RAS阻断剂在蛋白尿治疗中的应用Word下载.docx
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O.5g/d者肾脏预后不良.所以,最大限度降低蛋白尿是肾脏和心脏保护的主要目标,即使在血压正常的患者也不例外.多个随机临床试验显示,阻断肾素一血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem?
RAS)的活性能够降低蛋白尿,延缓肾脏病进展.
RAS系统在蛋白尿生成中的作用
传统观点认为,蛋白尿的形成主要和肾小球跨毛细血管压力过高,毛细血管滤过屏障机制障碍有关•蛋白质经肾小球滤过并在.肾小管重吸收后能够启动致病基因,如内皮素,化学趋化网子,受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted,RANTEs)等,诱发局部超氧化合物形成,激发小管间质补体生成,激发局部RAS兴奋,造成肾脏损害.
近年研究表明,肾脏局部的RAS系统过度兴奋与蛋白尿的发生有着密切关系.局部RAS是指由肾脏组织产生,直接作用于产生部位本身或其邻近组织的血管紧张素II(Angll).肾脏RAS在病理状态的兴奋性远较生理状态高.肾组织中Angll水平较循环中高3~5倍,而肾间质中Angll水平较循环中高6()〜80倍.肾脏局部极高浓度的Angll提示它在局部功能凋节上的重要地位.肾脏局部RAS在近端肾小管上皮细胞,系膜细胞,足突细胞都存在,它参与肾脏血流动力学调节,系膜细胞及足突细胞生物行为改变,肾脏局部醛固酮作用等.高糖,氧化应激,机械张力以及蛋白尿本身等均能使.肾脏Angll水平升高,不仅参与全身高血压,而且增加肾小球跨膜压与对大分子物质的通透性,影响系膜细胞收缩与吞噬,促进细胞外基质产生和基质降解和刺激超氧化合物形成.
目前的研究表明足细胞在蛋白尿的发生和发展过程中起中心作用,而RAS在维持足细胞结构和功能的完整性中扮演重要角色.持续的RAS激活诱导足细胞表型改变,最终消耗足细胞致其缺失,导致临床上蛋白尿.
最近有研究表明,肾小管处理滤出蛋白异常是蛋白尿不断发展的新机制.在动物实验中,增加的肾小球毛细血管压作者单位:
116011大连,大连医科大学附属第一医院肾内科?
专家讲座?
导致肾小球对蛋白质的通透性受损,导致大量蛋白尿,滤出蛋白质在近端肾小管重吸收的过程中,肾小管上皮细胞的RAS表达增加,细胞肥大,进一步凋亡,从附着处脱落,同时表型分化,最后导致纤维母细胞大量增生,进一步产生Angll,形成恶性循环.同时,Angll还促进这些细胞产生各种炎症,促纤维化因子和趋化因子,募集巨噬细胞和其他炎症细胞迁移至小管间质,使细胞外基质合成增加,促成问质纤维化.
二,RAS阻断剂在减少蛋白尿中的临床应用
RAS阻断剂能够减少蛋白尿,具有降压之外的肾脏保护作用.RAS阻断剂通过下列机制减少蛋白尿:
①降低全身血压.②降低肾小球滤过压,以纠正由压力过高所造成的滤孔孔径的变化•③对抗由Angll所致的滤膜壁上硫酸肝素过快转运,使滤膜上阴电荷维持以阻止蛋白质滤过•④对抗血管滤过因子(VPF)的作用.⑤Angll通过诱导肾脏纤维化的关键因子TGF-〜合成而增加细胞外基质合成等.
临床上常见的RAS阻断剂有血管紧张素转换酶抑制剂(AcEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB),具有非血压依赖性降蛋白尿和肾脏保护作用.美国肾脏病基金会制定的肾脏病生存质量指导(K/DOQI)指南提出,不管有无高血压,ACEI和ARB可单独或联合应用减少蛋白尿.ACEI和ARB使尿蛋白排泄减少35〜40.有证据表明,ACEI和ARB对尿蛋白排泄的作用是相似的,ACEI更倾向于在伴有大量白蛋白尿的1型糖尿病和尿总蛋白/肌酊比率N200mg/g非糖尿病肾脏病中使用,而ARB更倾向于在伴有大量蛋白尿的2型糖尿病中使用.不同ACELARB类药物间的效果没有显着差别.使用ACEI和ARB治疗应该从一个中等剂量开始,每隔4〜8周可以加量,注意监测副反应.在ACEI或ARB起始后4周内.肾小球滤过率(GFR)较基线下降15为早期GFR下降,可随诊观察.如果GFR在4周内下降大干30需要减量,大于50需要考虑停药.GFR的随访时间随着基线GFR的降低而相应缩短.不同ACEI作用持续时间有很大不同.那些在24h还有50以上峰效的制剂可以每天1次给药,而不足5()峰效的则需每天2次给药.
三,RAS阻断剂减少蛋白尿的循证思考
联合应用ACEI和ARB能否带来更佳的肾脏保护作用直是近年争论的热点,试验证据表明,单用ACEI或ARB仅能部分阻断而不能达到持久的RAS抑制,而联合ACEI和ARB双重阻断RAS较单一治疗对延缓CKD进展更有益.已知ATI对Angll的病理生理学效应起中心作用,近
床肾脏病杂志2010年7月第10卷第7期JClinNephrol,July2010,Vb1.10?
No.7来发现,成人肾AT2也具有一系列与肾脏疾病相关的作用.
从理论上讲,ARB进一步阻断了由ACEI逃逸的ATI介导的Angll的效应,而ACEI减少了继发于ATI阻断后的AngII的增高,减少了Angll对AT2部分未知的作用.从这个理论优势出发,学者对CKD患者进行RAS双重阻断的研究.小样本的研究表明,对2型糖尿病伴蛋白尿的患者,在ACEI基础上加用ARB治疗12周,显着降低了蛋白尿而不改变肌酊清除率,安全性较好.另一个对照研究的结果显示在ACEI基础上加用ARB随访6~36个月,蛋白尿显着低于单用ACEI组,而对肌酊清除率无影响.但这些研究多因随访时间短,病例数少,结果缺乏说服力.我们认为,双重阻断RAS对于减少蛋白尿优于单用ACEI或Afii3.但由于随访不充分,目前提供的证据不能完全支持双重RAS阻断能够减少刚性终点事件(如透析或死亡)的风险.2008年美国心脏病学会(ACC)年会上公布的ONTARGET研究是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究评估,它评估ARB(替米沙坦),ACEI(雷米普利)单独使用,以及两者联合治疗对主要心血管终点的疗效.ONTARGET研究数据显示,替米沙坦疗效与雷米普利相当,而耐受性,依从性更高.ONTARGET研究中两药联合使用双重阻断RAS并非带来更多临床获益,甚至增加了不良事件,这与研究者最初的假设不符.
我们的看法是,由于入选的群体特殊,多是罹患心血管疾病或高危糖尿病,在这些患者中常有未被发觉的肾动脉狭窄或肾小球内血管阻力的增加,在这种情况下,双重阻断RAS可能加速肾功能恶化.另外一个事实是,人选患者中仅?
331?
有一小部分亚群有蛋白尿,并且ONTARGET的.肾脏终点是次要终点.其实,在ONTARGET研究中具有大量蛋白尿的糖尿病肾脏病患者,联合用药的益处有统计学意义.2005年我国肾脏病治疗专家共识指出,为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展,ACEI常需较大剂量(比降血压所需用量大),或联合应用ARB,且用药时间要长(常需数年),同时应控制饮食中蛋白质及盐摄人量.但更确切的临床应用效果仍需要设计更为合理的临床研究来验证.
需要注意的是,在一些有发生急性肾损伤或•肾功能恶化的高危因素的患者需要仔细评估患者的状态,治疗过程中应定期随诊,如在老年人群,已有肾脏功能下降的患者,在用药初始要加强肾脏功能的监测.同时注意在用药过程中,尽量避免大量应用利尿剂,非爸体消炎药,如果出现腹泻等急性血容量不足的状态,应该整体评估,可能需要暂时停用ACEI和ARB.来自ONTARGET试验的结果提醒我们,高危的心血管患者,低动脉压或容量不足可诱发急性肾功能不全.此外,ACEI不能提供Angl/的完全阻断,因为Angll可通过旁路途经产生;
ARB跟ACEI一样,阻断了Angll的对肾素的负反馈,导致Angll水平成倍升高.而肾素抑制剂阿利吉仑能同时减少AgI?
AngII和血浆肾素活性,使其作用效果完全不同于ACEI和ARB.动物学研究和单个临床试验证明了阿利吉仑在减少蛋白尿中的有效性.但是我们正在等待将在2012年呈现的多中心国际ALTITUDE试验结果,这个结果将为阻断RAS提供新的方法,为蛋白尿提供更
强有力的治疗策略.
(收稿日期:
201—06—07)
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会讯?
第一t_.一届全国中西医结合肾脏病学术会议
第十一届全国中西医结合肾脏病学术会议将于2010年10月28E1-11月1日在
重庆市南方君临酒店召开.会议内容:
①不同病理类型慢性肾炎的中医辨证.②不同中医辨证类型的慢性肾炎的中西医结合治疗.③不同阶段慢性肾衰的中医辨
证及其中西医结合治疗•④糖尿病肾病的中医辨证及其中西医结合治疗.⑤狼疮性肾炎的中医辨证及其中西医结合治疗.
⑥慢性肾小管间质疾病的中医辨证及其中西医结合治疗.⑦慢性肾脏病患者心血管并发症的防治•⑧慢性肾脏病患者的综
合防治•⑨各种原发性和继发性肾脏疾病的发病机制,诊断和治疗•⑩其它相关研究.
投稿论文或综述摘要控制在800字以内;
特约专家讲稿控制在6000字以内;
只接受电子文稿.
会务费和资料费共计900元/人;
食宿统一安排,费用自理.
联系方式:
重庆市沙坪坝新桥医院肾内科,邮政编码:
400037.联系人:
王沂芹
(15909319288),叶自林(13637781871),杜
翔(13527451627).邮箱:
yuanfh@
中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会
(第十一届全国中西医结合肾脏病学术会议筹备委员会)
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- RAS 阻断剂 蛋白尿 治疗 中的 应用