自然流产的预防与治疗-.ppt
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自然流产的预防与治疗自然流产的预防与治疗北京大学第三医院生殖中心北京大学第三医院生殖中心王海燕王海燕自然流产自然流产自然流产自然流产:
(spontaneousabortion)妊娠不足)妊娠不足28周,周,胎儿体重不足胎儿体重不足1000g终止妊娠者终止妊娠者,15%1977年年WHO定义:
妊娠定义:
妊娠2022周以前终止,胎儿体重小于周以前终止,胎儿体重小于500g习惯性流产习惯性流产:
(habitualabortion)经典定义,经典定义,3次或次或3次以上自然流产,次以上自然流产,0.53复发性流产复发性流产:
(recurrentspontaneousabortion)近年国际趋势,近年国际趋势,2次或次或2次次以上自然流产以上自然流产5病因复杂病因复杂难以治愈难以治愈不育症不育症病因病因u染色体异常染色体异常u母体生殖道异常母体生殖道异常u母体内分泌异常母体内分泌异常u免疫功能异常免疫功能异常u生殖道感染生殖道感染u不明原因:
不明原因:
50u3000余例反复余例反复自然流产患者进行病因筛查,对其中资自然流产患者进行病因筛查,对其中资料完整的料完整的1105例患者的病因分析发现:
例患者的病因分析发现:
u夫妻染色体异常占夫妻染色体异常占118u子宫解剖结构异常占子宫解剖结构异常占1077u内分泌异常内分泌异常占占1059u生殖道感染占生殖道感染占353u自身免疫性原因占自身免疫性原因占1285u同种免疫同种免疫(即原因不明性即原因不明性)性原因占性原因占4833u血液高凝状态占血液高凝状态占823u早期胎盘位置过早期胎盘位置过低占低占19u其他占其他占262。
染色体异常染色体异常u胚胎染色体异常:
胚胎染色体异常:
Stephenson对对420例胚胎染色体核型分析例胚胎染色体核型分析54正常,正常,46核型异常核型异常早期流产:
早期流产:
53%晚期流产:
晚期流产:
36%数目异常:
三倍体最多、其次多倍体、数目异常:
三倍体最多、其次多倍体、X单体、常染色单体、常染色体单体体单体结构异常:
染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠结构异常:
染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠u夫妇染色体异常夫妇染色体异常复发性流产夫妇染色体异常率为复发性流产夫妇染色体异常率为3.2%,非流产夫妇,非流产夫妇0.2常见的染色体异常为平衡易位;罗伯逊易位常见的染色体异常为平衡易位;罗伯逊易位移植前遗传学诊断移植前遗传学诊断高度偏性高度偏性X染色体失活:
复发性流产夫妇占染色体失活:
复发性流产夫妇占1218,正常占,正常占4.7母体内分泌失调母体内分泌失调u黄体功能不全黄体功能不全:
23-60%引起妊娠蜕膜反应不良,引起妊娠蜕膜反应不良,影响孕卵着床影响孕卵着床基础体温双相型,但高温相小于基础体温双相型,但高温相小于11日,或高低温差日,或高低温差0.3,子子宫宫内内膜膜活活检检示示分分泌泌反反应应至至少少落落后后2日日,黄黄体体期期孕孕酮酮低于低于15ng/ml23个周期黄体检测显示不足,方可纳入诊断个周期黄体检测显示不足,方可纳入诊断黄体功能不全的治疗黄体功能不全的治疗u促进卵泡发育促进卵泡发育克罗米芬、克罗米芬、HMGu促进月经中期促进月经中期LH峰形成峰形成监测卵泡成熟时,监测卵泡成熟时,HCG5000-10000IU肌注肌注u黄体功能刺激疗法黄体功能刺激疗法于基础体温上升后,于基础体温上升后,HCG1000-2000U,隔日肌内注射,隔日肌内注射1次,共次,共5次次u黄体功能替代疗法黄体功能替代疗法自排卵后每日肌内注射黄体酮自排卵后每日肌内注射黄体酮20mg,共共10-14天;天;达芙通达芙通10mgBid琪宁琪宁100mgBidMeta分析显示对分析显示对3次以上的自然流产疗效显著,对月经稀次以上的自然流产疗效显著,对月经稀发的复发性流产用发的复发性流产用HCG疗效显著疗效显著母体内分泌异常母体内分泌异常uPCOS:
习惯性流产中,多囊卵巢综合症的习惯性流产中,多囊卵巢综合症的发生率发生率58%u原因原因:
卵子质量和子宫内膜容受性降低:
卵子质量和子宫内膜容受性降低56%的患者LH呈高分泌状态高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟,从而影响受精和着床高雄激素高胰岛素血症治疗:
控制体重治疗:
控制体重二甲双胍二甲双胍孕期黄体支持孕期黄体支持母体内分泌异常母体内分泌异常u高泌乳素血症:
高泌乳素血症:
早期流产早期流产17-25%,反复自然流产,反复自然流产30.1%黄体功能不全:
黄体功能不全:
黄体细胞存在黄体细胞存在PRL受体,高受体,高PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素卵子质量下降卵子质量下降免疫因素免疫因素有学者发现有学者发现PRL可减少早期人类胎盘可减少早期人类胎盘HCG的分泌的分泌对对PRL与与RSA的关系有争议的关系有争议u溴隐停溴隐停:
初始剂量初始剂量1.25mg,每晚睡前服用,逐渐加,每晚睡前服用,逐渐加量可增加到量可增加到2.5mg,每日,每日1次或次或2次,若未达到剂量可进次,若未达到剂量可进一步增加一步增加u药物治疗维持有效低剂量药物治疗维持有效低剂量u妊娠期应用:
妊娠期应用:
有争议有争议母体内分泌异常母体内分泌异常u甲状腺疾病:
5060年代认为甲低导致流产放免法检测甲功后发现没有关系RSA与甲状腺抗体的存在相关,而此类患者甲状腺功能正常甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞u糖尿病:
亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加母体生殖道的异常母体生殖道的异常u子宫畸形子宫畸形自然流产中自然流产中1520与子宫畸形相关与子宫畸形相关单角子宫单角子宫双角子宫双角子宫双子宫双子宫子宫纵隔子宫纵隔纵隔部位内膜发育不良,对甾体激素不敏感纵隔部位内膜发育不良,对甾体激素不敏感48例合并子宫纵隔的例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月妊宫腔镜手术后足月妊娠率提高娠率提高uAsherman综合症综合症宫腔体积缩小,对甾体激素应答宫腔体积缩小,对甾体激素应答下降下降宫腔镜下粘连松解宫腔镜下粘连松解u宫颈机能不全宫颈机能不全晚期流产和早产晚期流产和早产占占RSA的的8国内诊断标准:
国内诊断标准:
非孕期非孕期8号号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力扩张棒通过宫颈无阻力孕期出现无痛性的宫颈管消失孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张宫口扩张孕孕12周正常径线长度周正常径线长度=2.5cm宽度宽度=3.2cm内径内径=0.5cm)治疗治疗:
宫颈环扎术宫颈环扎术u子宫肌瘤子宫肌瘤与与RSA的关系不确定的关系不确定手术干预手术干预:
占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤直径大于直径大于5cm的子宫肌瘤的子宫肌瘤多发性子宫肌瘤多发性子宫肌瘤术式术式:
考虑肌瘤的位置和手术医师的技术考虑肌瘤的位置和手术医师的技术,防止宫防止宫腔粘连腔粘连生殖道感染生殖道感染u细菌细菌:
细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高高u沙眼衣原体沙眼衣原体解脲支原体解脲支原体:
造成子宫内膜炎或宫造成子宫内膜炎或宫颈管炎颈管炎uTORCH检测中仅检测中仅慢性单纯疱疹病毒慢性单纯疱疹病毒可能与可能与RSA更相关更相关免疫功能异常免疫功能异常u50与免疫功能异常相关自身免疫:
自身免疫:
抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子抗磷脂抗体综合症:
抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病抗磷脂抗体综合症:
抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象理妊娠的一组临床征象激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞,也激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞,也可损伤可损伤滋养叶细胞滋养叶细胞至少间隔至少间隔6周以上的周以上的2次中度滴度以上抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子阳性次中度滴度以上抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子阳性阿司匹林:
阿司匹林:
25-75mgqd发现妊娠后至发现妊娠后至37周周监测凝血功能监测凝血功能小剂量肝素:
小剂量肝素:
发现胎心后发现胎心后5000IUIH每日两次每日两次长期应用骨质疏松长期应用骨质疏松补钙补钙阿司匹林联合小剂量肝素治疗效果优于单独阿司匹林或阿司匹林联合强的松阿司匹林联合小剂量肝素治疗效果优于单独阿司匹林或阿司匹林联合强的松免疫防治免疫防治自身免疫型自身免疫型免疫抑制免疫抑制抗凝疗法抗凝疗法强的松强的松-抗心磷脂抗体和或抗心磷脂抗体和或抗抗2-GP1抗体高滴定度阿司匹林阿司匹林PAGT78%肝素肝素-D-二聚体二聚体=0.8mg和和或或APTT升升高高阿司匹林阿司匹林预防预防-25mg/DD5-M治疗治疗-发现妊娠开始发现妊娠开始25mg/DPAGT35%停药停药低分子肝素低分子肝素预防预防-5000u/DHD-二聚体二聚体0.4mg治疗治疗-发现妊娠开始发现妊娠开始D-二聚体二聚体0.30.5mg/l0.3mg/l停药停药强的松强的松预防预防-5mg/D治疗治疗-发现妊娠开始发现妊娠开始转阴一个月停药转阴一个月停药阿司匹林阿司匹林-抗心磷脂抗体呈低滴度和抗心磷脂抗体呈低滴度和/或血小板聚集性增高或血小板聚集性增高者者强的松强的松-抗心磷脂抗体呈高滴度者抗心磷脂抗体呈高滴度者低分子肝素低分子肝素-抗心磷脂抗体呈低滴度和单纯高凝状态者抗心磷脂抗体呈低滴度和单纯高凝状态者阿司匹林阿司匹林+低分子肝素低分子肝素-抗心磷脂抗体呈低滴度和抗心磷脂抗体呈低滴度和/或血小或血小板聚集性增高和高凝状态者板聚集性增高和高凝状态者阿司匹林阿司匹林+强的松强的松-抗心磷脂抗体呈高滴度和血小板聚集性抗心磷脂抗体呈高滴度和血小板聚集性增高增高强的松强的松+低分子肝素低分子肝素-抗心磷脂抗体呈高滴度和高凝状态者抗心磷脂抗体呈高滴度和高凝状态者阿司匹林阿司匹林+强的松强的松+低分子肝素低分子肝素-抗心磷脂抗体呈高滴度抗心磷脂抗体呈高滴度血小板聚集性增高血小板聚集性增高高凝状态者高凝状态者同种免疫型同种免疫型免疫原丈夫和无关第三个体丈夫和无关第三个体每次免疫淋巴细胞每次免疫淋巴细胞20-3020-30x10x1066间隔间隔33周周每疗程每疗程22次次孕前与孕后各免疫孕前与孕后各免疫11疗程疗程鼓励鼓励33个月内妊娠个月内妊娠封闭性抗体阴性者单纯主动免疫单纯主动免疫主动免疫主动免疫+阿司匹林阿司匹林血小板聚集性增高者血小板聚集性增高者主动免疫主动免疫+低分子肝素低分子肝素-高凝状态者高凝状态者主动免疫主动免疫+阿司匹林阿司匹林+低分子肝素低分子肝素-血小板聚集性增高血小板聚集性增高和和高凝状态者高凝状态者诊断与治疗诊断与治疗u规范化排除其它流产原因抗磷脂抗体阴性封闭性抗体阴性治疗:
主动免疫与被动免疫主动免疫与被动免疫免疫治疗副作用免疫治疗副作用u患者接受治疗后,注射局部(前臂)可患者接受治疗后,注射局部(前臂)可能会有色素沉着、瘙痒或硬结,均为正能会有色素沉着、瘙痒或硬结,均为正常反应,数月后可自行消失常反应,数月后可自行消失u一般说来主动免疫是比较安全的一般说来主动免疫是比较安全的,无明显无明显严重副反应严重副反应,目前尚无对母体及后代有明目前尚无对母体及后代有明显副反应的报道显副反应的报道主动免疫治疗成功率主动免疫治疗成功率u国外报道成功率约国外报道成功率约65%65%u国内妊娠成功率约国内妊娠成功率约86.7%86.7%免疫治疗的争议免疫治疗的争议uScott分析丈夫淋巴细胞无关第三个体和免疫球蛋白的效果,发现与安慰剂组无差别u1994年美国meta分析提示淋巴细胞免疫治疗有效,对8-10%的夫妇治疗有效u治疗对胎儿无副作用u1.6%的RSA发生副作用被动免疫被动免疫u免疫球蛋白注射妊娠5周开始26周5-10周,0.8g/kg/次,每周一次11-20周,0.8g/kg/次,每两周一次21-26周,1.0g/kg/次,每两周一次费用昂贵亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)uMTHFR酶活性下降,同型半胱氨酸酶活性下降,同型半胱氨酸(HCY)转化转化为蛋氮酸为蛋氮酸障碍,障碍,HCY大量堆积,血管内皮损大量堆积,血管内皮损伤伤获得性凝血障碍获得性凝血障碍uMTHFR功能下降造成甲基缺乏,从而造成低功能下降造成甲基缺乏,从而造成低甲基化的发生使甲基化的发生使胚胎发育过程中胚胎发育过程中DNA合成碍合成碍障或染色体异常,而导致胚胎死亡而流产。
障或染色体异常,而导致胚胎死亡而流产。
治疗治疗大量大量B组维生素组维生素(维生素维生素B6每天每天6mg)叶酸每日叶酸每日0.4-1mg维生素维生素B120.025mg
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