肿瘤生物治疗-张主任.ppt
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肿瘤的生物治疗,新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心,张莉主任医师,目录,基本概念,定义:
任何生物性制剂的治疗性应用。
范围:
广泛。
基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。
原理:
是直接或间接地调节宿主肿瘤的相互关系,从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤,主要是通过机体的免疫系统发挥作用。
治疗分类,生物治疗在肿瘤治疗中的地位,1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法;2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点;3.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对改善远期生存率不满意;4.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。
生物治疗在肿瘤治疗中的地位,恶性肿瘤的生物化学调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用,二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。
肿瘤免疫治疗的基础,肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫应答是生物治疗的基础,肿瘤抗原,肿瘤特异性抗原(Tumor-specificantigenTSA):
只存在于肿瘤细胞表面的抗原肿瘤相关抗原(Tumor-associatedantigenTAA):
非肿瘤细胞所特有,正常细胞也存在的抗原,只是在细胞癌变时其含量明显增加,表现出量的变化而无肿瘤特异性。
CEA、AFP等。
机体抗肿瘤的免疫机制,细胞免疫和体液免疫,细胞免疫为主,生物治疗的基本原理,生物反应调节剂的种类,1.细胞因子:
IL-2,IFNs,TNF,CSF等;2.抗肿瘤细胞和造血干细胞:
LAK细胞,TIL细胞,TAK细胞,骨髓干细胞,外周血和脐带血干细胞;3.抗体:
抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体;4.基因治疗;5.肿瘤疫苗;6.抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂;9.某些菌类及其有效成分:
卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(OK-432),济南假单胞菌等。
细胞因子及其受体,干扰素:
I型:
IFN-a,IFN-b;II型:
IFN-r;GM-CSF及其受体:
GM-CSF诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖,提高他们的吞噬作用和ADCC作用,还可增加树突状细胞的抗原提呈作用;IL-12及其受体:
由活化的单核、NK、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌,影响Th1细胞反应,刺激NK,T细胞产生IFN-r.,免疫治疗的目的,恢复和替代免疫功能,应用免疫恢复剂,免疫替代剂等,可以清除免疫抑制因素,恢复加强机体免疫监视功能。
防治由治疗引起的免疫抑制,及时给予免疫治疗,可以提高机体的耐受性,巩固疗效,减少并发症。
诱导加强潜在性的特异性免疫,一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子,如TNF可以使NK细胞的活性增强,IL-2可以诱导生成LAK细胞,从而激发体内的免疫反应。
调整免疫反应,有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能,使机体处于恰当的免疫状态,更好地发挥抗瘤效应。
免疫治疗的原则,早期癌症或肿瘤已缩小,动物实验证明,当肿瘤细胞数小于106时生物治疗才能发挥最大效应。
生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。
是辅助治疗措施,只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段,不能单独应用于临床,据患者的免疫功能状况用药,种类:
恢复免疫防御功能主动免疫治疗来自供体免疫细胞或抗体被动免疫治疗来自效应细胞过继性免疫治疗。
用药时间,术后12周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机。
在免疫抑制的当时,可以阻止新的免疫药物发挥效应。
给药方法,间歇应用较好,每天给药容易产生免疫调节耐受。
联合应用,细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中,应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序,副反应,病毒感染症状血管渗漏综合征,肿瘤疫苗,目的:
克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态;刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞;增强肿瘤相关抗原的免疫原性。
如神经节苷脂类黑色素瘤疫苗肿瘤基因疫苗:
诱导产生肿瘤特异性抗体和CTL细胞如:
CEA基因疫苗,PSA基因疫苗,代表性肿瘤瘤苗,非限定性抗原限定性抗原,黑色素瘤完整黑瘤细胞+BCGGD2,GD3,GM3自身黑瘤细胞+DNP抗非典型性单抗黑瘤细胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因调节自身细胞免疫源多肽基因大肠癌完整的自身癌细胞+BCG瘤苗CEA基因CEA抗基因型瘤苗完整的自身癌细胞+BCGGM-CSF转染的自身癌细胞前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌细胞PSA肽加树突状细胞用于激素耐药者乳腺癌病毒调节的自身癌细胞刺激T细胞对Bcl-2起反应刺激T细胞对MUC-1起反应,肾癌,生物治疗时注意事项,生物治疗前后查免疫指标充分了解病人免疫功能状态,有助于调整治疗方案及进行疗效评价。
如T细胞亚群、NK细胞活性测定、抗体、补体等。
免疫治疗的种类,非特异性免疫治疗,免疫调节剂:
细菌类制剂、左旋咪唑细胞因子:
interluekin-2IL-2、interferonIFN等。
无针对性,对多种肿瘤有抑制作用,特异性免疫治疗,肿瘤疫苗:
用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。
抗体:
用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人。
对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗,继承性免疫治疗,用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人,也称过继性免疫治疗LAK细胞,IL2转移因子(TF)、免疫核糖核酸(iRNA)。
肿瘤抑制因子,如:
维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等。
新生血管抑制剂,内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的血管生成,从而抑制其生长、转移。
其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。
抗肿瘤血管生成药物临床研究,血管生成是是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提。
当肿瘤增大到1-2cm3时,原有的血管已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续增长和分裂的需要,肿瘤内部形成的缺氧状态,作为一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)等血管生成正调控因子的表达,这就是抗肿瘤血管生成的理论基础。
抗肿瘤血管生成药物临床注意问题,临床应注意的几个问题:
不具备剂量依赖性,但是疗效常见于治疗数月后;具有累积毒性:
出/凝血异常,加重老年人心血管病,影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经;肿瘤负荷不宜过大,应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷;可作为正规治疗的辅助治疗,特别适用于肿瘤已控制但易复发者的维持治疗;也可联合放化疗;或作为高危病人的化学预防。
免疫治疗的临床应用,生物治疗的适应症,皮肤癌肺癌多发性骨髓瘤膀胱癌结肠癌恶性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌绒毛膜上皮癌黑色素瘤肾癌白血病,免疫治疗最佳适应症,恶性黑色素瘤常规及生物治疗,早期病变根治切除术,术后辅助放疗和常规化疗(如联合DTIC、CCNU、DDP)较少能延长存活,目前认为高危患者的根治术后经过12个月高剂量的IFN-a作为辅助治疗,可提高存活率,常用剂量为3-6MIU.sc.tiw.RR15%-20%,CR6%.CR者69%无病存活超过5年,注意:
单用生物治疗总有效率不高,治疗对比,治疗手段例数MST3年(%)手术+生物/生物化疗572年8个月36.8手术+放/化疗481年8个月12.5P0.050.05,李玉升等,中华中瘤杂志.2000,恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况,治疗手段例数MST3年(%),手术+生物/生物化疗572年8个月36.8,手术+放/化疗481年8个月12.5,P0.050.05,李玉升等,中华中瘤杂志.2000,肾癌,外科根治性手术;晚期或复发患者联合放/化疗,疗效不理想,单用IFN-a(RR:
15%)或IL-2(RR:
15%)联合IFN-a/IL-2,无论RR或MST均优于单用其中之一(RR:
47%)单用激素、内分泌治疗的疗效有限,肾癌,1.已知IFN-a治疗肾癌RR:
10%-20%,2.178例术后转移的肾癌单用IFN-a组(RR:
11%)IFN-a+VLB组(RR:
24%)3.常见副作用:
流感样症状95%,疲劳70%,胃肠道功能紊乱68%.4.结论:
中剂量IFN-a联合低剂量VLB治疗肾癌可明显提高疗效,肿瘤免疫治疗的分类,分类举例-主动免疫治疗非特异性免疫佐剂如BCG、左旋咪唑、干扰素、IL-2特异性肿瘤疫苗被动免疫治疗抗体单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联细胞TIL、LAK细胞间接治疗去除或阻断细胞因子,抑制生长因子血管生长因子-,临床常见的免疫制剂,细胞因子-干扰素(IFN),主要作用1.直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达;3.增强NK细胞的细胞毒作用;4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用;5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.,IFN-a的有效病种,血液肿瘤:
毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤实体瘤:
恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposis肉瘤;内分泌性胰腺肿瘤类癌,细胞因子白细胞介素(IL),主要作用1IL-2在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用;2IL-2具有多种生物学功能:
诱导抗原刺激的T细胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的MHC非限制性LAK细胞活性,IL的类别,IL-1来自单核、巨噬、内皮细胞等,具有抗早期感染作用IL-2活化的T细胞;调节T,B,NK,单核细胞的分化IL-3T细胞,角质细胞,上皮细胞,为多功能造血因子IL-4CD4+细胞,某些CD8+细胞,促进CD4+细胞的分化IL-5CD4+细胞,must细胞,促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化IL-6T、内皮、单和和成f细胞,促进B细胞分化,巨噬成熟IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11.-,-,-,细胞因子造血生长因子,目前美国FDA批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种;G-CSF和GM-CSF的适应征:
预防化疗引起骨髓抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复;EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;TPO主要用于化疗引起的血小板减少症;SCF用于动员外周血祖细胞。
过继性细胞免疫治疗(应用未推广),LAK细胞:
采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与IL-2共同培养后回输给病人。
LAK/IL-2因其疗效并不优于单用IL-2,而且在花费/效益比率上无优势,目前已不用CTL疗法:
采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞,加IL-2与肿瘤细胞一起反复培养。
由于CTL可来源于CD8+或CD4+的T细胞,因而其临床疗效不肯定TIL疗法:
从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞,经CD3抗体刺激,在低浓度的IL-2中扩增,然后回输给病人。
TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性,但由于其非均一性增殖,疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养,广泛临床应用还仍需时日,影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素,尽可能降低肿瘤负荷状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方法的选择治疗时机:
序贯给药和同时应用优于间断或交替给药治疗方法:
联合生物治疗优于单药;生物+化疗优于单用生物治疗给药途径:
局部注射(包括瘤内注射),总结,生物治疗针对肿瘤而言包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等,是通过增强机体的免疫反应达到控制肿瘤生长的一种治疗方法。
其原理是直接或间接地调节宿主肿瘤的相互关系,改变他们之间的力量对比,从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤,主要是通过机体的免疫系统发挥作用,新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心,ThankYou,
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- 肿瘤 生物 治疗 主任