资料北京医院刘晓晴教授幻灯.ppt
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1,晚期NSCLC一线治疗策略演进及思考,解放军307医院肺癌内科刘晓晴,2,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,3,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,4,5,NSCLC治疗策略,早期(I/II期及部分IIIA期),外科手术治疗+/-化疗,放疗(不适合手术时),局部进展(IIIA-IIIB期,无PE),化疗(铂类为基础的联合化疗方案+协同或序贯放疗),NSCLC,进展期(IIIB期及PE/IV期),是否适合使用标准方案化疗?
PS年龄脑转移灶控制情况医疗条件,一线,否,是,铂类为基础的联合化疗方案,老年身体适合/PS2?
老年身体差/PS3,PS4,单药化疗,BSC,化疗EGFR靶向治疗多西紫杉醇特罗凯长春瑞滨吉非替尼培美曲赛吉西他滨,二线/三线,复发,6,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,7,ECOG1594-OverallSurvival,(control),晚期铂二联化疗进入平台期,8,迫切需要一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别,这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs),9,用于肺癌的靶向治疗药物,EGFR抑制剂吉非替尼(Iressa)埃罗替尼(Tarceva)Lapatinib西妥昔单抗(C-225)曲妥珠单抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制剂抗VEGF(bevacizumab)Interferon-/MarimastatZD5416,ZD6474,Su5416,Su6688EMD121974,SCH221153内皮抑素(血管抑素)沙利度胺基质金属蛋白酶抑制剂MarimastatTanomastatNeovastatPrinomastat,法尼基转移酶抑制剂sch66336,r115777蛋白激酶C抑制剂enzastaurin谷胱甘肽S转移酶抑制剂TLK286组蛋白脱乙酰酶抑制剂Pivanex维甲类bexaroteneCox-2抑制剂Celecoxib反义技术与基因治疗LY900003Oblimerson(G-3139)野生型P53疫苗gvax多靶点药物Lapatinib(GW572016),10,化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物,11,贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC:
ECOG4599,A.B.SandlerWCLC2005(O-086a),12,贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC:
ECOG4599(MST),12mo.24mo.MS43.7%16.9%10.351.9%22.1%12.3,HR:
0.77(0.65,0.93)p0.007,Probability,A.B.SandlerWCLC2005(O-086a),首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究,13,PS0-1晚期NSCLC患者,化疗+Bevacizumab联合/单用化疗仍是一线治疗的首选,14,西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC),发挥免疫学抗肿瘤作用基础研究显示,C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性,化疗联合EGFR单抗一线治疗NSCLC,15,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,n=557,n=568,16,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,17,PS0-2晚期NSCLC患者,满足Cetuximab治疗条件,Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为一线治疗,18,GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶:
参与嘌呤从头合成的酶DHFR=二氢叶酸还原酶:
参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应TS=胸苷酸合成酶:
参与DNA合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应,三靶点协同抑制作用,培美曲塞,19,20,21,22,23,24,4月11日,培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞NSCLC(腺癌和大细胞癌)的一线治疗(基于JMDB的结果:
培美曲塞+顺铂vs.健择+顺铂)报道链接:
http:
/,JMDB研究:
第一项显示不同病理亚型生存有差异的研究,25,有证据显示,非鳞癌NSCLC患者选择cis/pem疗效和毒性均优于cis/gem,26,11.8m,12.3m,11.3m,ECOG15947.4-8.1m,一线化疗为基础,晚期铂二联化疗进入平台期,27,EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑,28,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究(IDEAL1与IDEAL2试验),IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancer,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,29,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI,可信区间;RoW,世界其他地区;PFS,无进展生存期;ORR,客观缓解率;OS,总生存期,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,30,易瑞沙在美国批准上市-2003年5月,易瑞沙首次批准上市:
-2002年7月,日本,31,化疗,EGFR-TKI,32,问题
(一)EGFRTKI能否用于晚期NSCLC一线治疗?
33,LynchNEJM2004PaezScience2004,2004年:
发现EGFR基因突变,34,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007,35,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,36,特罗凯治疗EGFR基因突变晚期NSCLC患者的前瞻性研究西班牙肺癌组研究(SLCG),Multicenterprospectivetrialofcustomizederlotinibforadvancednon-smallcelllungcancerpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations:
FinalresultsoftheSpanishLungCancerGroup(SLCG)trial,MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:
8023.,37,MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:
8023.,特罗凯一线单药:
EGFR突变患者(西),38,特罗凯西班牙研究最终结果(2009vs2008年报道的结果),SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):
230PD.MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:
8023.,39,吉非替尼:
IPASS研究设计,MokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):
LBA2.,入组条件:
腺癌、不吸烟或少吸烟亚洲国家/地区主要终点为PFS,采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能次要终点为OS总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者,40,Progression-freesurvivalinITTpopulation,609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001,Gefitinib,Gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFS,PrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR1impliesalowerriskofprogressionongefitinib,Carboplatin/paclitaxel,41,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),缓解率:
靶向:
突变71.2%野生1.1%化疗:
突变:
47.3%野生:
23.5%,MokT,etal.ESMOLBA2,2008.,IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS,42,Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001MutveGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),MoketalESMOLBA2,2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.5,9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS,43,Gefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Timefromrandomisation(months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ProbabilityofPFS,GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85),Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupM+,mutationpositive;M-,mutationnegative,IPASS:
PFS与EGFR基因突变状态,44,EU2009年批准用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,吉非替尼现已在全世界75个国家批准上市,45,新英格兰医学杂志2010年全文发表,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:
2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:
10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,柳叶刀肿瘤杂志2009年全文发表,两项EGFR基因突变研究的临床设计,46,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:
2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:
10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,47,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:
2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:
10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG3405研究,48,IPASS,FIRST-S,NEJ002,WJTOG3405有效率的结果(MUT),100806040200,Gefitinibn=132Gefitinibn=26Gefitinibn=98Gefitinibn=71T/Cn=129G/Cn=16T/Cn=100D/Pn=79,IPASSP0.0001,First-SignalP=0.002,NEJ002P0.001,WJTOG3405P0.0001,有效率,49,IPASS,First-S,NEJ002,WJTOG3405PFS的结果(MUT),EGFR突变人群,吉非替尼的PFS,IPASS9.5m,First-S8.5m,NEJ00210.8m,化疗的PFS,IPASS6.3m,First-S6.7m,NEJ0025.4m,WJTOG9.2m,WJTOG34056.3m,50,Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006,突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往所有研究结果,中位生存期(月),51,2010年11月9日,易瑞沙在中国获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
易瑞沙是目前一线EGFR突变适应症唯一的EGFR-TKI。
易瑞沙中国NSCLC一线适应症批准,52,主要终点:
PFS次要终点:
OS;ORR;QOL;Safety根据突变类型,吸烟状态,组织学类型进行分层21个中心,计划入组患者n=150,健择1000mg/m2IVd1,d8;卡铂AUC5IVd1每3周.,比较厄洛替尼与卡铂/吉西他滨一线治疗EGFR突变的中国晚期NSCLC患者的III期研究(OPTIMAL研究),ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):
viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):
viii1-viii12.LBA14.,53,OPTIMAL:
主要终点PFS,ZhouC,etal.AnnOncol2010;21(S8):
viii1-viii12.LBA13.WuYL,etal.AnnOncol2010;21(S8):
viii1-viii12.LBA14.,54,2011NCCN指南推荐病理类型为腺癌、大细胞癌和未分类的NSCLC患者进行EGFR基因检测,突变阳性的患者用EGFR-TKI治疗,55,EURTAC研究试验设计,PrimaryendpointProgression-freesurvival(PFS)interimanalysisplannedat88events,SecondaryendpointsObjectiveresponserateOverallsurvivalLocationofprogressionSafetyEGFRmutationanalysisinserumQualityoflife,*Cisplatin75mg/m2d1/docetaxel75mg/m2d1;cisplatin75mg/m2d1/gemcitabine1250mg/m2d1,8;carboplatinAUC6d1/docetaxel75mg/m2d1;carboplatinAUC5d1/gemcitabine1000mg/m2d1,8,R,StratificationMutationtypeECOGPS(0vs1vs2),56,PFSprobability,Erlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87),HR=0.37(0.250.54)p0.0001,Time(months),03691215182124273033,PatientsatriskErlotinib866354322117974220Chemo874920854310000,Datacut-off:
26Jan2011,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,首要终点-PFS,57,EURTAC研究-客观缓解率,Updatedanalysis(Jan26,2011),58,OSprobability,1.00.80.60.40.20,Time(months),036912151821242730333639,PatientsatriskErlotinib7761534134221411921110Chemo765943352518147322200,59ptsinchemotherapyarmhadPFSevent;51ofthesehadsecond-linetreatment,ofwhom49hadEGFRTKI,Datacut-off:
2Aug2010,EURTAC研究-总生存期,59,EGFR突变患者TKI可做为晚期NSCLC一线治疗选择!
(IPASS;NEJ002;WJTOG3405;OPTIMAL;SLCG;FIRST-S;EURTAC)EGFR野生型患者首选化疗!
60,问题
(二)未经选择的人群,晚期NSCLC一线能否首选EGFR-TKI治疗?
61,TORCH研究,OralpresentationInternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst-lineerlotinib(E)followedbysecond-linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst-lineCGfollowedbysecond-lineEinadvancednon-smallcelllungcancer(aNSCLC)C.Gridelli,etal.PhaseIIItrial#7508,61,62,研究设计,62,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,E-GP,GP-E,63,研究终点,首要终点:
OS次要终点:
毒性(NCI-CTCAEv3)RR(RECIST)PFSQOL*药物经济学分析*肿瘤和血液生物标志物分析*,63,*分析还未完成,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,64,患者基线特征
(1),64,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,65,患者基线特征
(2),65,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,66,随访12.9月(至2010年5月)两组的OS,66,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,一线吉西他滨/顺铂组OS优于一线厄洛替尼组,67,一线吉西他滨/顺铂组对不同亚组的疗效显著优于一线厄洛替尼组,67,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,68,一线吉西他滨/顺铂组PFS是一线厄洛替尼组的近3倍,68,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,69,一线吉西他滨/顺铂组ORR优于一线厄洛替尼组,69,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,70,研究结论,对未经选择的晚期NSCLC患者,一线厄洛替尼二线吉西他滨/顺铂方案的疗效差于一线吉西他滨/顺铂二线厄洛替尼。
70,ASCO2010C.Gridelli,etal.,Abstract#7508,71,GregoryP.Kalemkerian教授对TORCH研究的评论,对于未选择的NSCLC患者,EGFR-TKI一线治疗不是合理的治疗策略对于EGFR突变的患者,EGFR-TKI一线治疗也许是一种合理的治疗选择,71,72,问题(三)对于EGFR突变患者,一线治疗选择TKI化疗?
如何序贯?
73,EURTAC(III期临床研究)特罗凯对照化疗一线治疗EGFR突变的NSCLC,研究中心:
N=67计划入组:
N=146主要终点:
PFS次要终点OS,ORR,1YS,安全性,QoL,分层因素PS评分突变类型血清vs.肿瘤组织,74,主要终点:
OS次要终点:
PFS;ORR;QOL;Safety根据突变类型,吸烟状态,组织学类型进行分层计划入组患者n=210,健择1250mg/m2IVd1,d8;顺铂175mg/m2d1每3周.21D,ENSURE(YO25121)特罗凯对照顺铂/吉西他滨一线治疗EGFR突变的亚太晚期NSCLC(III期临床研究),75,EGFR-TKI能否用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗?
()未经选择的人群,晚期NSCLC一线能否首选EGFR-TKI治疗?
()EGFR突变患者,化疗和EGFR-TKI如何序贯?
(?
)EGFR突变患者,化疗和EGFR-TKI同步联合?
TKI维持?
。
EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考,76,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,77,对NSCLC认识的演进,PaoW,etal.LancetOncol,2011,12:
175-80.,78,晚期NSCLC一线治疗策略的选择,非选择临床选择分子选择,经验循证医学个体化
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