心血管活性物质与心血管疾病.ppt
- 文档编号:18864453
- 上传时间:2024-02-02
- 格式:PPT
- 页数:57
- 大小:11.36MB
心血管活性物质与心血管疾病.ppt
《心血管活性物质与心血管疾病.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《心血管活性物质与心血管疾病.ppt(57页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
心血管活性物质与心血管疾病心血管活性物质与心血管疾病RoleofCardiovascularBioactiveSubstancesinCardiovascularDiseases北京大学医学部生理系北京大学医学部生理系北京大学第一医院心血管病所北京大学第一医院心血管病所唐朝枢唐朝枢一一.心脏和血管具有内分泌功能心脏和血管具有内分泌功能心脏和血管的:
内膜、中膜、外膜及心包各组织,心脏和血管的:
内膜、中膜、外膜及心包各组织,肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、吞噬细胞等各种细胞。
肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、吞噬细胞等各种细胞。
Endocrine,Paracrine,Autocrine,Intracrine.Homeostasisincardiovascularsystem.Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem.ANP,BNPandCNPsystem.L-Arg/NOS/NOpathwayHeme/Hemeoxygenase/COpathwayAdrenomedullinCalcitoningenerelatedpeptide(CGRP)二二二二.反向功能研究反向功能研究反向功能研究反向功能研究(反向生物学反向生物学)-发现新的心血管活性物质发现新的心血管活性物质传统生传统生/药理学:
疾病状态药理学:
疾病状态内源活性物内源活性物受体受体和和/或生物学效应或生物学效应药物药物内源活性内源活性物物反向生反向生/药理学(药理学(II):
疾病状态):
疾病状态生物学效应生物学效应药物药物受体受体反向生反向生/药理学(药理学(IIII):
受体):
受体内源活性物内源活性物生物学效应生物学效应疾病状态疾病状态药物药物“一天一肽”一天一肽”1.孤儿孤儿GG蛋白偶联受体策略蛋白偶联受体策略功能基因组研究的成功范例功能基因组研究的成功范例所谓孤儿所谓孤儿GG蛋白偶联受体(蛋白偶联受体(oGPCRsoGPCRs)系指)系指尚未找到天然配体的尚未找到天然配体的GPCRsGPCRs,通常所说的,通常所说的oGoGPCRsPCRs不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分布不包括与各种嗅觉、味觉有关的和分布于梨骨鼻骨的受体,这类于梨骨鼻骨的受体,这类oGPCRsoGPCRs在小鼠中多在小鼠中多达达12001200个左右。
个左右。
目前已从公用数据库中分离出目前已从公用数据库中分离出300300个左右的完个左右的完全开放式阅读框架,可编码已公认的全开放式阅读框架,可编码已公认的GPCRGPCR超超家族成员。
其中家族成员。
其中191191个归类于已知的受体,可个归类于已知的受体,可被约被约7070个已知的配体激活;个已知的配体激活;108108个为个为oGPCRsoGPCRs。
对人类基因组核苷序列进行分析,预计可发现对人类基因组核苷序列进行分析,预计可发现200-500200-500个个oGPCRsoGPCRs。
oGRCRsoGRCRs与已知的与已知的GPCRsGPCRs间氨基酸序列的相间氨基酸序列的相同性有限,一般低于同性有限,一般低于45%45%。
1)G-21的配体为的配体为5-HT1A(1988)2)RDC7的内源性配体为腺苷的内源性配体为腺苷A1.RDC8配体为腺苷配体为腺苷A2(1991)3)ORL1的配体为的配体为17肽的肽的Nociceptin/orphaninFQ(1994)4)HNFAG09配体为过敏毒素配体为过敏毒素C3a(1996)5)GHSR(growthhormonesecretagoguesreceptor)内源性配基内源性配基Ghrelin(1999)6)hGR3/GRP10内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽内源性配体为下丘脑的泌乳刺激素释放肽(1998)7)降钙素受体样受体降钙素受体样受体(CRLR)是钙调素基因相关肽受体)是钙调素基因相关肽受体和肾上腺髓质素受体的共同组成成分(和肾上腺髓质素受体的共同组成成分(1998)oGPCRoGPCR策略的应用策略的应用8)Orexinl及及Orexin2受体(受体(HPRAJ70)其配体为)其配体为Orexin/Hypocretin(1998)9)APJ配体配体Apelin(1998)10)trh2配体为甲状腺素释放激素(配体为甲状腺素释放激素(TRH)()(2000)11)CysLT1(HMTMF81、HG55)和)和CysLT2(HG57)的的配体均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱配体均为过敏性反应中生成的有生物活性的脂类慢反应物质半胱氨酸白三烯(氨酸白三烯(2000)12)GPR38的配体为的配体为Motilin(1998)13)GPR24,SLC-1受体的配体为黑色素浓集激素(受体的配体为黑色素浓集激素(MCH)()(2000)14)GPR14、SENR受体的配体受体的配体UrotensinII(1999)15)Edg1、Edg3、Edg5和和Edg8配体为鞘氨醇配体为鞘氨醇-1-磷酸磷酸(2000)16)Edg2、Edg4和和Edg7配体为配体为溶血磷脂酸溶血磷脂酸(2000)17).Allatostatin-样受体配体为样受体配体为Ser-Arg-Pro-Tyr-Ser-Phe-Gly-Leu-NH序列的八肽(序列的八肽(1999)18).GPCR97受体配体为组胺受体配体为组胺H3(1999)19).CCR10(GPR2)配体为)配体为CC化学趋化因子化学趋化因子ESKine和趋和趋化因子化因子CCL27(2000)20).KIAA0001配体为配体为UDP-葡萄糖,以及类似物葡萄糖,以及类似物UDP-半乳糖半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸、UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰氨基葡萄糖(2000)21)FM-3、FM-4或或TGR-1受体配体为神经介素受体配体为神经介素U(2000)22).格卵巢癌格卵巢癌G蛋白受体(蛋白受体(oGR1)配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱)配体为鞘胺醇磷脂酰胆碱(2000)23).HG31、NPGPCR、AF119815或或EP884387配体为神经配体为神经肽类肽类FF(2000)2.几种新发现的心血管活性肽几种新发现的心血管活性肽
(1)UrotensinII(1999)目前已知最强的内源性缩血管物质-参与高血压心肌肥大的发病:
心肌UII受体最大结合力及受体亲和力增强。
促进平滑肌增殖UII可以通过Ca2+、PKC、MAPK等途径调节细胞调节细胞增殖激活血管外膜L-Arg/NO系统与其它活性物质的相互作用促进内皮素表达升高ADM水平抑制eNOS表达和活性Peptides.2004;25:
1977-84.HeartVessels.2004;19:
81-8.ChinMedJ.2004;117:
37-41.ChinMedSciJ.2001;16:
231-5.Peptides.2002Sep;23:
1631-5.HeartVessels.2002;16:
64-8.
(2)
(2)生长素(生长素(ghrelinghrelinghrelinghrelin)(19991999)2828个氨基酸残基,是生长激素促分泌素受体的内源性个氨基酸残基,是生长激素促分泌素受体的内源性配体,调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少配体,调节机体生长发育、刺激糖异生、增加摄食、减少脂肪利用促进肥胖,被称为“终极代谢激素”。
脂肪利用促进肥胖,被称为“终极代谢激素”。
mRNAmRNA表达上调表达上调GhrelinGHSRghrelinGHSR0.000.250.500.751.001.25conISO*relativeamountofghrelinandGHSRmRNA(%)放免水平升高放免水平升高受体最大结合力增强受体最大结合力增强心肌缺血时心肌缺血时ghrelin/GHSRghrelin/GHSR的变化的变化心功能增强心功能增强心肌损伤减轻心肌损伤减轻心肌氧耗改善心肌氧耗改善抗氧化抗氧化抑制内皮素抑制内皮素抗炎症抗炎症Circulation.2004;109:
2221-6.RegulPept.2005;129:
167-76.ActaPharmacolSin.2004;25:
1131-7.EurJPharmacol.2003;473:
171-6.ActaPharmacolSin.2003;24:
45-9.Prepro-IMD(57-92)(Human)Prepro-IMD(25-56)(Human)Prepro-IMD-53(95-147)-NH2(Human)IMDL/AM2(Human)IMDS(Human)(3).Intermedin(3).Intermedin(20042004)ADMADM家系新成员家系新成员intermedinintermedin前体源的不同片段前体源的不同片段HumanPrepro-IntermedinHumanPrepro-IntermedinIntermedin1-53Intermedin1-53的心肌含量和受体结合测定的心肌含量和受体结合测定Intermedin1-53的强降压效应的强降压效应inratsPAPmmHgHRbpmMAPmmHg200200600002001minBilateralbaro-xIMDS(9nmol/kgi.v.)IMDS(9nmol/kgi.v.)BBRC2005,327:
713-9.intermedin1-53intermedin1-53的正性变力作用和心脏保护的正性变力作用和心脏保护效应效应intermedin1-53intermedin1-53的中枢血压调节作用的中枢血压调节作用Peptides2005,26:
501507.Peptides.2005,26:
1640-6.Peptides.2005Jul13;Epub(4).Salusin(2003)Salusin-a(28AA)andB(20AA)RegulatoryPeptides2004;122:
191197正性心力作用正性心力作用心肌钙转运心肌钙转运心肌生长心肌生长(5)松弛素松弛素(Relaxin,RLX)松弛素由两条分别含有22和35个氨基酸残基的肽链组成,链内和链间为二硫键,其位置与胰岛素分子的二硫键相似,是胰岛素样生长因子超家族的一员。
RLX的基因在人及其他一些高等灵长动物体内有3种类型,分别为H1,H2,H3;啮齿动物存在两种RLX类型,分别为RLX-1(相当于H2)和RLX-3(相当于H3)。
controlISO0.000.250.500.751.00controlISO*RelativeamountofRLXmRNA(%)413bp-actinISO诱导的心肌损伤时表达升高0.00.10.20.30.40.50.60.7conISOISO+RLXLISO+RLXH心肌脯酸含量羟氨外源性给予RLX改善心功能,改善心肌纤维化ConISORLXLRLXHPeptide.26;1632-163933。
血管钙化发病的活性肽机制血管钙化发病的活性肽机制血管钙化的活性肽机制:
并不直接作用于钙磷并不直接作用于钙磷代谢的血管组织局部的旁分泌代谢的血管组织局部的旁分泌/自分泌功能紊自分泌功能紊乱,最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化乱,最终导致血管壁细胞向成骨细胞表型转化以形成血管钙化。
以形成血管钙化。
血管壁细胞血管壁细胞AdrenomedullinAdrenomedullin(ADMADM)/ADM/ADMreceptorreceptor系统系统是抗血管钙化形成的重要防御体是抗血管钙化形成的重要防御体系,其机制可能与系,其机制可能与cAMP/PKA途径和途径和MAPKs途径被激活有关途径被激活有关。
体内和体外实验都证实外体内和体外实验都证实外源应用源应用ADM具有显著防治血管钙化的作用。
具有显著防治血管钙化的作用。
vonKossastainingformyocardiumandaortaAandC:
control;BandD:
calcifiedmyocardiumandaortarespectivelyABCDVasoactivesubstances:
Vasoactivepeptidesgastransmitter?
血管钙化血管钙化血管钙化血管钙化肾上腺髓质素GhrelinNOCOH2S抑制血管钙化的血管活性物质促进血管钙化的血管活性物质内皮素素血管紧张素IIUrotensinII心血管局部的旁自分泌物质在血管平滑肌细胞向心血管局部的旁自分泌物质在血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换过程中具有重要的调节作用,成骨样细胞表型转换过程中具有重要的调节作用,维持循环系统的功能稳态维持循环系统的功能稳态ZKardiol2002;91:
568-574.LifeSci2003;72:
1027-1037.Peptides2003;24:
287-94.JCardiovascPharmacol.2003;42:
89-97.LifeSci.2003;74:
451-461.Peptides.2003;24:
1149-56.ZKardiol2003;92:
1-7.ZKardiol.2004;93:
109-15.Peptides2004;25:
601-608.HeartVessels.2004;19:
125-31.JGeriatricCardiology2004;1:
108-113.RegulPeptides2005;129:
125-132.RegulPeptides2005;129:
167-176.LifeSci2005;77:
966-979.三三.活性多肽的多功能性活性多肽的多功能性.1.1.1.1.一种基因可以编码多种一种基因可以编码多种一种基因可以编码多种一种基因可以编码多种活性多肽活性多肽实现不同实现不同实现不同实现不同的功能的功能的功能的功能CT/CGRPCTCGRP调节血钙调节血钙舒血管舒血管EX1EX2EX4EX3EX5EX62.2.活性多肽分子内调控活性多肽分子内调控第一种表现:
活性肽以大分子无或低活性的前体肽原第一种表现:
活性肽以大分子无或低活性的前体肽原(prepropeptide)生成,在体内酶解成多)生成,在体内酶解成多个肽段,不同肽段具有相对独立的生物学活性个肽段,不同肽段具有相对独立的生物学活性,彼此间相互作用共同参与生理调节,彼此间相互作用共同参与生理调节强效利钠利尿强效利钠利尿扩血管扩血管130长效利钠刺激因子延长心钠素作用,抑制其降解延长心钠素作用,抑制其降解血管舒张因子3167强舒张血管强舒张血管利钾尿肽7998增强心钠素利钾利尿作用增强心钠素利钾利尿作用更强利尿作用,延长更强利尿作用,延长ANP半衰期半衰期环状多肽增加细胞内增加细胞内Ca2+浓度,浓度,拮抗拮抗心钠素作用心钠素作用心钠素1126尿钠素5126心钠素99126微弱生物学活性微弱生物学活性1-2122-4145-9295-146153-185SignalPAMPPreproADMADMADTpeptide45-9253Ex1Ex2Ex3Ex4肾上腺髓质素原前体及其演绎的肽段示意图肾上腺髓质素原前体及其演绎的肽段示意图活性多肽功能多样性和分子内调控活性多肽功能多样性和分子内调控AdrAdrenomedullin(ADM)enomedullin(ADM)102030405060controlCHDHypertension血浆中ADT含量(pg/ml)*0102030405060controlAMIPTCA血浆中ADT含量(pg/ml)*冠心病,高血压,急性心肌梗塞和冠心病,高血压,急性心肌梗塞和PTCAPTCA患者血浆患者血浆proADMproADM源肽段含量的变化源肽段含量的变化56789101112131415controlCHDHypertension血浆中PAMP含量(pg/ml)*7.588.599.51010.5controlAMIPTCA血浆中PAMP含量(pg/ml)*自发性高血压大鼠血浆、心脏和血管自发性高血压大鼠血浆、心脏和血管proAproADMDM源肽段含量的变化源肽段含量的变化0.20.30.40.50.60.70.8heartvesselProADMmRNA相对含量(sample/internalstandard)controlSHR*MCSHRMCSHR510bp404bp331bpProADMProADM源不同肽段间的相互作用源不同肽段间的相互作用
(1)OnPreproADMgeneexpressioninVSMC.MCADMPAMPADTMCADTADMPAMPADT+ADM+ADT+ADT+PAMP
(2)OntheADM-inducedvasodilationintheaorticrings(3)OntheNOproductionandNOSactivityintherataorta(4)Onthecardiacfunction-60-50-40-30-20-10010ADML-NAME+ADMPAMPL-NAME+PAMPADM+PAMP010-1110-1010-910-8Concentrations(molL-1)L-NAME+ADM+PAMPcontrolchange%of+dp/dtmaxfrombaseline*-50-40-30-20-10010ADML-NAME+ADMPAMPL-NAME+PAMPADM+PAMP010-1110-1010-910-8Concentrations(molL-1)L-NAME+ADM+PAMPcontrolchange%of-dp/dtmaxfrombaseline*(5)OninvivovascularcalcificationinratPeptides2002;23:
1141-1147Peptides2003;24:
463-468Peptides2003;24:
1963-1969.Peptides.2003;24:
563-568HypertensRes.2004;27:
109-17.RegulPept.2004;121:
49-56JHypertens.2004;22:
1953-1961.BiochimBiophysActa.2004;1690:
265-75RegulatoryPeptides2005;129:
125-132第二种表现:
活性肽分子在体内酶解程度不同,第二种表现:
活性肽分子在体内酶解程度不同,形成了多种不同功能的分子中间产物,并且形成了多种不同功能的分子中间产物,并且在功能上相互影响在功能上相互影响活性多肽分子内调控活性多肽分子内调控Ang前体原:
前体原:
447aaproAng信号肽信号肽AngII:
D-R-V-Y-I-H-P-F(1-8)ACE缩血管、升血压、缩血管、升血压、促血管平滑肌增殖促血管平滑肌增殖Ang1-7:
D-R-V-Y-I-H-P内肽酶内肽酶促前列腺素合成、分泌,促前列腺素合成、分泌,强大利尿利钠、舒血管、强大利尿利钠、舒血管、降血压、拮抗降血压、拮抗AngIIAngIII:
R-V-Y-I-H-P-F(2-8)氨基肽酶氨基肽酶AngIV:
V-Y-I-H-P-F(3-8)刺激醛固酮分泌、刺激醛固酮分泌、舒血管舒血管AngI:
D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L(1-10)肾素肾素活性很低活性很低生理意义:
机体生理功能调节是以这种同来源的生理意义:
机体生理功能调节是以这种同来源的分子家系形式的网络样的整合方式实现时空上更完分子家系形式的网络样的整合方式实现时空上更完善更精细更周密的调节善更精细更周密的调节分子内调控的生理和病理学意义分子内调控的生理和病理学意义氨基端氨基端ANP多肽的含量远高于多肽的含量远高于ANP99-126,ANP31-67和和ANP1-30的血浆含量是的血浆含量是ANP99-126的的10-24倍,而倍,而ANP79-98的的含量也比含量也比ANP99-126高约高约3倍,并且氨基端各种倍,并且氨基端各种ANP前前体肽的生物半衰期也比体肽的生物半衰期也比ANP长许多长许多疾病发生时:
生物活性肽分子本身不仅会出现质、疾病发生时:
生物活性肽分子本身不仅会出现质、量和功能的改变,其代谢或者酶解的各片段之间的分子量和功能的改变,其代谢或者酶解的各片段之间的分子比例和网络关系也会发生改变,后者更有意义比例和网络关系也会发生改变,后者更有意义阵发房颤时,血浆阵发房颤时,血浆ANP79-98和和ANP99-126水平均增高,但水平均增高,但ANP79-98/ANP99-126摩尔比降低,由正常时的摩尔比降低,由正常时的5.11降为降为3.95高血压时高血压时ADM升高而升高而ADT降低,两者比例升高,降低,两者比例升高,ADM/ADT在正常人为在正常人为0.68,而在高血压患者为,而在高血压患者为1.77,在高血压伴心衰时,在高血压伴心衰时可达可达3.12,同时发现随着心衰程度加重,同时发现随着心衰程度加重,ADM升高趋势渐缓而升高趋势渐缓而ADT出现明显升高,出现明显升高,ADM/ADT下降,在下降,在II级心衰时为级心衰时为3.44,而,而IV级心级心衰时为衰时为2.53.ADMADM的多功能性与其对受体(表的多功能性与其对受体(表型)的多选择性有关型)的多选择性有关ADM特异受体特异受体L-1受体受体RDC-1受体受体CRLRADMAMBP其它其它ADM片段片段CGRPCRPRAMPs1,2,3AmylinCalcitoninIntermedin/ADM2Adrenomedullininhibitsvascularcalcification0510152025controlcalcificationADMcontent(fmol/mL)conVSMC0.00.51.01.52.02.5*relativeamountofADMmRNA(%)CRLRmRNARAMP2mRNARAMP3mRNA-actinmRNA446bp416bp371bp291bpCCRLRCRAMP2CRAMP3CRLRRAMP2RAMP30.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5conVSMC*relativeamountofXmRNA(%)AlterationsofCRLR,RAMP2,RAMP3mRNAinCalcifiedVSMCsmRNAexpressionweredeterminedbysemi-quantitativeRT-PCRanalysis.CRLR:
calcitoninreceptorlikereceptor.RAMP:
receptoractivitymodifyingprotein.*p0.01,comparedwithcontrol.VonKossastainningIncreasedADMcontentandADMmRNAincalcif
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 心血管 活性 物质 心血管疾病