5培训_产品质量回顾.pptx
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5培训_产品质量回顾.pptx
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产品质量回顾ProductQualityReview,August2013,本次研讨的目的是:
什么是产品质量回顾?
WhatisaProductQualityReview?
有哪些法规要求?
Whatistheofficialrequirements?
应该包括哪些数据和信息?
Whatdataandinformationarenecessary?
如何来组织和实施回顾?
Whatisthebestwaytoorganisethereviews?
可以产生哪些结果和影响?
Whatarethepossibleconsequencesofthereviews?
产品质量回顾的定义和意义,1,产品质量回顾的定义,产品质量回顾:
是指企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析,以评价产品生产工艺的一致性,及相关物料和产品质量标准的适用性,以对其趋势进行识别并对不良趋势进行控制,从而确保产品工艺稳定可靠,符合质量标准的要求,并为持续改进产品质量提供依据。
美国CFR:
AnnualProductReview(APR)欧盟GMP:
ProductQualityReview(PQR),产品质量回顾的意义,产品质量回顾是质量保证体系的基本要素之一,可以视为持续改善的一部分。
它的实施有利于:
降低投诉、退货和召回的风险reducingtheriskofcomplaints,returnsandproductrecalls降低检验不合格的风险reducingtheriskofOOS(outofspecification)results防止差错带来的损失preventingerrorsandtheresultingcosts提高生产力increasingproductivity扩展校准和维护周期extendingcalibrationandmaintenanceintervals,产品质量回顾的意义,产品质量回顾是质量保证体系的基本要素之一,可以视为持续改善的一部分。
它的实施有利于:
促进生产、工程、QC、QA和法规部门间的沟通improvingcommunicationbetweenProduction,Engineering,QualityControl,QualityAssurance,RegulatoryAffairs检查验证状态checkingthevalidationstatus升级限度和要求(例如,产率限度)updatinglimitsandrequirements(e.g.yieldlimits)及时检查法规一致性和供应链符合性checkingtheconformityofthemarketingauthorisationandthesupplychainingoodtime,产品质量回顾的意义,产品质量回顾的目的不仅在于评价产品质量、工艺和系统,还可以从以下方面检查目前状态与注册申报时的一致性:
生产和检验要求manufacturingandtestingrequirements原辅料、中间体和成品的质量标准specificationsofstartingmaterials,intermediateandfinishedproducts已注册/备案的原辅料供应商registeredmanufacturersofstartingmaterials已批准的委托生产或委托检验registeredcontractlaboratoriesorcontractmanufacturers.,确保产品质量和法规一致性,产品质量回顾的法规要求,2,中国GMP的要求,我国的药品生产和质量管理规范(2010年修订)的第十章“质量控制与质量保证”中第八节“产品质量回顾分析”进行了针对性的要求。
第二百六十六条应当按照操作规程,每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。
应当考虑以往回顾分析的历史数据,还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时,可按照产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应当有报告。
中国GMP的要求,企业至少应当对下列情形进行回顾分析:
(一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;
(二)关键中间控制点及成品的检验结果;(三)所有不符合质量标准的批次及其调查;(四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性;(五)生产工艺或检验方法等的所有变更;(六)已批准或备案的药品注册所有变更;(七)稳定性考察的结果及任何不良趋势;(八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查;(九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果;(十)新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应当完成的工作情况;(十一)相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态;(十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。
中国GMP的要求,第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,并及时、有效地完成整改。
第二百六十八条药品委托生产时,委托方和受托方之间应当有书面的技术协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。
欧美GMP的要求,在1978年发布的cGMP-21CFR211.280(e)中,美国FDA正式引人了产品质量回顾的要求,要求药品生产企业建立自己的流程,按照GMP的要求每年对产品有关的各种记录进行回顾,进而评价药品的质量标准。
该项制度1979年正式开始执行。
2001年8月,FDA采纳了ICHQ7A的APIGMP指南,并将其作为工业界指南正式颁布。
2005年10月,欧盟GMP指南中也采用了Q7A作为PartII中的指南要求。
指南中的2.5和12.6中规定需要对原料开展产品质量回顾。
而在PartI的第一章“制药质量体系”中也对制剂的产品质量回顾进行了专门小节的要求,该章节在2013年1月刚刚修改。
现在很多国家已经在相关GMP指南中包括了产品质量回顾的内容,要求企业对产品质量相关的各种信息开展回顾,以确认产品生产的整个过程的可靠性,发现不良趋势应建立相关整改行动。
相关法规要求对比,相关法规要求对比,相关法规要求对比:
批次和分组,除了对回顾项目的要求有所不同,中欧GMP的PQR和美国GMP的APR之间有两处明确的区别。
回顾期间评估批次的要求不同。
中欧要求评价所有批次,美国允许评价有代表性的批次,但是要求必须包括那些有变更和异常的批次。
AmajordistinctionbetweenPQRandAPRliesinthenumberofbatchestobeevaluatedwithintheevaluationperiod.WhereasinthecaseofPQRsallbatchesmustbereviewedwithregardtothespecifiedaspects,21CFR211.180(e)requiresonlyarepresentativenumberofbatches.However,itmustbeensuredherethatchangesoranomaliesbetakenintoaccount.Someexamplesofthisarereleased,rejectedorrecalledbatches,batcheswithdeviationsorunexplainedanomaliesandbatchesthatwerethesubjectofafieldalertreport.回顾报告是否分组的要求不同。
美国要求必须按产品回顾,中欧允许按一定原则组合开展回顾,例如类似工艺的产品或者相同剂型的产品。
CombiningrequirementstoformgroupsisnotallowedfortheAPR,regardlessofhowsimilartheprocessesinquestionmaybe.Incontrast,thissortofgroupingtogetherispossibleforthePQR,buttheremustbegoodreasonfordoingso.Forexample,productswithsimilarprocessescanbegroupedtogetherforevaluation.Combiningdosageformsmayalsobefeasible.However,thisdependsonthenumberandcomplexityofproductsandprocesses.Asthevariabilityofproducts,specificationsandprocessstepsincreases,itbecomesmoredifficulttoconductanadequatespecificevaluation.,产品质量回顾的内容,3,起始物料和包装材料,Startingmaterialsandpackagingmaterials.除了简单的统计汇总,关键项目应该进行趋势分析的评估。
例如原辅料的粒度分布、原料的杂质、包材的技术参数等。
Asidefromsimplestatisticalobservation,criticalaspectsshouldbeevaluatedintrendanalyses.Forexample,suchaspectscanincludeparticlesizedistributionofstartingmaterials(activesubstancesorexcipients),impurityprofilesofactivesubstancesortechnicalparametersofpackagingmaterials.本项回顾的目的是为了尽早查明那些可能影响产品质量的可能趋势。
Theobjectiveofthisevaluationistopinpointpossibletendenciesatanearlydatethatcouldhaveanimpactonproductquality.本项回顾的结果可以指明供应商资格确认的依据。
GMP要求新供应商应该事先得到调查评估,而对已有的变更进行评估对此是有帮助的。
这些变更应该遵循变更控制程序事先进行对产品质量的影响评估(前瞻或回顾的方法)。
Dependingontheparticularorganisation,theresultsofthisevaluationfindentryintothesystemforsupplierqualificationortheycanbedrawnfromit.TheGMPGuiderequiresthatnewsupplysourcesinparticularbeinvestigated.Thisisusefulfortheevaluationofthosechangesthatweremadewithinthescopeofthechangecontrolprocedurewithregardtotheireffectonproductquality(prospectiveorretrospective).,起始物料和包装材料,Startingmaterialsandpackagingmaterials.通过回顾可以将供应商资格确认与变更控制程序有意义得联系在一起。
Inthiscase,thesupplierqualificationandchangecontrolsystemsaremeaningfullylinkedtogetherbythereview.TheimportanceoftransparencyandofmonitoringtheentiresupplychainofactivesubstancesisunderscoredbythecorrespondingrequirementintherevisedversionofChapter1oftheEUGMPGuidePartI(effectiveasof31January2013).对当前物料供用体系的变更或者偏差,可以开展目标/实际的比较评价,并评估相关风险。
Changesinordeviationsfromtheexistingstagesofthesupplychaincanbesetdowninatarget/actualcomparisonandassessedwithregardtotheirrisk.必须检查确认是否接收到不合格批次。
Inthisconnection,theremustbeacheckforwhetherbatchesorgoodsreceivedhadtoberejected.还应该对原辅包材的供应商来源是否与注册和备案文件相一致进行检查。
Furthermore,withintheframeworkofthePQRacheckmustbemadetodeterminewhethersupplysourcesforstartingmaterialsandpackagingmaterialscontinuetoconformtotheauthorisationdocuments.Ps.中国GMP条款只要求原辅料、未明确指明包括包材,但应该根据剂型特点、产品特性和公司要求予以考虑。
中间控制和成品的检验结果,ResultsofIn-ProcessControls,YieldsandFinishedProducts在开展关键中间控制检查之前,必须要预先定义哪些控制点是关键的。
这个关键控制点的识别与研发和工艺验证时的关键点识别是一致的。
Beforecriticalin-processcontrolsareinspected,theremustbeanadvancedefinitionofwhichtestsaretobeconsideredcritical.ItmaybehelpfultoacceptaspectsforthePQRthatareassessedasbeingcriticalwithintheframeworkofdevelopmentandprocessvalidation.识别关键和非关键可以有效地减少不必要的数据收集和分析活动。
Alackofdifferentiationherebetweencriticalandnon-criticalcouldleadtofargreatereffortincollectingandanalysingdata,withoutanygainintermsofcontent.与仅评估成品数据相比,系统得分析关键工艺数据可以为评价工艺是否受控提供更加重要的信息。
Systematicallyevaluatingcriticalprocessdatacanprovideimportantinformationoncontrollingtheprocessandissuperiortomerelyconsideringreleasedata.,中间控制和成品的检验结果,ResultsofIn-ProcessControls,YieldsandFinishedProducts为评价注册资料的时效性,申报时的全部中控过程都应该被回顾,来评估是否需要对申报内容进行调整。
Inordertochecktopicalityoftheinformationintheauthorisationdocumentation,thecompletein-processcontrolsonfileshouldbeincludedandevaluated,toallowforadjustmentstotheauthorisationdocuments,有时收率也可以作为中控点被考虑,随着生产批次的不断增加,可以制定更合适的收率限度。
ifapplicable.Yieldscanalsobeconsideredtobein-processcontrols.Yieldlimitscanbesetappropriatelyasthenumberofbatchesproducedincreases.Ps.中国和欧盟GMP要求对关键中间控制数据和成品数据进行回顾,美国GMP没有明确对中间控制的回顾要求,但是同样期望企业开展这方面的回顾。
不符合质量标准的批次,Out-of-Specification(OOS)Batches回顾涵盖了全部批次,应该把关注点放在相关OOS调查的罗列和评估上。
Atanyrate,thereportinthePQRhastoincludeallbatches.AcrucialandcentralpointhereliesinlistingandevaluatingtherelevantOOSinvestigations.调查的程度要与OOS的类型和发生频次相适应,尤其是有来自供应商确认、变更控制或者验证的数据时。
Forthispurposethetypesandfrequencyoffailuresarematchedwiththeinvestigations.Thishasprovedtobehelpful,especiallysinceinformationfromothersystemsislinkedin(e.g.supplierqualification,changecontrol,qualification).通过产品质量回顾,可以将原本独立分析调查的OOS放在分类环境中分析,从而得出进一步的结论。
这也可以对已有的调查失败做出批判性质疑。
Inthisway,evaluationsofindividualOOSresultsthatmayhavebeenhandledseparatelyareputintoacontextthatmakesitpossibletodrawfurtherconclusions.Furthermore,thisprovidestheopportunitytocriticallyquestionfailureinvestigationsthathavealreadybeenmade.因为不同国家/地区的药政要求不尽相同,但是不论回顾是不是包括周期内的所有生产批次,全部的不合格批次需要被回顾评估是毋庸置疑的。
Eventhough21CFR180(e)onlystipulatesthatarepresentativenumberofrejectedbatchesmustbeevaluatedfortheAPR,inpracticetheFDAexpectsallbatchestobepresentedthathaveresultsoutsideofspecifications.,偏差,Deviations回顾期间生产批次的偏差应该被调查,法规明确要求回顾可以只限于重大偏差。
基于的前提是未回顾的正式偏差都已经评估对质量没有影响。
因此偏差管理体系中应该有适当的分级评估方法,以便于非相关偏差可以被筛选掉。
Deviationsfrombatchesmanufacturedduringtheevaluationperiodmustbeinvestigatedforbothreviews.ForPQRsthisisexplicitlyrequiredonlyforsignificantdeviations.ThistypeofdifferentiationisalsocommonforAPRs.Thisisonlyreasonableasotherwiseeveryformaldeviationwithnoimpactonproductqualitywouldhavetobeevaluated.Therefore,anappropriateclassificationsystemshouldbeestablishedinthedeviationsystem,throughwhichnon-relevantdeviationscanbefilteredout.偏差应该与调查和纠正预防措施一起被评估,基于偏差的类型和影响大小,评估的重点要放在根本原因的发现和纠正预防措施的合理性上。
检查预防措施的有效性和实施进展是质量管理体系的重要职能,也是质量回顾的一部分,关于有效性,可以通过重复性偏差的数量来评价。
Inthecourseofthereview,thedeviationsareevaluatedtogetherwiththeinvestigationsandthedefinedactionspertainingtothem.Asidefromthetypeofdeviationsandtheirimpact,thefocalpointhereliesaboveallintherootcausesfoundandintheappropriateactions.Examiningtheeffectivenessoftheactionsandthestatusoftheirimplementationisavitalfunctionofthequalitymanagementsystemandisthereforeexpectedaspartofthereview.Theeffectiveness,forexample,canbeevaluatedonthebasisofthenumberofrecurringdeviations(repeatedoccurrence
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- 培训 产品质量 回顾