肾性贫血诊治.ppt
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重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用,南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所许书添,一、前言,肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现,是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素,有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。
重组人促红细胞生成素(rHuEPO)是临床上治疗肾性贫血的主要药物,在我国临床应用已经10余年。
促红细胞生成素(EPO)是一种糖蛋白激素,分子量约34KD。
血浆中存在的EPO根据碳水化合物含量不同,EPO分为两种类型:
型和型。
PrevalenceofAnemiainChronicKidneyDiseaseintheUnitedStatesStaufferME,etal.PLoSOne.2014Jan2;9
(1)e84943.,贫血患病率随CKD进展升高,一项美国大型横断面研究,共纳入12077例成年慢性肾脏病患者.结果发现贫血的发生率随着肾脏病加重从8.4%升高至53.4%,贫血的治疗率明显增加,尤其是CKD期增加至43%。
贫血诊断1年内16.5%的患者需要接受输血治疗。
4,VlagopoulosPT,TighiouartH,WeinerDE,etal.Anemiaasariskfactorforcardiovasculardiseaseandall-causemortalityindiabetes:
theimpactofchronickidneydisease.JAmSocNephrol.2005Nov;16(11):
3403-10,一项荟萃研究,纳入ARIC(15792例)、CHS(5201例)、FHS(2632例)、Offspring(3863例)等四项社区纵向研究的数据,进行分析。
中位随访时间8.6年。
结果提示:
慢性肾脏病合并贫血较无贫血患者,复合终点增加70%,心梗/致死性冠心病增加64%,卒中增加81%,全因死亡增加88%,CKD合并贫血较无贫血患者风险比,CKD患者合并贫血全因死亡率增加88%,5,FurthSL,etal.TheassociationofanemiaandhypoalbuminemiawithaccelerateddeclineinGFRamongadolescentswithchronickidneydisease.PediatrNephrol.2007Feb;22
(2):
265-71.,一项多中心横断面研究研究对象,纳入1118岁的CKD患者23例,平均GFR为5127ml/min/1.73m2(0.850.45ml/s/1.73m2研究结果显示:
贫血与加速GFR下降有关。
贫血组GFR每年多下降8.2ml/min/1.73m2结论:
贫血患者肾功能下降的进展更快。
本研究提示贫血是CKD进展的独立危险因素。
提示我们从CKD早期开始进行干预,治疗贫血。
GFR年下降(ml/min/1.73m2),贫血加速CKD进展,二、rHuEPO在慢性肾脏病患者治疗中的意义,纠正慢性肾脏病患者贫血减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症改善患者脑功能和认知能力,提高生活质量和机体活动能力能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。
三、贫血定义和检查,定义:
WHO的贫血诊断标准:
成人女性血红蛋白(Hb)12g/dl,成人男性Hb13g/dl。
贫血检查时机:
所有慢性肾脏病患者,不论其分期和病因,都应该定期检查Hb。
女性Hb11g/dl,男性Hb12g/dl时应实施贫血检查。
贫血检查和评估应该在EPO治疗前实施。
三、贫血定义和检查,贫血实验室检查内容:
血红蛋白/红细胞压积(Hb/Hct)红细胞指标(红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等),网织红细胞计数(有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量),铁参数(血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白),大便隐血试验。
三、贫血定义和检查,对于慢性肾脏病患者,如发现有其它贫血原因,且血清肌酐2mg/dl,则贫血最可能的原因是EPO缺乏。
如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺铁之外的异常,则需要进一步的评估,以除外其它贫血原因(见附录:
EPO抵抗原因)。
四、rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,1、靶目标值:
Hb水平不低于11g/dl(Hct大于33%),目标值应在开始治疗后4个月内达到。
不推荐Hb维持在13g/dl以上。
对于血液透析患者,应在透析前采取标本检测Hb浓度。
11,Ofsthunetal.NephrolDialTransplant.2005;20(Suppl5):
v261(abstractMP204),死亡的相对风险,*,*,*,*,*,n=41919,*P0.05;*P0.001,Hb11g/dL持续时间超过2年,1.00,1.10,1.12,1.32,1.52,1.82,12,因心血管疾病死亡的风险比,1,Hb水平(g/dL),n=58058开始治疗和已规律治疗的患者,9.09.4,9.59.9,10.010.4,11.011.4,11.511.9,12.012.4,12.512.9,13.013.4,13.513.9,10.510.9,14,9,5,3,2,0.8,Regidoretal.JAmSocNephrol.2006;17:
1181-1191,未校正病例组合校正病例组合&MICS校正,13,036912151821242730333639,0.300.250.200.150.100.050.00,发生复合事件的概率,时间(月),13.5g/dL为Hb目标水平11.3g/dL为Hb目标水平,有风险的3-4期CKD患者第1组715654587520457355270176101725523第2组717660594539499397293182107674423,到达主要复合终点的时间,事件发生例数:
125vs.97HR=1.34(1.031.74)Logrank检验P=0.03,Singhetal.NEnglJMed.2006;355:
2085-2098,复合事件:
死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院(除外肾替代治疗)或卒中,四、rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12g/dl;糖尿病患者,特别是并发外周血管病变的患者,需在监测下谨慎增加Hb水平至12g/dl;合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平。
2、靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其它疾病情况进行个体化调整,15,ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):
392-405.,EPO10000IU每周一次治疗非透析贫血患者循证证据,研究目的:
评估每周一次重组人促红细胞生成素治疗对CKD患者肾性贫血的疗效和安全性研究人群:
Hb10g/dl的成人非透析肾性贫血患者疗效及安全性指标:
血红蛋白水平、红细胞压积、血压、输血量、实验室指标(Scr、BUN、微量白蛋白)生活质量评估指标:
线性模拟自我评估(LASA):
活力水平、日常活动表现能力、整体生活质量肾脏病问卷调查(KDQ)研究时间:
16周,16,ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):
392-405.,EPO10000IU显著改善患者Hb水平提高生活质量,*与基线水平相比具有显著差异,p0.0001与前一阶段相比具有显著差异,p0.0001QOL的改善与Hb升高密切相关,QOL评分随Hb变化呈线性升高趋势。
多变量线性回归分析显示Hb变化是生活质量的最显著预测因子(p0.0001)。
10000IU/周治疗4周,Hb平均上升1.1g/dl(p0.0001)89.8%的患者Hb上升1g/dl治疗16周,患者平均Hb从9.1g/dl上升到11.8g/dl,四、rHuEPO的临床应用,1、使用时机:
无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者,若间隔2周或者以上连续两次Hb检测值均低于11g/dl,并除外铁缺乏等其它贫血原因,应开始实施rHuEPO治疗。
2、使用途径:
rHuEPO治疗肾性贫血,静脉给药和皮下给药同样有效。
但皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射,并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间,节省治疗费用。
皮下注射较静脉注射疼痛感增加。
四、rHuEPO的临床应用,对非血液透析的患者,推荐首先选择皮下给药。
对血液透析的患者,静脉给药可减缓疼痛,增加患者依从性;而皮下给药可减少给药次数和剂量,节省费用。
对腹膜透析患者,由于生物利用度的因素,不推荐腹腔给药。
对于rHuEPO诱导治疗期的患者,建议皮下给药以减少不良反应的发生。
使用途径,19,从静脉改成皮下给药,减少24%的促红素剂量,19,*(p0.001),RathT,MactierRA,WeinreichT961-970,选择皮下给药,减少促红素剂量,四、rHuEPO的临床应用,3、使用剂量
(1)初始剂量皮下给药剂量:
100120IU/Kg/W,每周23次。
静脉给药剂量:
120150IU/Kg/W,每周3次。
初始剂量选择要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因,对于Hb7g/dl的患者,应适当增加初始剂量。
对于非透析患者或残存肾功能较好的透析患者,可适当减少初始剂量。
对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者,应尽可能的从小剂量开始使用rHuEPO。
四、rHuEPO的临床应用,
(2)剂量调整rHuEPO治疗期间应定期检测Hb水平诱导治疗阶段应每24周检测一次维持治疗阶段应每12月检测一次应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量,四、rHuEPO的临床应用,应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量初始治疗Hb增长速度应控制在每月12g/dl范围内稳定提高。
4个月达到Hb靶目标值。
如每月Hb增长速度1g/dl,除外其它贫血原因(见附录:
EPO抵抗原因),应增加rHuEPO使用剂量25%如每月Hb增长速度2g/dl,应减少rHuEPO使用剂量25%50%,但不得停用。
维持治疗阶段,rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。
若维持治疗期Hb浓度每月改变1g/dl,应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。
四、rHuEPO的临床应用,4、给药频率(非长效型rHuEPO)在贫血诱导治疗阶段,无论皮下给药还是静脉给药,均不推荐每周一次大剂量使用rHuEPO用药之初过高的促红细胞生成素水平,可造成骨髓促红细胞生成素受体饱和,而受体恢复时血清促红细胞生成素水平也已降低,造成了药物浪费。
四、rHuEPO的临床应用,进入维持治疗阶段后,原皮下给药的患者,给药频率可由每周23次调整为每周12次;而原为静脉给药的患者,给药频率可由每周3次调整为每周12次。
大剂量重组人促红细胞生成素每周1次给药,可减少患者注射的不适感,增加依从性;但目前临床疗效的优劣尚缺少循证医学证据。
25,25,每周治疗一次患者保持更好的Hb水平,Hb10-12g/dL患者百分比,RathT,MactierRA,WeinreichT961-970,每周一次或以上的治疗频率有助患者更好维持Hb水平,5、不良反应高血压:
所有慢性肾脏病患者都应严格实施血压监测,应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。
rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中,患者血压应维持在适当水平。
栓塞:
接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者,可能发生血管通路阻塞。
因此,rHuEPO治疗期间,血液透析患者需要检测血管通路状况。
发生机制可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关,但没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据。
其它:
应用rHuEPO治疗时,部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生,偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等。
四、rHuEPO的临床应用,EPO导致高血压的机制,7.邓利荣,等.中国中西医结合肾病杂志.2006,7(5):
275-278.8.IokaT,etal.ClinPharmacolTher.2009Aug;86
(2):
154-9.9.LiuY,etal.Hypertension.2011Aug,58
(2):
317-24.10.SchifflH,etal.EurJMedRes.1997,2(3):
97-100,11.AbrahamPA,etal.JAmSocNephrol.1991,2(4):
927-36.,42例、40例、39例透析患者被随机分为到25U/kg、100U/kg、200U/kgEPO治疗组,按成年人体重70kg计算,平均每周总剂量分别是5250U、21000U、42000U,用药长达138天。
结果显示:
合理的EPO剂量不引起血压升高,接受EPO治疗后,只有200U/kg的终末血压升高明显,其它两组无明显升高,EPO升高血压不应看作是副作用,5.TsubakiharaY,etal.TherApherDial.2010Jun;14(3):
240-75.,日本指南指出EPO引起的轻度血压升高应当看作改善贫血带来的反应而非副作用,1.CasserlyLF,etal.SeminDial.2003May-Jun;16(3):
245-56.2.WiesholzerM,etal.AmJKidneyDis.1999Apr;33(4):
702-8.3.张文贤,等.中华肾脏病杂志.2002,18(3):
221-222.4.OSheaSI,etal.AmJHematol.2002Jan;69
(1)72-3.,12.43%,1/3,24%,8.3%,0-12%,ESRD相关的常见血栓事件1,自发的深静脉血栓和肺栓塞2,HD血管通路相关性血栓3,动脉粥样硬化相关性血栓1,肾移植相关性血栓1,肝素相关性血小板减少合并血栓形成4,ESRD血栓影响因素,1.CasserlyLF,etal.SeminDial.2003May-Jun;16(3):
245-56.5.刘泽霖.血栓与止血学,2004,10(3):
142-144.,EPO影响血栓的机制,6.LippiG,etal.SeminThrombHemost.2010Jul;36(5):
537-49.,EPO治疗CKD贫血每周一次与每二周一次的随机对照临床研究,3-4期CKD患者每周一次使用EPO的研究,ClinJAmSocNephrol4:
1731-1740,2009.doi:
10.2215/CJN.03470509,研究背景及目的,18.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):
1731-40.,试验设计,18.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):
1731-40.,试验设计,18.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):
1731-40.,三组疗效相当,18.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):
1731-40.,三组血栓形成发生率无显著差异,18.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):
1731-40.,非透析CKD患者贫血低频率使用EPO,23.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Apr;5(4):
598-606.,总EPO用量相同的情况下QW/Q2W/Q4W三组疗效相同,QW-5000IUQ2W-10000IUQ4W-20000IU,23.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Apr;5(4):
598-606.,QW/Q2W/Q4W三组间副作用无明显差异,23.PergolaPE,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Apr;5(4):
598-606.,附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,
(一)补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者,无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。
血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量,静脉补铁是最佳的补铁途径。
蔗糖铁(ferricsaccharate)是最安全的静脉补铁制剂,其次是葡萄糖醛酸铁(ferricgluconate)、右旋糖酐铁(ferricdextran)。
补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,1、铁状态评估
(1)铁状态检测的频率:
rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次稳定治疗期间或未用rHuEPO治疗的血液透析患者,至少每3月一次。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,
(2)铁状态评估指标铁储备评估:
血清铁蛋白用于红细胞生成的铁充足性评估:
推荐采用血清转铁蛋白饱和度(TSAT)有条件者采用网织红细胞Hb量(CHr)。
低色素红细胞百分数(PHRC)可因长时间的样本运送和储存增高,并不适用于常规采用;平均红细胞体积(MCV)仅在长时间缺铁的情况下才会低于正常。
铁状态评估应对铁储备、红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,2、铁剂治疗的靶目标值rHuEPO治疗期间,应该补充足够的铁剂以维持铁状态的以下参数:
血液透析患者:
血清铁蛋白200ng/ml,且TSAT20%或CHr29pg/红细胞。
非血液透析患者或腹膜透析患者:
血清铁蛋白100ng/ml,且TSAT20%。
3、给药途径:
血液透析患者优先选择静脉使用铁剂非透析患者或腹膜透析患者,可以静脉或口服使用铁剂。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,4、静脉补充铁剂的剂量:
若患者TSAT20%和/或血清铁蛋白100ng/ml,需静脉补铁100125mg/周,连续810周。
若血清铁蛋白500ng/ml,补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。
此时不推荐常规使用静脉铁剂。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,
(二)左旋卡尼丁:
对于血液透析患者,由于左旋卡尼丁可能有益,但不推荐作为常规治疗,应按照临床实际酌情处理。
附录:
一、rHuEPO的辅助治疗,(三)不推荐常规补充维生素C和雄性激素。
(四)应该尽可能避免输血(尤其是希望肾移植的患者,但供体特异性输血除外),单纯Hb水平不应作为输血的标准。
但在以下情况可以考虑输注红细胞治疗(推荐输注去白细胞的红细胞):
出现心血管、神经系统症状的严重贫血;合并EPO抵抗的治疗。
附录:
二、rHuEPO治疗的低反应性(EPO抵抗),1、定义:
皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W(20,000IU/W)或静脉注射rHuEPO达到500IU/Kg/W(30,000IU/W)治疗4个月后,Hb仍不能达到或维持靶目标值,称为EPO抵抗。
附录:
二、rHuEPO治疗的低反应性(EPO抵抗),2、EPO抵抗最常见的原因是铁缺乏,其它原因包括:
炎症性疾病慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病维生素缺乏,多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进,附录:
二、rHuEPO治疗的低反应性(EPO抵抗),rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)3、rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况,则应该怀疑PRCA,但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性;并有骨髓像检查结果支持。
Hb以0.51.0g/dl/W的速度快速下降需要输红细胞维持Hb水平血小板和白细胞计数正常,且网织红细胞绝对计数小于10,000/L。
(1)PRCA的诊断:
附录:
二、rHuEPO治疗的低反应性(EPO抵抗),因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应。
所以谨慎起见,在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。
患者可能需要输血治疗,免疫抑制治疗可能有效,肾脏移植是有效治疗方法。
EPO需要低温保存。
与皮下注射比较,静脉注射可能减少发生率。
(2)PRCA的处理:
(3)PRCA的预防:
53,53,Goldsmithetal.ASNRenalWeek,Philadelphia,2005,%,IV=静脉给药;SC=皮下给药,Hb靶目标的人群比例(10-12g/dL),54,重组人类促红细胞生成素-的治疗过程中,Hb达到目标水平(11g/dL)的患者比例逐渐升高,RathT,MactierRA,WeinreichT961-970,谢谢!
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