心衰治疗药物进展.ppt
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福建医科大学重组人脑利钠肽(rhBNP)奈西立肽(Nesiritide)心活素(国产)内皮素受体阻滞剂Tezosentan血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)钙增敏剂左西孟旦(Levosimendan)肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)中药:
3血液力常动学异心脏的泵功能减退外周循环阻力增高和终末器官异常神体液机制经交感神经系统激活肾素-血管紧张素系统-醛固酮系统激血管加压素的激活心肌害和心室重塑损心衰的病理生理机制心衰的病理生理机制作用:
利尿,前荷,少血容量,肺减轻负减减轻淤血、外周水减轻肿原:
则1.注意水平衡电2.物相互作用药3.根据功能用肾选择药利尿:
、襻剂呋噻咪拖拉、噻咪布美他尼利尿:
克尿噻嗪类剂双氢噻其他:
螺等内酯血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)CHF时AVP增加,引起低钠血症和低血容量。
EVEREST研究使用V2受体拮抗剂减轻了患者的水肿,改善了心衰的症状,远期疗效待定腺苷A1受体拮抗剂腺苷减少肾皮质血流和抗利尿效应。
CHF时腺苷水平升高,损害肾功能。
此药能对抗之硝普:
同小脉和小脉钠时扩张动静硝酸:
主要小脉和肺小脉酯类扩张静动ACEI:
抑制类RAS和SNS、小脉和小扩张动脉静rhBNP后负荷利尿醛固酮PCWP利钠前负荷呼吸困难内皮素PharmacokineticsofNesiritideIR-hBNP(nmol/L)05101520253035020406080100120140160180Time(min)IntravenousSubcutaneousClemensLE,etal.JPharmacolExpTher1998;287:
67-71ZJ主要终点:
主要终点:
与基线比较:
给药开始后3小时PCWP的变化和两组受试者呼吸困难症状的变化。
次要终点:
次要终点:
1、各时间点的PCWP和肺动脉压的变化(给药开始后15、30分钟和1、2、3、6、24小时);2、给药开始后1和3小时测定心排血量和平均右房压;3、给药开始后24小时对PCWP、呼吸困难和全身临床状况的作用;4、安全性评价。
ZJ图1脑钠素与硝普钠PCWP差值比较-15-10-50脑钠素0-2.97-6.1-7.62-9.1-7.82-10.03-12.34-12.76-12.41硝普纳0-0.86-1.81-2.43-3.43-5.24-5.14-5.62-5.95-6基线即刻15301h3h6h12h24h48hZJ图2脑钠素与硝普钠肺动脉压差值比较-15-10-50脑钠素0-4.21-5.92-8.4-10.43-9.53-12.24-14.03-10.68硝普纳0-0.19-1.52-4-3.57-4-4.38-5.29-5.79基线即刻151h3h6h12h24h48hZJ多巴胺:
兴奋1受体,增强心肌收缩力,增加CI收缩外周血管:
兴奋受体,升高血压扩张肾动脉,增加肾血流(小剂量)肾上腺素:
兴奋1,增强心肌收缩力,增加CI收缩外周血管:
兴奋受体,升高血压扩张骨骼肌小动脉:
小剂量时兴奋2受体,舒张压降低NA:
收缩外周血管,兴奋受体,升高血压兴奋1受体,增强心肌收缩力,增加CI洋地黄:
抑制心肌胞膜细钠-钾-ATP酶-胞细内钠升高-促、交进钠钙换-胞升高细内钙-生正性肌力作用产-改善心功能.降低SNS和RAS的活性多巴酚丁胺:
兴奋受体,刺激受体则产生变时和变力的双重作用,增加心率和心肌收缩力米力农、安立农:
抑制磷酸二酯酶活性,增加细胞内cAMP浓度,增加心肌收缩力左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物,其作用机制有以下三点:
(1)钙离子增敏作用(为主)
(2)磷酸二酯酶抑制作用(3)血管扩张作用钾通道开放特点:
增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能新的正性肌力药新的正性肌力药-左西孟坦左西孟坦ZJLIDO研究(Lancet,2002):
用于严重AHF/DCHF,改善血液动力学效果明显优于DOB,6月死亡率降低(p0.01)RUSSLAN研究(EHJ,2002):
用于AMI后AHF,比较安慰剂第14天/半年死亡率下降(p0.01)围术期低心排(IntAnesResJ,2007):
用于CABG术前EF30%者,比米力侬维持CO更好改善右心Sys/Dyd功能(IntJClic,2008):
用于AHF有右心衰者,组织多谱勒/SPAP测量,改善右心功能新的正性肌力药新的正性肌力药-左西孟坦左西孟坦ZJACEI/ARB倍他受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)内皮素受体阻滞剂Tezosentan能改善心衰的血液力动学,防止左室和肥厚扩张,增加排泄钠上腺髓素肾质(Adrenomedullin,AM)血管扩张,利尿排,促血管再生钠进中性切酶(肽内neutralendopeptidase,NEP)17血管酶抑制肽剂(VPI)是一可同抑制种时ACE和NEP活性的新型物美曲拉药奥(omapatrilat)口服效制,治心力衰竭效不劣于长剂疗疗ACEI,但是血管神性水的生率增加经肿发瘤坏死因子抑制肿剂慢性心力衰竭患者血中炎性因子TNF-等含量著升高,期高水平显长TNF-可通激活中性髓鞘酶途心肌胞凋亡过径诱导细重人促胞生成素(组红细rh-EPO)18Infliximab(英夫利昔抗)单人-鼠相嵌的Ig型克隆单抗体,可溶性和非可溶性与TNF-合,抑制其活性结Etanercept(依那西普)基因工程重人可溶性组TNF受体融合蛋白,可溶性与TNF-分子合,中和循中结环TNF-水平抑制其功能并至今,有关TNF-拮抗治心力衰竭的床,未剂疗临试验示其床益。
中、大量显临处剂TNF-拮抗有增加心力衰竭剂患者住院或死亡的风险缺血再灌注损伤能量代谢异常心室重构无复流、慢血流心肌微循环障碍益气活血CHENBo-jun,etal.ChinJIntegrMed.2010,15(3):
233-235指南标准化治疗方案取得很大进步,但是心衰的预后仍无法满足患者日益增长的健康需求。
与单一成分的化学制剂相比,芪参益气滴丸各种成分可以相互配伍协同发挥治疗作用,因而具有“多靶点、多途径、多环节”治疗优势。
心功能恢复延迟近期MACE事件住院时间和费用心功能衰竭远期MACE事件史载祥.中西医结合心脑血管病杂志.2005,3
(1):
2-5组方现代传统黄芪保护心脏改善心肌能量代谢、利尿补气固表利尿托毒丹参扩张冠脉、增加血流量保护心肌降低血液粘度活血通经祛瘀止痛三七活血止血双向调节血液凝聚性改善心功能散瘀止血消肿定痛降香油降低血粘度抑制Ang受体、镇痛气香辛散行气活血抑制心室重构改善能量代谢抑制细胞凋亡抑制心肌肥大促进血管新生抑制血小板聚集抑制细胞黏附扩展冠脉保护内皮稳定斑块改善微循环心肌血管血液芪参益气滴丸多靶点药理作用ClinicalHemorheologyandMicrocirculation51(2012)177191芪参益气滴丸对心肌肥厚大鼠抗心肌纤维化研究临床血流变学和微循环学51(2012)177191芪参益气滴丸基础研究动脉狭窄模型AAS8周观察芪参益气滴丸抑制心室扩张芪参益气滴丸组与对照组相比,芪参益气滴丸抑制心室扩张,增加射血分数。
芪参益气滴丸组与对照组相比,芪参益气滴丸明显减小HW/BW值,抑制心肌肥厚。
芪参益气滴丸抑制心肌肥厚芪参益气滴丸(A4)抑制心肌纤维增生。
芪参益气滴丸抑制心肌纤维化无芪参益气滴丸组:
MF心肌纤维增生;E组织水肿芪参益气滴丸(A4)抑制炎细胞侵润(CD68+)。
ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ芪参益气滴丸(A4)抑制TGF-1表达。
芪参益气滴丸(A4)抑制胶原沉积。
芪参益气滴丸抑制胶原沉积ShamSham+QSYQAASAAS+QSYQShamSham+QSYQAASAAS+QSYQ临床资料:
2009年2月2011年2月慢性心力衰竭患者120例,心功能分级2级。
将其随机分为治疗组及对照组,每组60例。
两组在性别、年龄、心功能分级方面比较差异均无统计学意义(p0.05),具有可比性。
中西合心血管病志医结脑杂2012年8月第10卷第8期组别(例)N显效有效无效总有效率治疗组602630493.3%对照组6020241973.3%中国实验方剂学杂志第18卷第2期2012年1月阶段A心衰高危患者,但无结构性心脏病或无心衰症状阶段B有结构性心脏病变但无心衰症状或体征阶段C有结构性心脏病变,既往或现在有心衰症状阶段D存在需要特殊干预的治疗顽固性心衰2009年美国AHA/ACC心衰指南,根据心衰发生发展的过程,从对心衰的高危人群,直至难治性心衰,分成A、B、C、D四个阶段,提供了从“防”到“治”的全面概念。
结构性心脏病变出现心衰症状静息时顽固心衰症状需要尽早治疗、长期治疗心衰是一种进行性的病变,一旦起始,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展。
芪参益气滴丸抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究国际心脏病学杂志2012Nov17芪参益气滴丸国际研究InternationalJournalofCardiology2012Nov17.pii:
S0167-5273(12)01417-9.doi:
10.1016/j.ijcard.2012.10.042.Se-QiLin,Jing-YanHanetc.Sham空白组QSYQ对照组I/R90缺血再灌注90min组QSYQ0.12+缺血再灌注组QSYQ0.6+缺血再灌注组QSYQ1.2+缺血再灌注组心肌血流量检测1.QSYQ+缺血再灌注组MBF明显高于缺血再灌注组(无芪参益气滴丸),且剂量越高MBF增加越明显(P0.05)图A2.24小时后观察,缺血再灌注组MBF与对照组比仍明显缺少,而QSYQ组+缺血再灌注组MBF增加非常显著(P0.05)图C芪参益气滴丸增加心肌血流检测各组在多个时间点缺血90分钟再灌注心肌血流量(MBF)状态a空白对照组bQSYQ对照组c缺血再灌注90min组dQSYQ0.12+缺血再灌注组eQSYQ0.6+缺血再灌注组fQSYQ1.2+缺血再灌注组Evansblue-TTC双染法检测缺血90min和24h心肌梗死面积:
结果显示QSYQ+缺血再灌注组心肌梗死面积显著低于无QSYQ组(P0.05)。
A图缺血90min;D图缺血24h;B、E图缺血危险区面积(AAR)与心室面积(LV)比值;C、F图梗死面积(Infarctionarea)与缺血危险区面积(AAR)比值粉色区域是缺血危险区面积,白色区域是梗死区域。
芪参益气滴丸减少梗死面积能量代谢检测结果显示:
1.QSYQ+缺血组ADP/ATP和AMP/ATP显著低于缺血组,ATP5D显著高于缺血组,P-MLC显著低于缺血组(P0.05);2.芪参益气滴丸可以显著心肌改善能量代谢。
芪参益气滴丸改善能量代谢a心肌断裂;b组织水肿;c白细胞侵润c心肌纤维断裂;d线粒体肿胀芪参益气滴丸改善心肌结构a心肌F-肌动蛋白减少心肌纤维断裂A.心肌组织学检测B.F-肌动蛋白染色C.心肌超微结构芪参益气滴丸抑制心肌断裂、抑制线粒体肿胀、减少组织间水肿;芪参益气滴丸可以显著保护心肌,改善心肌结构。
空白组芪参益气滴丸组缺血再灌注组芪参益气滴丸+缺血再灌注组123412341空白对照组2芪参益气滴丸对照组3缺血再灌注组4芪参益气滴丸+缺血再灌注组细胞核蓝色细胞骨架红色凋亡细胞TUNEL阳性为绿色芪参益气滴丸抑制细胞凋亡细胞骨架双染法和末端标记法心肌凋亡检测结果显示:
1.芪参益气滴丸+缺血组细胞凋亡、骨架坏死均显著低于缺血组(P0.05);2.芪参益气滴丸显著抑制心肌细胞凋亡。
QiShenYiQiPillspreventscardiacischemiareperfusioninjuryviaenergymodulationAttenuatingeffectofpost-treatmentwithQiShenYiQiPillsonmyocardialfibrosisinratcardiachypertrophy芪参益气滴丸干预大鼠心肌梗塞后蛋白表达的动态观察芪参益气滴丸对模型大鼠心肌梗死后左室结构及心功能的影响3改善能量代谢1增加心肌血流2减少心肌破坏梗死面积7抑制凋亡9抑制心室肥大10改善心功能4抑制炎细胞侵润8抑制胶原过度沉积MMPs表达6抑制血管紧张素II水平5抑制心肌纤维化多篇文献芪参益气滴丸研究结果证实:
中国循证心血管医学杂志2008年12月第1卷第1期芪参益气滴丸抑制心梗后心室重构发展,显著改善患者症状。
第一个站在国际循证医学高度具有自主知识产权的中医预防临床研究项目;研究持续5年时间;协作医院84家;参研者近500位;采用双盲双模拟的研究方法;28days心肌梗死患者2yearsN=360028days心肌梗死患者2yearsN=3600随机分组1:
1随机分组1:
1芪参益气滴丸阿司匹林模拟剂芪参益气滴丸阿司匹林模拟剂阿司匹林芪参益气滴丸模拟剂阿司匹林芪参益气滴丸模拟剂观察期18个月(包括用药期12个月)终点事件:
心血管事件,非心血管事件,心血管死亡观察期18个月(包括用药期12个月)终点事件:
心血管事件,非心血管事件,心血管死亡16分中心84家医院芪参益气滴丸国际循证医学研究2010-6-29国家科技部、中医药管理局国家鉴定结论:
芪参益气滴丸心肌梗死二级预防的降低终点事件发生率与阿司匹林相当;该研究为临床提供了心梗二级预防有效的中药产品;临床联合阿司匹林使用,有效降低终点事件。
有效性评价-终点事件试验组和对照组两条曲线基本重合;在3-9个月的时候,芪参益气滴丸组少于阿司匹林组。
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