOLFIRI,ARMA,FOLFIRI8周期,西妥昔单抗,西妥昔单抗,疾病A进R展M/不B可耐受的毒,FOLFIRI伊利替康180mg/,d1q14LV200mg/5-FUbolus400mg/,d1q145-FUpvi1200mg/,d1,d2q14,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,西妥昔单抗400mg/负荷剂量W1250mg/每周,主要终点改良PP集(mPP)中通过BICR评估的PFS安全性(G3-4AEs),次要终点改良的ITT(mITT)中的PFSOS(mPP/mITT)、ORR、QoL,生物分子分析组织样本和液体活检:
基线,8周,PD和PD后3个月,统计学设计,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,主要终点mPP人群中PFS的非劣效性PFS:
从随机化至疾病进展或因任何原因死亡的时间mPP:
至少接受8个周期治疗的患者G3级不良事件的优势两个主要终点(PFS,G3AE发生率)将在两组之间进行比较,使用固定序列方法控制I型错误率为0.05:
非劣效原假设:
B组vsA组PFS的HR上限1.33600例患者随机入组,假设退出率约为20%,获得约500例患者的mPP人群mPP中PFS分析需要386个事件,才能在0.025的单侧显著性水平下达到80%的power只有当PFS中第一个非劣效原假设被拒绝时,才会以0.05的显著性水平检验第二个原假设“3级AE的发生率在两组中是相同的”,流程图,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,基线特征,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,主要终点,PFS,时间(月),PFS(mPP),ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,PFS亚组分析(mPP),所有患者性别男性女性年龄65岁65岁原发肿瘤部位左侧右侧肝脏局限性疾病否,ArmandoOrlandi,etal.2022ESMOLBA22.,PFS亚组分析(mPP),PFS,时间(月),左侧,右侧,PFS,
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