工艺验证PVSFDA高研院.pdf
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工艺验证ProcessValidation王彦忠18622232157本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍:
本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍:
1.法规对工艺验证的要求;国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院2.工艺方法的开发和设计;3.工艺验证方法和实际案例分析;4.持续工艺验证的执行。
一、法规对工艺验证的要求国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院新版新版GMP(欧盟(欧盟GMP):
):
第七章确认与验证:
第一百五十一条应建立确认和验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院(五)工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。
第一百五十二条采用新的生产处方或生产工艺前,应验证其对常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。
第一百五十三条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。
第一百五十四条当影响产品质量的主要因素,如原辅料、新版新版GMP(欧盟(欧盟GMP):
):
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时,应进行确认或验证,必要时,还应经过药品监督管理部门的批准。
第一百六十三条确认和验证不应视为一次性的行为,首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。
有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。
质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的;这一原则整合了对下列情况的理解:
质量、安全性和有效性系由设计而得;FDA工艺验证指南(工艺验证指南(ICH):
):
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院质安性和有效性系由设计而得;仅仅对中控和成品进行监控或检测,质量是不能得到充分的保证对每一步的生产工艺进行控制,以确保成品符合所有设计特性与质量属性。
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系列行动,该指南将工艺验证分成了三个阶段:
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系列行动,该指南将工艺验证分成了三个阶段:
?
第第一一阶段阶段工艺设计工艺设计FDA工艺验证指南工艺验证指南国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院?
第阶段第阶段工艺设计工艺设计?
第二阶段第二阶段工艺验证工艺验证/确认确认?
第三阶段第三阶段持续的工艺验证持续的工艺验证Thecommercialmanufacturingprocessisdefinedduringthisstagebasedonknowledgegainedthroughdevelopmentandscale-upactivities.第一阶段第一阶段工艺设计工艺设计国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院在该阶段,主要目的在于基于开发和放大试验获得知识来确定商业化生产的工艺。
在该阶段,主要目的在于基于开发和放大试验获得知识来确定商业化生产的工艺。
Processdesignmaybegenerallydescribedas“processunderstanding”and“pre-qualification”.通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
Duringthisstage,theprocessdesignisevaluatedtodetermineiftheprocessiscapableofreproduciblecommercialmanufacturing.在该阶段在该阶段,主要目的在于判断第主要目的在于判断第一一阶段中设计的工艺阶段中设计的工艺第二阶段第二阶段工艺确认工艺确认/验证验证国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院在该阶段在该阶段,主要目的在于判断第阶段中设计的工艺主要目的在于判断第阶段中设计的工艺能否持续的进行商业化生产。
能否持续的进行商业化生产。
Processqualificationmaybedescribedas“validationperformance”and“manufacturingqualification”.通常称工艺确认通常称工艺确认/验证为“验证性能”和“生产确认”。
验证为“验证性能”和“生产确认”。
Ongoingassuranceisgainedduringroutineproductionthattheprocessremainsinastateofcontrol.在该阶段,主要目的在于持续地确保正常生产过程中在该阶段,主要目的在于持续地确保正常生产过程中第三阶段第三阶段持续的工艺验证持续的工艺验证国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产工艺能够持续的维持在受控的状态。
生产工艺能够持续的维持在受控的状态。
Continuedprocessverificationmaybesimplydescribedas“maintainingvalidation”or“lifecyclequalification”.通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生命周期地确认”。
通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生命周期地确认”。
产品质量生命周期产品质量生命周期Canitwork?
工艺是否有能力生产出合格的药品?
工艺是否有能力生产出合格的药品?
Willik?
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院Willitwork?
工艺是否将会生产出合格的药品?
工艺是否将会生产出合格的药品?
Willitalwayswork?
工艺是否有能力一直生产出合格的药品?
工艺是否有能力一直生产出合格的药品?
(一)企业应采用经过验证的生产工艺生产,并保持持续的验证状态。
(二)应建立工艺验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目的:
工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注综合相关法规,基本要求如下:
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册标准或规定的要求和质量标准的产品。
(三)采取新的生产处方或生产工艺前,应验证其对常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,能始终生产出符合预定的用途,符合药品注册标准准或规定的要求和质量标准的产品。
(四)当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时,应进行验证,必要时,还应经过药品监督管理部门的批准(五)工艺验证不应视为一次性的行为,首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。
(六)企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证状态。
为了证明其特定操作的关键部分是受控的,企业须确定需要进行的验证工作且验证工作的关键信息应在综合相关法规,基本要求如下:
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院企业须确定需要进行的验证工作,且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。
(七)应根据验证对象制定验证方案,并经过审核、批准。
验证方案应明确实施验证的职责。
(八)验证应按照预先确定和批准的方案实施,验证工作完成后,应写出验证报告,并经审核、批准。
验证结果和结论(包括评价和建议)应有记录并存档。
二、工艺方法的开发和设计国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺生命周期工艺生命周期设计设计开发开发验证验证监控监控变更变更退役退役国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院验证验证控制控制确认确认维护维护监控监控新工艺验证时段图新工艺验证时段图设计安装准备启动操作设计安装准备启动操作工艺和系统的定义工艺和系统的定义关键工艺关键工艺工艺限度工艺限度工工国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺开发工艺开发工艺验证工艺验证工艺限度工艺限度最差条件过程控制规格标准最差条件过程控制规格标准工工艺开发报告艺开发报告FDA的要求:
的要求:
Beforecommercialdistributionbegins,amanufacturerisexpectedtohaveaccumulatedenoughdataandknowledgeaboutthecommercialproductionprocesstosupportpost-approvalproductdistribution。
在产品放行前,药品生产企业对该商业化的工艺应该已经积累了足够的数据和知识来支持产品的放行国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院了足够的数据和知识来支持产品的放行。
Adequatedatacollectedfromresearchanddevelopmentisveryimportant。
从研究和开发阶段收集这些数据是非常重要的。
CompliancePolicyGuide(CPG7132c.08),ORA,FDA,2004药品生产企业如何满足FDA的要求:
支持性文件:
?
足够的产品和工艺开发、设备和系统的验证、小试、中试和正常批量的试验国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院中试和正常批量的试验;?
药品开发报告;?
验证批的成功生产;?
验证主计划包括工艺验证。
工艺开发报告通常包括:
处方前的研究:
?
原辅料的物理和化学特性研究及相容性研究。
处方研究:
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院处方研究:
?
处方和生产平台的选择,含量、杂质和稳定性等的研究。
工艺开发研究:
?
确定每个单元操作的关键参数,和对这些参数进行挑战试验以及在预定的参数范围内进行正常试生产。
功能要求功能要求DQ开发开发工艺验证工艺验证开发开发国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院开发开发PVIQOQ定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求功能要求初步的产品规格标准初步的产品规格标准国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化优化工艺放大商业化定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准OK?
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化优化工艺放大商业化设计确认设计确认定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化关键参数优化工艺放大商业化关键参数验证策略验证策略关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定;重现性操作必须的范围也应当确定,包括:
确定关键质量属性;国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院确定关键质量属性;确定可能影响关键质量属性的工艺参数;确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围靠什么确定产品的关键工艺参数?
靠什么确定产品的关键工艺参数?
1.生物化学特性2.生物机理特性3.水合、溶剂化状态4结晶形态7.稳定性8.溶解性和pH9.物理性质10毒性国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院4.结晶形态5.亲水性6.亲油性10.毒性11.临床功效12.杂质特性13.其他特性定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准工艺规格工艺规格国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化可接受的范围优化工艺放大商业化可接受的范围标准标准最差条件最差条件-WorstCase位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。
与理想条件相比校,该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。
FDAs“GuidelineongeneralprinciplesofProcessValidation”,May1987经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围-PAR(ProvenAcceptableRange)操作范围操作范围国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院控制范围规范要求范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘失败边缘当PAR法应用于工艺验证时,应验证或运行若干批,其关键的控制参数应包括在日常操作条件并在PAR范围之内。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院时间温度压力混合速度开发工艺的目的开发工艺的目的了解工艺定义工艺确定工艺能力进行失败模式及效果分析(FMEA)国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院优化工艺确定关键工艺参数建立工艺控制建立工艺耐用性转移工艺到生产部门转移知识到生产部门耐用性耐用性-Robustness在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时,生产出同一结果(产品)的能力。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院开发开发原料识别工艺对原辅料的敏感性确认原辅料供应商国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺识别关键的工艺变量失败边缘建立PAR确定工艺变量间的相互作用定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准工艺规格工艺规格国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化优化工艺放大商业化工艺规格工艺规格标准标准定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺功能要求初步的产品规格标准功能要求初步的产品规格标准工艺规格工艺规格国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化优化工艺放大商业化工艺规格工艺规格标准标准定义产品定义产品设计工艺开发工艺设计工艺开发工艺开发开发国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院产品开发产品开发产品开发产品开发-工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发优化工艺放大商业化优化工艺放大商业化工艺验证工艺验证-贯穿工艺生命周期开发建立可接受的工艺限度放大国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院放大确认可接受的工艺限度前验证证明达到工艺目标持续可靠的结果验证计划验证计划设备规格设备规格关键参数关键参数IQ/OQ草案草案多变量分析多变量分析O监控监控生产生产变更?
变更?
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺规格标准工艺规格标准DOEIQ/OQ报告报告数据数据报告报告PARCpk数据数据工艺验证草案工艺验证草案试验设计(试验设计(试验设计(试验设计(DesignofExperimentDesignofExperiment):
):
):
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设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和对工艺知识的理解。
试验设计(DoE)研究可以帮助开发工艺知识,包变输如国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院通过揭示相关关系,包括在可变输入(例如:
工艺参数)与结果输出之间(例如:
半成品)多种因素的相互作用来进行。
验证文件验证文件验证文件验证文件验证草案应当指明关键的工艺步骤和接受标准以及验证类型(回顾性验证、前验证、同步验证)和工艺验证的次数。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院三、工艺验证三、工艺验证国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证(Process(Processvalidationvalidation,PV)PV)的目的的目的的目的的目的就是证明各个单元操作、工艺条件以及操作是否能适合该产品的常规生产并证明在使用规定的国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院常规生产,并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下,能始终生产出符合预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性。
通常验证分为四大类通常验证分为四大类通常验证分为四大类通常验证分为四大类:
?
前验证(ProspectiveValidation)?
同步验证(ConcurrentValidation)国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院?
回顾性验证(RetrospectiveValidation)?
再验证(Revalidation)。
每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。
前验证前验证:
定义:
前验证系指在任一工艺、设备或物料等在正式使用前按照预定验证方案进行的验证。
适用条件:
如果没有充分的理由任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院备或物料必须进行前验证。
同步验证:
同步验证:
定义:
同步验证系指在正常的工艺运行的同时进行的验证,允许产品逐批放行。
由于这种验证的风险较大,通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院适用条件(新版GMP和欧盟GMP):
?
生产批数有限;?
不经常生产;?
已验证过的工艺发生变更。
同步验证同步验证(续续):
适用条件(FDA):
“尽量少使用同步验证。
同步验证可能适国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院合于那些由于产品的需求量极少(如罕用药、孤儿药)而不经常使用的工艺,每批必须是很小批量的工艺(例如放射性药物、包括正电子发射断层显像药物),以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺,并且应该事先与官方协调”回顾性验证:
回顾性验证:
定义:
回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。
适用条件(WHO):
WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适用于无国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适用于无菌产品。
适用条件(新版GMP和欧盟GMP):
如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对质量有影响的重大变更时,可例外进行回顾性验证。
再验证:
再验证:
定义:
再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的,旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院适用条件:
再验证通常分为下述三种类型:
?
药监部门或法规要求的强制性再验证;?
发生变更时的“改变”性再验证;?
每隔一段时间进行的“定期”再验证。
每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系每种类型的工艺验证同验证生命周期的关系工艺设计工艺设计再验证再验证前验证前验证开发开发/放大放大国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院验证状态验证状态持续工艺确认持续工艺确认变更变更回顾验证回顾验证工艺确认工艺确认同步验证同步验证工艺验证需求确定预先条件准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证方案修改验证方案否是工艺验证流程图工艺验证流程图:
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院在选定的批中执行工艺验证评估关键参数,分析数据和偏差报告准备/批准验证报告验证成功工艺被验证验证报告否是工艺验证的关键要素工艺验证的关键要素工艺验证的关键要素工艺验证的关键要素1.关键质量属性2关键工艺参数国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院2.关键工艺参数3.工艺耐用性国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院工艺验证需求确定预先条件工艺验证流程图工艺验证流程图:
准备验证方案否批准验证方案在选定的批中执行工艺验证验证方案修改验证方案否是评估关键参数,分析数据和评关键参数,分数据偏差报告准备/批准验证报告验证报告验证成功否是工艺被验证是关键质量属性(关键质量属性(CQA)物理、化学、生物学或微生物学特性或属性;物理、化学、生物学或微生物学特性或属性;应该在一个合适限度和范围内;应该在一个合适限度和范围内;确保期望的产品质量。
确保期望的产品质量。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院关键工艺参数(关键工艺参数(CPP)对产品质量有已知影响的测量的变量;对产品质量有已知影响的测量的变量;为了确保产品质量必须确保将工艺参数控制在一定范围内。
为了确保产品质量必须确保将工艺参数控制在一定范围内。
关键工艺步骤关键工艺步骤/关键工艺参数关键工艺参数参数:
一个可以通过测量来确定某一系统的因素,例如:
温度和压力等。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院关键工艺步骤:
如果当某个工艺步骤的任何工艺参数在操作过程中超出规定的范围时,会对一个或多个关键产品质量属性产生潜在或实际的影响,该工艺步骤就被定义为关键的。
在工艺验证时需要对关键工艺步骤进行监控。
关键质量属性:
关键质量属性:
为了确保产品的质量,需要直接或间接的控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。
即使某一属性与患者的用药安全或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系,但是基于国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院间尚未最终建立种直接的科学的关系,但是基于对药品的普遍认识,该属性应该被认为是关键质量性能。
例如:
外观、鉴别、片重差异、含量、含量均匀度、溶出、微生物、崩解、脆碎度、粒径分布、卡氏指数、硬度、厚度等。
关键质量属性:
关键质量属性:
片重差异测试方法:
取供试品20片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定每片的重量,每片重量与平均片重相比较,按下表中的规定,超出重量差异限度的不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一;“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一。
平均片重重量差异限度平均片重重量差异限度0.30g以下7.50.30g及0.30g以上5关键质量属性:
关键质量属性:
片重差异测试方法(续):
小数位数的取舍:
“四舍六入五成双”例如:
称取“0.1g”,系指称取国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院四舍六入成双例
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