心脏保护高血压的重要治疗策略.ppt
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心脏保护高血压的重要治疗策略.ppt
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心脏保护高血压的重要治疗策略,心血管事件链是一系列以病理生理为主线,将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:
1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:
2850-70,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,高血压靶器官损害的根本原因是血管的病变,UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:
357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:
2133-8.,动脉随年龄增长逐渐硬化;糖尿病或高血压等疾病状态会降低动脉的弹性并加速动脉硬化进程;糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年;,AngII:
AT1和AT2受体,SiragyH.AmJHypertens.2000;13:
62S67S.,ARB阻断,AT2,AT1,ARB刺激,血管收缩醛固酮释放氧化应激加压素释放交感神经系统(SNS)兴奋肾素释放减少肾Na+和H2O重吸收细胞生长和增殖,血管舒张抗增殖细胞凋亡抗利尿/抗尿钠排泄舒缓激肽生成NO释放,AngII可能对于血管的影响,血管损伤,在组织水平由旁路介导的血管紧张素II的生成,局部血管紧张素II生成增多,血管的重构,血压升高,DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):
S1-S9.,AngII和血管重构,AngII,血管肥厚,血管顺应性,后负荷,M/L比率,血管纤维化,M,L,M,L,WeirMR,DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:
205S213S.,M:
media,血管中膜L:
lumen,血管腔,典型病例,病例特点老年男性高血压病史20年糖尿病病史因血压控制不佳入院造影显示右肾动脉主干近心段狭窄90,对心血管事件链的初始干预降压治疗,DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:
1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:
2850-70,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,ARBACEICCB-Blocker利尿剂,心力衰竭各期治疗药物的选择,药物A期B期C期,坎地沙坦HHF依普沙坦H厄贝沙坦H,DN氯沙坦H,DNCVRisk奥美沙坦H替米沙坦H,CVRisk:
未来心血管事件减少;H:
高血压;DN:
糖尿病肾病;HF:
心力衰竭和无症状左室功能障碍;PostMI:
心梗后心力衰竭及其他心脏事件减少,缬沙坦H,DNPost-MIPost-MI,HF,ACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊疗指南:
代文是唯一同时拥有高血压、心力衰竭、心梗后3个适应症的ARB,代文在降压治疗中的应用,比较代文、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效,0,4,8,10,14,16,20,22,26周,安慰剂洗脱入组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,研究目的:
采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效研究设计:
随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究,为期26周研究对象30例轻至中度高血压患者,(坐位舒张压95mmHg且115mmHg,平均年龄52岁)治疗方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗,治疗期4周,安慰剂洗脱期2周,FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63
(1):
1-14,*,0,-3,-6,-9,-12,*,*,*,*,*,24小时,白天,夜间,*p0.01*p0.05vs氯沙坦和替米沙坦,FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63
(1):
1-14,与氯沙坦和替米沙坦相比,代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效,平均舒张压下降值(mmHg),氯沙坦50mg/d,替米沙坦40mg/d,代文80mg/d,研究结果:
比较代文和厄贝沙坦的降压疗效,研究对象:
40例轻至中度原发性高血压患者,坐位舒张压95且115mmHg,平均51岁,男性和女性各占50%试验设计:
随机、开放、交叉研究,治疗期4周,安慰剂洗脱期2周,共为期12周主要终点:
比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效次要终点:
心率、平滑指数和谷峰比值治疗方案:
安慰剂,缬沙坦80mg,厄贝沙坦150mg,2周,10周,4周,厄贝沙坦150mg,6周,缬沙坦80mg,安慰剂,Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:
789-97,0,代文降压疗效与厄贝沙坦相当,研究结果:
4周时24小时血压较基线下降值(mmHg),舒张压,-9.5,-9.7,代文80mg,收缩压,厄贝沙坦150mg,-10.5,-10.5,代文80mg,厄贝沙坦150mg,P0.001vs安慰剂,Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:
789-97,P=NS,P=NS,比较代文、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的降压疗效,研究目的:
比较代文、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的降压疗效研究设计:
随机、双盲、交叉研究,治疗期12周,洗脱期2周,总共为期58周研究对象40例轻至中度高血压患者,坐位舒张压大于90mHg,小于105mmHg治疗方案第1部分:
代文80mg/d,或氯沙坦50mg/d,或厄贝沙坦150mg/d,或坎地沙坦8mg/d第2部分:
如患者在第6周时血压未达标(舒张压90mmHg或舒张压下降值10mmHg),则剂量加倍,Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):
669-79,第1部分:
在整个研究期间接受推荐的起始剂量,代文80mg,氯沙坦50mg,伊贝沙坦150mg,坎地沙坦8mg第2部分:
每次治疗6周后,如果DBP90mmHg或DBP降低幅度10mmHg剂量加倍,拉丁方设计,第1部分n=20,氯沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,代文,安慰剂洗脱入组,第2部分n=20,安慰剂洗脱入组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):
669-79,拉丁方试验证实没有其他ARB降压的强效性超越代文,不同ARB治疗后的血压下降值(mmHg),舒张压,-9.8,-6.9,收缩压,-14.1,-9.9,代文80mg,氯沙坦50mg,厄贝沙坦150mg,代文80mg,氯沙坦50mg,厄贝沙坦150mg,-13.8,-9.9,-7.9,-10.8,坎地沙坦8mg,坎地沙坦8mg,P0.05,P=NS,P0.05,P=NS,Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):
669-79,舒张压,收缩压,P=NS,代文80mg/d,依那普利20mg/d,Mallionetal,BloodPressMonit1997;2:
179-84,结论:
治疗8周,单倍剂量代文降压疗效与双倍剂量依那普利相当,代文组血压达标率60.6%,依那普利组52.6%,代文降压疗效与双倍剂量的依那普利相当,-13.2,-12.0,-17.2,-17.7,P=NS,多中心、随机、双盲、对照研究,纳入189例单纯性原发性高血压患者,坐位舒张压95且115mmHg,分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治疗,第8周时如血压未达标(舒张压95)则加用氢氯噻嗪12.5mg/d,治疗期共12周,治疗8周血压较基线值的改变(mmHg),比较代文和氨氯地平的降压疗效,研究目的:
比较代文、代文/氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效研究设计:
多中心、双盲、随机、对照研究,为期12周研究对象690例原发性高血压患者,血压160/95mmHg治疗方案代文80mg/d或氨氯地平5mg/d,治疗4周,如血压未得到控制,则调整用药至代文/氢氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平10mg/d,Palatinietal.JHypertens2001;19(9):
1691-6,代文为主的降压方案控制血压的疗效与氨氯地平10mg相当,研究结果:
舒张压,-19.5,-20.2,代文80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348),收缩压,-10.1,-10.3,Palatinietal.JHypertens2001;19(9):
1691-6,-26.4,-26.4,-14.3,-13.8,舒张压,收缩压,0-5-10-15-20-25-30,4周12周,血压较基线变化值(mmHg),代文/氢氯噻嗪80/12.5mg氨氯地平5-10mg,342例接受代文治疗的患者中,42.6%接受复代文治疗;348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中,38.1%接受氨氯地平10mg治疗,治疗组间P=NS,EffectofAT1receptorblockadeonendothelialfunctioninessentialhypertensionAT1受体阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响KlingbeilAU,etal.DepartmentofMedicineIV,UniversityofErlangen-Nmberg,Erlangen-Nrnberg,Germany,研究目的:
比较代文、氢氯噻嗪和安慰剂对高血压患者内皮功能的影响研究对象:
随机入选60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者试验设计随机、双盲、活性药物与安慰剂对照研究,治疗6周主要终点:
通过测定NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化评估基础NO产生和释放,从而对内皮功能进行评估治疗方案:
随机接受代文80mg、氢氯噻嗪25mg或安慰剂治疗6周,Klingbeiletal.AmJHypertens2003;16:
1238,代文增加内皮NO的产生和释放,改善血管内皮功能,*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂,可抑制NO合成从而引起血管收缩,刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱,说明NO活性减弱,KlingbeilAU,etal.AmJHypertens2003;16:
1238,0.6,0.4,0.2,0,0.2,代文80mgHCTZ25mg安慰剂,NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化*(mL/min/100mL),服用氢氯噻嗪治疗无明显变化,0.6(n=20),0.2(n=20),(n=20),p0.05vs安慰剂,主要研究结果:
结论:
两活性药物治疗组血压控制相同,代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的产生和释放,说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外,ComparativeEffectsofValsartanVersusAmlodipineonLeftVentricularMassandReactiveOxygenSpeciesFormationbyMonocytesinHypertensivePatientsWithLeftVentricularHypertrophy比较缬沙坦和氨氯地平对左室肥厚患者左心室质量和活性氧簇的影响YasunariK,MD,PHD;Osaka,Japan,研究目的:
比较代文和氨氯地平对左室肥大(主要终点)和炎性标记物如单核细胞活性氧簇(ROS)形成及CRP水平的影响研究对象:
随机入选日本104例伴左室肥大的高血压患者,平均年龄63岁,血压140/90mmHg试验设计前瞻性、随机、双盲研究,安慰剂导入期4周,随访8个月主要终点:
左心室质量变化次要终点:
单核细胞活性氧簇形成及CRP水平变化治疗方案:
双盲安慰剂导入期4周,随机接受代文80mg或氨氯地平5mg治疗8个月,YasunariK,etal.JACC2004;43:
2116-23,代文显著降低左心室质量指数,减轻左室肥厚,Yasunarietal.JACC2004;43:
2116-23,8个月时LVMI较基线平均变化率(%),代文80mg/d(n=50),-16.0%*,氨氯地平5mg/d(n=50),-1.2%,-16.0,-12.0,-8.0,-4.0,0.0,*P0.01vs氨氯地平,主要研究结果:
结论:
两治疗组血压控制相同,代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数,说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外,代文降压治疗作用的评价,代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效降压效果在连续用药4周后显现,且随时间延长加强文献和个人体会提示无假性耐药现象,患者依从性好。
文献单药使用可收缩压和舒张压降低幅度在10mmHg左右可提供独立于降压治疗之外的心血管保护效果改善动脉内皮功能逆转左心室肥厚对糖代谢和脂代谢无不良影响推荐缬沙坦(代文)与CCB(如:
氨氯地平)联合应用,代文心脏保护的循证证据解读,DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:
1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:
2850-70,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,ARBACEI-Blocker,代文心脏保护的循证证据解读,Val-HeFT研究:
代文是第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARBARB治疗心力衰竭的里程碑VALIANT研究:
代文是唯一被证实具有挽救心梗患者生命益处的ARB,ValsartanHeartFailureTrialVal-HeFT研究,研究目的:
评估在标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响研究对象:
5,010例随机入选的心力衰竭患者,年龄18岁,平均年龄62.7岁,NYHA分级II-IV级,伴左心室功能障碍(EF2.9cm/m2)试验设计随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究,安慰剂导入期2-4周,平均随访23个月主要终点:
死亡率及联合死亡率和发病率(包括猝死复苏、因心力衰竭住院或院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上)次要终点:
射血分数、NYHA心功能分级、生活质量评分、心衰症状和体征,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:
1667-1675.,5010例心力衰竭患者18岁;EF40%;NYHAIIIV,利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)ACE抑制剂(93%),缬沙坦40mgbid调整至160mgbid,随机分组,接受标准抗心衰治疗2周,安慰剂,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:
1667-1675.,治疗方案:
所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗(包括ACEI、阻滞剂、利尿剂和地高辛);入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mg每天2次,每2周剂量加倍直至目标剂量160mg每天2次,代文显著降低联合死亡率和发病率13.2%,0,65,70,75,80,85,90,95,代文组(n=2511),安慰剂组(n=2499),100,月,无事件概率(%),p=0.009,13.2%,Val-HeFT研究结果:
Cohnetal.NEnglJMed2001;345:
1667-1675.,代文显著降低因心力衰竭住院危险27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,100,p0.00001,月,无事件概率(%),27.5%,代文组(n=2511),安慰剂组(n=2499),Cohnetal.NEnglJMed2001;345:
1667-1675.,Val-HeFT研究结果:
对未服用ACEI的患者,代文显著降低联合死亡率和发病率44%,Maggionietal.JACC2002;40:
1414-1421,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率(%),代文组(n=185),安慰剂组(n=181),366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56;95%Cl0.39-0.81,p0.001,Val-HeFT研究结果:
对服用ACEI但未服用阻滞剂的患者,代文显著降低联合死亡率和发病率18%,3034例服用ACEI而未服用阻滞剂的心力衰竭患者,Krumetal.EurJHeartFail2004;6:
937-945,无事件概率(%),30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,40,50,60,70,80,90,100,代文组(n=1,532),安慰剂组(n=1,502),HR=0.82;95%Cl0.72-0.92,月,p=0.002,Val-HeFT研究结果:
月,安慰剂组,基线=472pg/ml,代文组,基线=456pg/ml,n=1894,n=1713,n=840,n=1855,n=1635,n=816,0,4,12,24,10,0,10,20,30,40,P=0.003,血浆NE较基线变化(pg/mL),P=0.002,P=0.0005,代文降低血浆去甲肾上腺素水平,Val-HeFT研究结果:
LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.,n=844,n=1890,n=1710,n=1850,n=1633,n=823,P0.001,P0.001,P0.001,40,30,20,10,0,10,20,0,4,12,24,时间(月),安慰剂组,基线=177.6,代文组,基线=183.5,血浆BNP较基线变化(pg/mL),LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.,血浆BNP随时间变化,代文降低血浆脑钠素水平,Val-HeFT研究结果:
代文降低血浆醛固酮水平,n=1749,n=1541,n=731,n=1718,n=1459,n=727,0,4,12,24,P.00001,P.00001,P.00001,10,0,10,20,30,40,40,30,20,n=2025,n=2023,Time(months),安慰剂,基线=150.23,代文,基线=137.45,血浆醛固酮较基线变化(pg/mL),CohnJNetal.Circulation.2003;108:
1306-1309.,Val-HeFT研究结果:
Wongetal.JACC2002;40:
970-975。
代文显著改善左心室结构、功能及射血分数,左心室舒张期内径变化(cm/m2),安慰剂组(n=2,499),射血分数变化(%),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4个月,12个月,18个月,24个月,研究结束,p=0.00006,p=0.00032,p=0.00001,p=0.03176,p=0.00002,3.0,5.0,p=0.00023,p0.00001,p=0.00002,p=0.03368,p=0.00075,0,1.0,代文组(n=2,511),Val-HeFT超声心动图研究,Val-HeFT研究结果:
Val-HeFT研究结论,在标准抗心衰治疗基础上加用代文,可显著降低心衰患者联合死亡率和发病率,显著降低因心衰住院危险代文对于未服用ACEI及未服用阻滞剂的患者,获益更加明显,对不能耐受ACEI的患者,可用ARB代替。
代文降低心衰患者血浆去甲肾上腺素、脑钠素及醛固酮水平,缓解心衰临床进展代文改善心衰患者心室结构、功能及射血分数,明显改善心衰患者的生活质量,VALsartanInAcuteMyocardialiNfarctionTrialVALIANT研究,研究目的:
比较代文、卡托普利和二者联用长期治疗心梗后高危患者的有效性和安全性研究对象:
随机入选14,703例患者,平均年龄64.8岁,心梗发作12小时且10天,伴有心力衰竭和/或左室功能障碍(超声心动图显示EF35%或左心室造影EF40%);收缩压100mmHg,血清肌酐2.5mg/dL试验设计前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究,平均随访24.7个月主要终点:
全因死亡率次要终点:
心血管死亡、复合心血管死亡和非致死性心血管事件(包括心肌梗死、因心衰住院、心脏停博复苏和卒中),Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:
18931906.,Lancet.2002;360:
752760.AmJCardiol.1991;68:
70D79D.Lancet.1993;342:
821828.NEnglJMed.1995;333:
16701676.Dataonfile.NovartisPharmaceuticals.,SAVE,AIRE,TRACE,OPTIMAAL,VALIANT,2,231,1,986,1,749,5,477,14,703,评价心梗后患者心脏保护作用的大型研究,治疗方案:
代文,20-160mg,每天两次;或卡托普利,6.25-50mg,每天三次;或代文,20-80mg,每天两次,加用卡托普利,6.25-50mg,每天三次。
三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量,主要终点:
全因死亡率次要终点:
心血管死亡率和发病率其它终点:
安全性和耐受性,卡托普利50mgtid(n=4,909),代文160mgbid(n=4,909),14,703例患者,平均年龄64.8岁,心梗发作12小时且10天,伴有心力衰竭和/或左室功能障碍SAVE,AIRE或TRACE试验入选条件,双盲、活性药物对照、逐步滴定,平均随访24.7个月,卡托普利50mgtid+代文80mgbid(n=4,885),Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:
18931906,代文改善高危患者心血管转归作用与卡托普利相当,心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件),心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中(3,253事件),1,危险比(97.5%CI),0.8,1.2,1.13,p值(非劣效性),非劣效性检验界值,p值,心血管死亡(1,657事件),心血管死亡或心衰(2,661事件),心血管死亡或心肌梗死(2,234事件),卡托普利优于代文,代文优于卡托普利,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:
18931906.,VALIANT研究结果:
代文降低心肌梗死高危患者死亡率25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,三项研究的联合死亡率,VALIANT,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:
18931906.,VALIANT研究结果:
14703例,事件率(%),代文因不良事件中断治疗的患者比率低于卡托普利,卡托普利组,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,时间(月),所有原因中断治疗,因不良事件中断治疗,代文/卡托普利组,*,*,代文组,*,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:
18931906.,*p0.05vs卡托普利,VALIANT研究结果:
VALIANT研究结论,代文改善高危心梗患者心血管转归作用与卡托普利相当代文可保留卡托普利99.6%的生存利益,降低心
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