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XX质量标准起草说明
xx制药厂是xx生产的厂家之一,其质量标准收载于卫生部药品标准中药成方制剂第十三册中,根据国家食品药品监督管理局国食药监注[2004]35号精神,按照国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表的具体要求,对xx质量标准进行了提高、完善。
在原标准基础上,增加了处方中地黄、桃仁、大黄的显微鉴别方法;增加了大黄、当归及陈皮的薄层鉴别方法;以橙皮昔为对照品,制定了陈皮的含量测定方法。
修订后的质量标准,提高了药品的质量控制。
现将起草工作情况说明如下:
1历史沿革
处方来源:
验方。
本品在1953年以前即为私营企业生产。
1953年纳入天津市卫生局审核的天津市固有成方统一配本。
此后在天津市卫生局核定的1956年中药成方选辑。
1964版年中成药规范,1978版年中成药规范,1990年版天津市药品标准,卫生部药品标准中药成方制剂第十三册中均予收载。
2药材标准
2.1地黄:
本品为玄参科植物地黄RehmammiaglutinosaLibosch.的新鲜或干燥根块。
《中国药典》2005年版一部收载。
3性状:
原标准的颜色描述为棕褐色的大蜜丸,鉴于外观颜色深于丸芯,且随时间推移本品颜色会加深,故在原标准基础上修订为:
本品为棕褐色至黑褐色的大蜜丸;气微,味微苦。
4鉴别
4.1显微鉴别:
地黄、桃仁、陈皮、大黄。
鉴于本品为生粉入药,故参照《中国药典》2005年版一部等有关内容进行了制定,具体内容为:
取本品,置显微镜下观察:
薄壁组织灰棕色至黑棕色,细胞多皱缩,内含棕色核状物(地黄)。
种皮外表皮石细胞淡黄色或淡棕色,呈贝壳形,径向110~198piii,壁一面层纹细密(桃仁)。
草酸钙方晶成片存在于薄壁细胞中(陈皮)。
草酸钙簇晶大,直径60~140Mni(大黄)。
4.2薄层鉴别:
大黄
参照《中国药典》2005年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以大黄为对照药材,鉴别处方中的大黄。
4.2.1供试品溶液的制备:
取本品1丸,剪碎,加甲醇50ml,超声处理30分钟,滤
过,滤液低温蒸干,残渣加水10ml使溶解,用乙酸乙酯振摇提取2次,每次20ml,合并乙酸乙酯液,滤液低温蒸干,残渣加乙酸乙酯2ml使溶解,作为供试品溶液。
4.2.2对照药材溶液的制备:
取大黄对照药材0.5g,加甲醇10ml,同法制成对照药
材溶液。
4.2.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除大黄外的其他药材,按【制法】项
下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.2.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验,
吸取上述三种溶液各5口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醒(30~60°C)-甲酸
乙酯-甲酸(15:
5:
1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)
图1
紫外光灯(365nm)检视
图2
氨蒸气中熏后日光检视
从左至右
样品1(批号:
E454001)
样品2(批号:
E454002)
样品3(批号:
E454003)
大黄对照药材(中检所)阴性样品
4.3薄层鉴别:
当归
2
下检视。
供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点;置氨蒸气中熏后,斑点变为红色。
阴性对照样品无干扰,结果见图1、图2。
参照《中国药典》2005年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以当归为对照药材,鉴别处方中的当归。
4. 3.1供试品溶液的制备:
取【鉴别】
(2)项下的供试品溶液。
4.3.2对照药材溶液的制备:
取当归对照药材0.5g,加乙ft20ml,超声处理20分钟,滤过,滤液挥干,残渣加乙酸乙酯2ml使溶解,作为对照药材溶液。
4.3.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除当归外的其他药材,按【制法】项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.3.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验,吸取【鉴别】
(2)项下的供试品溶液、上述对照药材及阴性样品溶液各5口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以正己烷-乙酸乙酯-甲醇(8:
1:
1)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
阴性样品对照无干扰。
结果见图3。
图3
紫外光灯(365nm)检视
从左至右
样品1(批号:
E454001)
样品2(批号:
E454002)
样品3(批号:
E454003)当归对照药材(中检所)阴性样品
4.4薄层鉴别:
陈皮
参照《中国药典》2005年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以陈皮为对照药材,鉴别处方中的陈皮。
4.4.1供试品溶液的制备:
取本品4.5g,剪碎,加甲醇50ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇5ml使溶解,滤过,滤液作为供试品溶液。
4.4.2对照药材溶液的制备:
取陈皮对照药材0.5g,加甲醇10ml,同法制成对照药材溶液。
4.4.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除陈皮外的其他药材,按【制法】项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.4.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验,吸取上述三种溶液各4口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-甲醇-水(32:
17:
5)的下层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,喷以1%三氯化铝乙醇溶液,加热数分钟,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
阴性样品对照无干扰。
结果见图4。
图4
紫外光灯(365nm)检视
从左至右
样品1(批号:
E454001)
样品2(批号:
E454002)
样品3(批号:
E454003)
阴性样品
陈皮对照药材(中检所)
4.5薄层鉴别:
肉炊蓉
4.5.1参照《中国药典》2000年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以麦角笛昔为对照品,鉴别处方中的肉芨蓉。
4.5.1.1供试品溶液的制备:
取样品1丸,加甲醇50ml,超声处理10分钟,滤过,滤液减压蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解,滤过,滤液作为供试品溶液。
4.5.1.2对照溶液的的制备:
取麦角笛昔对照品,加甲醇制成每lml含2.5mg的溶
液,作为对照品溶液。
4.5.1.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除肉欢蓉外的其他药材,按【制法】
项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.5.1.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)
试验,吸取上述三种溶液各5口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以乙酸乙酯-甲醇-9%
醋酸溶液(20:
3:
2)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供
试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,无相应的斑点。
阴性样品无干扰。
(喷以
5%三氯化铁乙醇溶液后斑点亦不明显)。
结果见图5。
4.5.2参照《中国药典》2000年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以
甜菜碱为对照品,鉴别处方中的肉炊蓉。
4.5.2.1供试品溶液的制备:
取本品1丸,剪碎,加80%乙醇20ml,加热回流10分钟,
滤过,滤液作为供试品溶液。
4.5.2.2对照品溶液的制备:
取甜菜碱对照品,加80%乙醇制成每1ml含5mg的溶
液,作为对照品溶液。
4.5.2.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除肉炊蓉外的其他药材,按【制法】
项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.5.2.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)
试验,吸取上述三种溶液各5口1,分别点于同一以梭甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄
层板上,以甲醇-水-醋酸(9:
2:
0.5)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以改良碘化锁
图5
紫外光灯(365nm)检视
从左至右
图6
从左至右
样品1(批号:
E454001)
样品1(批号:
E454001)
样品2(批号:
E454002)
6
钾试液。
供试品及阴性样品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,无相应的橙红色斑点。
结果见图6。
样品2(批号:
E454002)
样品3(批号:
E454003)
样品3(批号:
E454003) 阴性样品
阴性样品 甜菜碱对照品(中检所)
麦角笛普对照品(中检所)
4.6薄层鉴别:
桃仁
参照《中国药典》2005年版一部有关内容进行了制订。
采用薄层色谱法,以桃仁为对照药材,鉴别处方中的桃仁。
方法1、2.
4.6.1(方法1)
4.6.1.1供试品溶液的制备:
取本品4.5g,剪碎,加乙ft30ml,超声处理10分钟,弃去乙醒液,残渣挥干溶剂,加甲醇30ml,超声处理10分钟,滤过,滤液作为供试品溶液。
4.6.1.2对照药材溶液的制备:
取桃仁对照药材0.5g,同法制成对照药材溶液。
4.6.1.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除桃仁外的其他药材,按【制法】项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.6.1.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验,吸取上述三种溶液各5口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15:
40:
22:
10)5-10°C12小时放置的下层溶液为展开剂,取出,立即喷以磷钥酸硫酸溶液(磷钳酸2g,加水20ml使溶解,再缓缓加入硫酸30ml,混匀),105°C加热至斑点显色清晰。
供试品色谱及阴性对照色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同的深蓝色斑点,阴性样品有干扰。
结果见图7。
4.6.2(方法2)
4.6.2.1供试品溶液的制备:
取[鉴别]
(1)项下的供试品溶液
4.6.2.2对照药材溶液的制备:
取2.6.1.2桃仁对照药材溶液。
4.6.2.3阴性样品溶液的制备:
按处方配比,取除桃仁外的其他药材,按【制法】项下的工艺制成丸剂,再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。
4.6.2.4薄层条件及结果:
照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验,吸取[鉴别]
(1)项下的供试品溶液、对照药材溶液及阴性样品溶液各5口1,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15:
40:
22:
10)5~10°C12小时放置的下层溶液,取出,立即喷以磷钥酸硫酸溶液(磷钥酸2,加水20ml使溶解再缓
缓加入硫酸30ml,混匀),105°C加热至斑点显色清晰。
供试品色谱及阴性对照色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同的深蓝色斑点,阴性样品有干扰。
结果见图8。
从左至右
样品1(批号:
E454001)
样品2(批号:
E454002)
样品3(批号:
E454003)
桃仁对照药材(中检所)
阴性样品
桃仁的薄层鉴别结果显示,因五仁润肠丸中含有郁李仁,亦含苦杏仁昔,有干扰,故将桃仁改为显微鉴别方法,具体描述为“种皮外表皮石细胞淡黄色或淡棕色,呈贝壳形,径向约110~198口m,壁一面层纹细密”。
虽然郁李仁亦有与桃仁类似的石细胞,但选用直径大于郁李仁的石细胞可加以区分。
5检查应符合丸剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版一部附录附录IA)。
5.1水分
三批样品检验结果见表1。
表1
水分测定结果
批号
方法
测得结果(%)
限度(%)
结果
E454001
甲苯法
10.6
不得过15.0
符合规定
E454002
甲苯法
9.3
不得过15.0
符合规定
E454003
甲苯法
10.3
不得过15.0
符合规定
4.2重量差异
三批样品检验结果见表2。
8
表2
重量差异测定结果
批号
测得重差范围(9g/粒)
(10粒)
标示装量(g)
装量差异限度(%)
(±6)
结果
E454001
9.03-8.78
9g/丸
9.54〜8.46
符合规定
E454002
9.15-8.60
9g/丸
9.54~8.46
符合规定
E454003
9.08-8.78
9g/丸
9.54~8.46
符合规定
6含量测定
6.1处方中陈皮的含量测定参照《中国药典》2005年版一部项下有关方法,制定
了高效液相色谱法的含量测定方法。
6. 1.1仪器与试药
仪器:
日本SHIMADZULC-2010C,CLASS-VPT作站。
试剂:
甲醇(分析纯,天津市康科德科技有限公司),水为去离子水。
对照品:
橙皮昔(中国药品生物制品检定所购置,批号:
110721-200512;为含量测定用对照品)。
样品:
XX制药厂提供(批号:
E454001,E454002,E454003,E454004)o
6.1.2色谱条件
参照《中国药典》2005年版一部有关含量测定方法制定。
用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂;流动相:
甲醇-0.01%磷酸溶液(36:
64);检测波长为283nm,柱温:
40°C;流速:
lml/min。
理论板数按橙皮昔峰计算不低于3000。
6.1.3提取方法的确定与考察
6.1.3.1提取方式的确定:
取同一批号(E454004)样品,剪碎,取2g,精密称定,精密加入甲醇50ml,称定重量,分别采用超声处理与加热回流的方式,提取时间均为30分钟,放冷,称定各自重量,用甲醇补足减失的重量,滤过,取续滤液,测定样品中橙皮昔峰面积与样品用量之比。
结果见表3。
表3 提取方式的比较
提取方式(30分钟)
峰面积*/称样量(g)
测定结果
平均值(n=2)
加热回流
3603293/2.0051
1797064
1781370
3543888/2.0071
1765676
超声处理
3249572/2.0109
1615979
1537900
2926356/2.0046
1459820
注:
峰面积为样品中橙皮昔峰面积。
表3显示,提取溶剂为甲醇,采用加热回流方式,提取时间为30分钟所测结果,高于超声处理方式,且超声处理方式测得结果不平行,可能是由于大蜜丸不易粉碎,且橙皮昔在热甲醇中较易溶解,故采用加热回流方式提取。
6.1.3.2提取时间的选择:
取同一批号(E454004)样品,剪碎,取2g,精密称定,精密加入甲醇50ml,称定重量,分别加热回流30、45、60分钟,放冷,称定各自重量,用甲醇补足减失的重量,滤过,取续滤液,测定样品中橙皮昔含量…结果见表4。
表4 提取时间的选择
提取时间(min)
测定结果(mg/g)
30
9.656
45
10.094
60
9.988
表4显示,45与60分钟测定结果的相对平均偏差为0.53%,认为45分钟提取时间可行,故将提取时间定为45分钟。
6.1.3.3提取溶剂用量的考察:
取同一批号(E454004)样品,剪碎,取2g,精密称定,分别精密加入甲醇50ml和100ml,称定重量,加热回流45分钟,放冷,称定重量,再补足减失的重量,滤过,取续滤液,测定样品中橙皮昔含量。
结果见表5。
表5 提取溶剂用量的考察
溶剂用量(ml)
测定结果(mg/g)
平均值(mg/g)(n=2)
50
10.134
10.058
9.964
9.956
100 9.968
9.981
表5显示,采用甲醇50ml与100ml,测定结果的相对平均偏差为0.45%,故采用甲醇50ml、作为提取溶剂用量。
6. 1.4溶液的制备
6. 1.4.1对照品溶液的制备:
取橙皮昔对照品适量,精密称定,加甲醇制成每lml含各0.38mg的混合溶液,即得。
结果见图9。
6. 1.4.2供试品溶液的制备:
取本品适量,剪碎,取2g,精密称定,精密加入甲醇50ml,称定重量,加热回流45分钟,放冷,称定重量,用甲醇再补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
结果见图10。
6.1.4.3阴性样品溶液的制备:
按处方取除陈皮的各味药材,按【制法】制得样品,再按“5.1.4.2”供试品溶液制备方法,制得阴性样品溶液。
结果见图11。
11
6.1.5标准曲线的制备
取橙皮昔对照品适量,精密称定,加甲醇制成每ml含1.046mg的溶液,作为储备液,再分别精密量取1、2、4、6、8ml,置10ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,分别精密吸取上述5种浓度的对照品溶液与储备液各10^1,注入液相色谱仪,按“6.1.2”色谱条件分析,测定各自峰面积,以对照品浓度(口g/pl)为横坐标,峰面积值为纵坐标,求得回归方程:
Y=l.7x107X+1.2x10sr=0.9999。
结果表明补骨脂素在1.046-10.460口g范围内线性良好,结果见表6。
浓度(Mg/1)
0.1046
0.2092
0.4184
0.6276
0.8368
1.0460
峰面积
1869735
3721017
7394718
11012311
14602718
18110748
表6 橙皮昔标准曲线
6.1.6进样精密度试验
12
取同一批号(E454004)样品,取1份,剪碎,取2g,按照“6.1.4.2”供试品溶液制备操作,按“6.1.2”色谱条件分析,连续进样5次,测定样品中橙皮昔峰面积,测得峰面积值的RSD为0.22%,符合要求,结果见表7。
表7 进样重复性试验
编号
1
2
3
4
5
峰面积
3319663
3318193
3312162
3313921
3300909
6.1.7重复性试验
取同一批号(E454004)样品,共6份,剪碎,取2g,按照“6.1.4.2”供试品溶液制备操作,按“6.1.2”色谱条件分析,测定每份样品中橙皮昔含量。
结果样品中橙皮昔平均含量为9.678mg/g,RSD为1.55%,符合要求,结果见表8。
表8 重复性试验
编号
1
2
3
4
5
6
含量mg/g
9.612
9.576
9.869
9.815
9.719
9.475
6.1.8稳定性试验
取同一批号(E454004)样品,取1份,剪碎,取2g,按照“6.1.4.2”供试品溶液制备操作,按“6.1.2”色谱条件分析,分别在0、1、3、14、16、17小时,测定样品中橙皮昔峰面积,测得峰面积值的RSD为1.33%,符合要求,结果见表9。
表9 稳定性试验
时间(hr)
0
1
3
14
16
17
峰面积
3399316
3394807
3377456
3319663
3312162
3300909
6.1.9回收率试验
取同一批号(E454004)样品,剪碎,取lg,共6份,精密称定,分别加入橙皮昔对照品各10mg,精密称定,精密加入甲醇50ml,再按照“6.1.4.2”供试品溶液制备操作,制得供回收率用供试品溶液,按“6.1.2”色谱条件分析,计算回收率,结果平均回收率为99.33%,RSD为1.75%。
结果见表10。
表10 回收率试验
编号
称样量
样品中橙皮昔含
对照品加入量
测得量
回收率
(g)
量(mg)
(mg)
(mg)
(%)
1
1.0065
9.7409
9.46
19.3168
101.22
2
1.0082
9.7574
9.96
19.8547
101.38
3
1.0114
9.7883
9.65
19.2573
98.12
4
1.0081
9.7564
9.56
19.0226
96.93
5
1.0052
9.7283
9.61
19.2446
99.02
6
1.0071
9.7467
10.06
19.7372
99.32
6.1.10样品测定
取4个批号的样品,按照“6.1.4.2”供试品溶液制备操作,按“6.1.2”色谱条件
测定样品中橙皮昔含量。
结果见表11。
表11 三批样品含量测定结果
批号
橙皮昔含量(n=2)(mg/g)
平均值(mg/g)
E454001
9.958
9.448
9.703
E454002
9.778
9.439
9.609
E454003
9.588
9.663
9.626
E454004
9.612
9.576
9.594
6.1.11粗放度试验
6.1.11.1不同色谱柱的考察
取重现性1与3号样品溶液,分别用VenusilXBP-C18、Dianionsi1-Cl8色谱柱,
采用SHIMADZU-LC-10AD高效液相色谱仪,按照“6.1.2”色谱条件分析,测定样品中橙皮昔含量。
结果见表12。
表12 不同色谱柱的考察
色谱柱
橙皮昔含量(mg/g)(n=2)
平均值(mg/g)(n=2)
VenusilXBP-C18
10.134
9.964
10.049
Diamonsi1C18
10.094
9.958
10.026
6.1.11.2不同仪器对含量测定的影响
取重复性试验1与3号样品溶液,用Dianionsil色谱柱,分别采用SHIMADZU-LC-10AD与SHIMADZULC-2010C高效液相色谱仪,按照“6.1.2”色谱条件分析,测定样品中橙皮昔含量。
结果见表13。
表13 不同仪器的考察
仪器
橙皮昔含量(mg/g)(n=2)
平均值(mg/g)(n=2)
LC-2010C
9.612
9.869
9.740
LC-10AD
10.094
9.958
10.026
结果显示,采用相同仪器,不同色谱柱,与采用相同色谱柱,不同仪器对测定结果均无影响。
6. 12含量限度的制定
处方中,陈皮占处方总量的16.69%,鉴于本品为生粉入药,按照国家药典委员会要求(生粉入药按80%转移率计算),参照《中国药典》2005年版一部陈皮项下含量限度计算,每g含陈皮以橙皮(C28H34O15)计,不得少于4.67mgo
7处方中地黄含量测定
参照《中国药典》2005年版一部地黄项下含量测
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