免疫应答的分子机制研.ppt
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免疫应答的分子机制研.ppt
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免疫应答的分子机制,第一节免疫应答概述,免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性识别抗原分子,发生活化、增生、分化或无能、凋亡,进而表现出一定生物学效应的全过程。
免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”,并清除“非己”的抗原性物质,以保护机体免受抗原异物的侵袭。
正常免疫应答,异常免疫应答,正应答,负应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,自身耐受,自身免疫,超敏反应,免疫缺陷,免疫应答类型,免疫应答的一般规律,免疫应答的物质基础和场所免疫细胞相互作用(物质基础)外周免疫器官(场所)免疫应答的基本过程感应阶段、增生和分化阶段、效应阶段。
免疫应答的基本过程,第二节T细胞介导的免疫应答,T细胞介导的免疫应答又称细胞免疫TCR的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群,双识别即TCR识别具有双重特异性,既识别抗原肽表位,也识别自身MHC分子多态性部位链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子和抗原肽的两端;CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中央的T细胞表位CD4+T细胞识别抗原肽-MHCII类分子复合物;CD8+T细胞识别抗原肽-MHCI类分子复合物,T细胞特异性识别抗原,免疫突触(T细胞突触),概念:
是指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中,多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上,并相互靠拢成簇,形成细胞间相互结合的部位。
组成:
TCR-抗原肽-MHC复合物、T细胞膜辅助分子(如CD4和CD8)和相应配体、细胞黏附分子。
功能:
增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号分子转导。
免疫突触(T细胞突触),
(一)T细胞与APC的非特异结合,T细胞利用细胞表面的黏附分子(LFA-1、CD2)与APC表面相应配基(ICAM-1、LFA-3)结合。
这种结合是可逆而短暂的,仅是为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会。
T细胞识别抗原的过程,T细胞识别抗原的过程,TCR一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结合CD3分子传递特异性识别信号CD4和CD8是TCR识别抗原的辅助受体,分别识别MHCII类分子和MHCI类分子,
(二)T细胞与APC的特异性结合,T细胞活化的信号要求,T细胞的第一激活信号TCR结合抗原肽-MHC复合物,CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子T细胞的第二激活信号又称共刺激信号B7/CD28LFA-3/CD2LFA-1/ICAM-1VLA-4/VCAN-1细胞因子促进T细胞充分活化(IL-1、IL-2、IL-6、IL-12),活化的T细胞还表达CTLA-4,后者的配基也是B7-1和B7-2。
但与CD28分子的作用相反,CTLA-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。
若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏共刺激信号,则导致T细胞失能,T细胞活化的信号要求,T细胞活化的胞内分子机制,受体交联抗原+TCR使TCR位置和构型发生改变,TCR发生聚集,即受体交联。
TCR胞外部分与抗原肽特异性结合,胞内部分太短;CD3是重要的信号转导分子受体交联导致细胞膜的离子通道开放;受体(CD3、CD4/CD8)胞内段相互接触,活化胞内信号蛋白和酶。
PTK(蛋白酪氨酸激酶)活化,T细胞活化的胞内分子机制,转录因子活化活化的转录因子与相关基因的调控区结合,通过增强启动子的活性而促进基因转录T细胞内基因活化TCR识别抗原肽后,启动胞内活化信号传递,激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因,从而推动细胞进入分裂周期,出现克隆扩增并向效应细胞分化。
受体交联,PTK活化,转录因子活化,相关基因转录,MAP激酶活化途径,PLC-活化途径,T细胞的增殖、分化,多种细胞因子参与的增殖分化过程,其中IL-2是最重要的T细胞增殖因子CD4+T细胞的增殖分化CD8+T细胞的增殖分化Th细胞非依赖性Th细胞依赖性,T细胞介导的效应,分别由CD4+Th和CD8+CTL细胞介导,细胞毒作用过程分三时期效-靶细胞结合:
特异性识别靶细胞表面的Ag肽-MHC-I类复合物CTL的极化:
细胞内亚显微结构和胞质颗粒向效-靶细胞接触部位重新排列和分布致死性攻击:
靶细胞裂解死亡或凋亡,CTL细胞杀伤靶细胞的机制,Tc细胞杀伤靶细胞的机制,穿孔素和颗粒酶途径穿孔素由T细胞和NK细胞产生,存在于细胞的胞浆颗粒中。
穿孔素从颗粒中释放后,在Ca2+存在下,与靶细胞膜结合并聚合形成跨膜通道,最终介导靶细胞裂解。
颗粒酶是存在于T细胞和NK细胞的胞浆颗粒中的一类丝氨酸蛋白酶,在介导靶细胞凋亡中起重要作用。
Tc细胞杀伤靶细胞的机制,Fas(CD95)/FasL途径激活的Tc细胞迅速表达FasL与靶细胞表面的Fas结合,激活细胞内凋亡基因,介导靶细胞凋亡。
Tc细胞杀伤靶细胞的其它机制,分泌TNF-激发Ca2+依赖性的拓扑异构酶和核酸酶释放TNF相关蛋白,Tc细胞杀伤靶的特点,具有特异性受MHC-I类分子限制可连续杀伤靶细胞,杀伤效率高,CD4+Th1介导的细胞免疫效应,Th1细胞通过产生多种细胞因子,发挥效应,Th1细胞诱生IFN-激活MCD40L-CD40,Th1细胞产生IL-3、GM-CSF新M生成TNF-、TNF-促M黏附、游走,Th1细胞对巨噬细胞的作用,Th1细胞对淋巴细胞的作用,产生IL-2,促进Th1细胞、CTL等增殖,从而放大免疫效应促使B细胞产生具有强调理作用的抗体,Th1细胞对中性粒细胞的作用,产生LT、TNF-,活化中性粒细胞,促进其杀伤病原体,抗感染胞内感染的病原体抗肿瘤Tc细胞作用免疫损伤参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病,T细胞效应的生物学意义,第3节B细胞介导的免疫应答,又称体液免疫(humoralimmunity),二、B细胞对TI抗原的应答,TI抗原(某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖)可直接激活未致敏B细胞,无须T细胞辅助。
TI抗原分为TI-1和TI-2抗原。
TI-1抗原诱导的B细胞应答高浓度TI-1抗原(丝裂原)可诱导多克隆B细胞增生和分化;而低浓度TI-1抗原还需与BCR结合,故只能使相应B细胞克隆活化。
TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。
TI-2抗原诱导的B细胞应答TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分,具有高度重复的结构。
使成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联。
生理意义:
多数胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬,TI-2直接诱导抗体产生,抗体与细菌结合发挥调理作用,促进吞噬。
B细胞对TI抗原的应答,TI-2抗原,有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联,B细胞对TD抗原的特异性识别BCR复合物是识别的基础,BCR识别的抗原无须APC细胞进行加工处理。
BCR识别抗原有两个作用:
BCR特异性结合抗原,Ig、Ig传递活化信号通过受体介导的胞吞作用摄取抗原,并进行加工、处理和提呈。
B细胞对TD抗原的免疫应答,B细胞活化需要的信号,B细胞活化的第一信号BCR直接识别抗原产生的信号B细胞共受体的作用CD19/CD21/CD81/Leu13形成B细胞活化共受体CD32对第一活化信号转导的负调节作用,B细胞活化需要的信号,B细胞活化的第二信号最重要的是CD40/CD40L,可诱导静止期B细胞进入细胞增生周期;可介导B淋巴细胞瘤细胞发生凋亡;可抑制生发中心的B细胞发生凋亡。
Ag+BCR,Src家族激酶磷酸化,Ig/的胞浆区ITAM磷酸化,PLC活化途径,B细胞被激活,SyK被募集并磷酸化,MAP激酶活化途径,转录因子活化,BCR交联介导的信号转导途径,TH细胞与B细胞的相互作用,TH细胞的激活初次免疫应答由DC负责摄取处理抗原;再次免疫应答由B细胞内吞抗原,将抗原加工处理成小肽片段,以MHCII-Ag形式提呈给TH细胞。
TH细胞提供B细胞第二活化信号活化的T细胞表达CD40L与B细胞表面CD40分子结合产生第二活化信号。
TH细胞对B细胞应答的辅助作用,TH细胞产生细胞因子的作用激活的Th细胞产生多种细胞因子,如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等,辅助细胞活化、增生、分化。
B细胞在生发中心的分化成熟,生发中心B细胞可发生体细胞高频突变、受体编辑、Ig类别转换、抗体亲和力的成熟及记忆B细胞形成等变化,体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,体细胞高频突变,在每次细胞分裂中,IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变。
这种点突变会导致突变的Ig分子。
体细胞高频突变在抗原诱导下发生。
构成产生B细胞的BCR多样性及体液免疫应答的多样性。
Ig亲和力成熟(affinitymaturation),只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞,才能有效地结合抗原,并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖,产生高亲和力的抗体。
抗原受体编辑(recepotorediting),Ig类型转换(Igclassswich),抗原激活B细胞后,膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig,即Ig的V区不变C区发生转换,这种现象称类别转换。
生发中心中存活下来的B细胞,或分化发育成浆细胞。
或成为记忆细胞离开生发中心。
生发中心B细胞的转归,抗体产生的一般规律,个体发育中Ig产生的规律;初次免疫应答和再次免疫应答的规律。
初次应答(primaryimmuneresponse),潜伏期:
指抗原刺激后至检出抗体前的阶段对数期:
抗体量呈幂次方增加。
平台期:
血清中抗体浓度不发生变化。
下降期:
抗体合成率小于降解速度,血清中抗体浓度慢慢下降。
特征:
潜伏期短;抗体合成快速到达平台期,平台高且持续时间长;下降期持久;诱发再次应答所需抗原量小;再次应答产生的抗体主要为IgG,亲和力高。
再次应答(secondaryimmuneresponse),中和作用调理作用激活补体作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)分泌型IgA的局部抗感染作用免疫损害作用,体液免疫应答的效应,
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