遗传的结肠直肠癌CRC.ppt
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遗传的结肠直肠癌CRC.ppt
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遗传的结肠直肠癌(CRC):
从基因检测的角度来预防,RobertE.Schoen,MDMPH医学和流行病学副教授匹兹堡大学肠胃病学部校对:
童璐莎,结肠直肠癌流行病学,美国引起癌症死亡的第二主因新增病例130,000/年死亡人数48,000/年,1999年美国因癌症死亡情况的估计,男性肺癌31%前列腺癌13%结肠直肠癌10%,女性肺癌25%乳腺癌16%结肠直肠癌11%,CRC对寿命的威胁(LR)(%),男性+女性LRDxLR死亡率所有种族5.882.57白种人5.992.63黑种人4.422.14SEER,1992-4,结肠直肠癌的病因学概念,结肠直肠癌,正常结肠细胞,过度增殖的上皮细胞,腺瘤,腺癌,抗原呈递细胞hMSH2hMLH1异常(遗传的症候群),异常甲基化,抗原呈递细胞hMSH2hMLH1失活,K-ras突变,DCC缺失,p53缺失,基因异常的进一步累积,中间终点,环境,宿主,大肠上皮细胞的变异,癌症,CRC的风险和多态性,低外显易感性的等位基因的集群分析,P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除1.7倍增加,Houlston,Gastro2001;121;282,一致的检测方针=50,+,TCE:
全结肠镜检查或DCBE+FS,Gastro.1997:
112;594,家族遗传的CRC,家族Hx-前瞻性研究NHS&HPFS
(1),87,000女性;32,000男性之中分别有315和148例CRC,1亲属=母亲,父亲,兄弟姐妹,Fuchetal;NEJM1994;331:
1669-74,家族Hx-前瞻性研究NHS&HPFS
(2),10%取样CRC患者被报道存在家族的Hx基因,存在家族的Hx基因的人患CRC的相对危险度(RR)=1.7*,*适应于不同饮食,ASA,体育运动,吸烟情况,内视镜筛检,Fuchetal;NEJM1994;331:
1669-74,家族Hx-前瞻性研究NHS&HPFS(3),结论:
直系亲属中有1个或一个以上患者,患病的风险家庭成员的风险55,AHCPR的方针,家族的Hx,1或2个1亲属患CRC一级亲属中患腺瘤60,平均风险相同,但始于四十岁,Gastro1997;112;594,生殖细胞突变,HNPCC临床特征,常染色体显性遗传,高外显率CRC45岁,同步/近侧息肉更大,蔓延更迅速,能更好的进行癌症预后子宫内膜癌,卵巢癌,其他癌症,HNPCC的识别,早发癌症在随后的世代中是多发性癌症与其他癌症并存子宫内膜癌,HNPCCAmsterdam标准,3位或更多位亲属患CRC,其中一位是其他两位的一级亲属至少连续两代患有CRC一例或更多例发病早于50岁,Amsterdam标准,3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症:
CRC,子宫内膜,小肠输尿管,肾脏骨盆排除FAP核实肿瘤,3位中一位是其他两位的一级亲属2位至少连续两代患有CRC一例发病早于50岁,什么是微卫星?
D2S123TAGGCCACACACACACACACA,独特的引物,单、双、三、四个核苷酸重复HNPCC-核苷酸重复引起的延长/收缩,链的滑移,D2S123TAGGCCACACACACACACACA,14bp,独特的引物,13-15BP,4-40RPTS,12bp,TAGGCCACACACACACACACA,错配修复基因(MMR),hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6,临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性:
荷兰,Voskuil,IntJCA1997;72;205,含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的风险性:
荷兰,Vasen,Gastro1996;110;1020,HNPCC,90%肿瘤表现出微卫星不稳定性(MI)生殖细胞错配修复基因的缺陷第二突变体细胞突变,散发CRC中表现出的微卫星不稳定性(MSI),散发直肠癌中占10-15%在HNPCC中:
生殖细胞+体细胞=MSI散发CRC通过MLH1基因的启动子甲基化而引起的体细胞两个等位基因的突变,正常等位基因,MLH1启动子,外显子1,外显子x,基因表达,MLH1蛋白,MLH1启动子,外显子1,外显子x,突变,变异的MLH1蛋白,基因表达,基因不表达,无MLH1蛋白表达,MLH1启动子,外显子1,外显子x,甲基化,TC=transcriptioncomplex转录复合物,对hMLH1或hMSH2进行基因检测,DGGESSCPIVSP直接测序,基因检测,Gastro2001;121;195,对MSH2/MLH1进行基因检测,509位芬兰CRC患者,63MSI,10(2%)错配修复基因变异,5/10奠基者突变7/10符合Amsterdam标准所有人不是家族带有Hx的年轻人,就是已有癌症的人。
Aaltonen,NEJM1998;38;1481,MMR基因检测的预测模型,184个被检家族:
26%存在错配修复基因突变1)确诊患病的平均年龄2)至少一名成员患有子宫内膜癌3)Amsterdam标准,Wijnen,NEJM1998;339;511,MMR基因检测的预测模型,Wijnen,NEJM1998;339;511,逻辑斯蒂模型,可能性20%,可能性20%,MSI,+,无,MMR分析,MMR分析,Bethesda准则和MMR突变,N=125,“高危Frankfurt,GE,Raedle,AnnIntMed2001;135;566,Bethesdavs.Amsterdam,Raedle,AnnIntMed2001;135;566,MSI的投入产出比,使用MSI(Bethesda方针)和MMR突变得出的分层次决策图表90%用于筛检患癌症和有患癌亲属的病人$4,874-21,576/lifeyeargained敏感性分析-常见HNPCC突变#1因素,Ramsey,AnnIntMed2001;135;577,图2:
建议的直肠癌患者在临床和分子水平确诊的策略,直肠癌患者,临床标准,Amsterdam标准,Bethesda方针,分子水平分析,微卫星不稳定性检测,不需对MLH1和MSH2进行基因检测,对MLH1和MSH2进行基因检测,HNPCC在直系亲属中的变异,在布法罗和佛蒙特州的32位直系亲属(N=38)Amsterdam标准MSH2/MLH1突变的发生率:
25%结论:
许多方面的分子水平的机理还未知,Weber,CancerRes1997;57;3798,检测HNPCC的有效性,252名被试,22个家庭(119对照,133筛检)三年一次直肠镜检,1984年始,15年一次F/U非随机-衰减的方式参与,Jarvinen,Gastro2000.118,异时性的CRC的风险,人口,MMR突变,高危个体的直肠镜检,31个HNPCC遗传的家庭-232名个体成员86(38.6%)进行了与对照进行了结肠镜检对比,PonzdeLeon,CEBP1998;7;639,存在患CRC风险的家庭中心,98年一月-00年六月目的:
建立一个高危家庭登记处收集血样/DNA用来研究招募:
杰出的医生,媒体,美国匹兹堡大学(UPCI)癌症登记处高危的定义:
年幼发病,FDR年幼发病多发性癌症共计:
83名个体(76个家庭),UPCI登记处,188,106,82,26,23,33,115.9%,存活,死亡,没有兴趣,不可用的,同意的,登记的,幼年癌症发病-45,45-55,高危病人,70名先验病人-完整的数据,排除FAP67.1%高危,幼年发病(55)多发性癌症15年幼且多发(8Amsterdam标准),中心存在的问题,实验室支持统一的招募与其他癌症之间和谐的方针,基因检测,www.qenetests.orgwww.nsqc.org,
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