新版GMP三大公用系统风险评估.ppt
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新版GMP三大公用系统风险评估.ppt
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1,空调净化系统工艺用水系统压缩空气系统风险管理,2023/9/12,李宏业13601119240,2,重点议题,空调净化系统风险管理工艺用水系统风险管理压缩空气系统风险管理,第一部分空调净化系统风险管理,2023/9/12,李宏业13601119240,3,2023/9/12,4,空调净化系统概述,空调净化系统的作用提供洁净、温湿度适合的生产环境,保护产品不受环境的污染和其它负面影响为人员提供舒适的工作环境,李宏业13601119240,4,2023/9/12,5,空调净化系统概述,污染在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物质或生物包括物理污染化学污染生物污染细菌内毒素,李宏业13601119240,5,2023/9/12,6,空调净化系统概述,交叉污染生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染交叉污染原因空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理设备和器具没有进行有效的清洁和消毒,李宏业13601119240,6,2023/9/12,7,空调净化系统概述,污染,来自于环境和操作者的污染物,源自设备和器具的污染物,交叉污染,源自环境和操作者的产品,源自设备和器具的产品,李宏业13601119240,7,2023/9/12,8,空调净化系统概述,怎样减少污染和交叉污染?
足够和适当的厂房设施及必要的空气净化有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁等管理规程并得到良好执行密闭的设备、容器验证过的清洁规程对产品进行保护正确的空气压差,李宏业13601119240,8,2023/9/12,9,空调净化系统概述,对药品制造环境的控制要求适当洁净度级别的空气环境监控(尘粒和微生物数等)适当的温湿度;,李宏业13601119240,9,2023/9/12,10,空调净化系统概述,青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产专区、专线、独立的专用空调系统排气的净化处理更衣室、浴室及厕所的设置,李宏业13601119240,10,2023/9/12,11,空调净化系统概述,防发尘及效的捕尘;中间站等辅助生产室:
通风、温湿度应与药品具体要求相适应;洁净室(区)定期消毒;消毒剂管理。
李宏业13601119240,11,2023/9/12,12,空调净化系统概述,影响洁净区域的关键因素:
建筑物的结构和表面处理空气过滤换气次数房间空气压力温、湿度物流和人流外部环境,防止混淆、差错、污染和交叉污染,李宏业13601119240,12,2023/9/12,13,空调净化系统概述,换气次数的影响因素洁净级别气源的质量和过滤效果区内产生的粒子人员数量与房间的配置密封效果热、气平衡房间的压力,李宏业13601119240,13,2023/9/12,14,空调净化系统概述,洁净区的三种状态空态已建设完成,但现场没有任何设备及操作人员静态房间内安置了设备,但现场没有操作人员动态正常的生产状态需进行自净时间的验证,李宏业13601119240,14,2023/9/12,15,空调净化系统概述,中国新版GMP中对洁净级别的要求,李宏业13601119240,2023/9/12,16,空调净化系统概述,中国GMP中对微生物的要求,李宏业13601119240,2023/9/12,17,空调净化系统概述,李宏业13601119240,2023/9/12,18,空调净化系统概述,空调净化系统的主要组成空调器除湿、加湿器风管空气过滤器(层流罩),李宏业13601119240,18,2023/9/12,19,李宏业13601119240,空调系统设计的风险点,送风风量,换气次数100,000级以上的区域的风口要求顶送側回,局部的洁净级别的要求需要达到产尘量大的区域不能回风产尘的区域相对于走廊负压排风应做相应的处理后排放局部产尘区域应有除尘装置,2023/9/12,20,李宏业13601119240,空调系统设计及安装风险点,进风口要装有百叶和丝网,防止鸟及昆虫进入(定期清洁)进、排风口要装有截止阀风管要密封、保温且标示流向高效风管的设计、安装避免折弯风管进风的位置与排风的风口的位置应不交叉影响,2023/9/12,21,李宏业13601119240,空调系统设计及安装风险点,采风口的位置相对公司总体设计的风向的影响;采风口的粉尘的污染影响过滤器(材质和泄露)-初效-中效-高效,2023/9/12,李宏业13601119240,22,空调系统设计及安装的风险点,风量控制建议采用变频控制除湿采用露点除湿,特殊要求可采用深冷除湿和化学法加湿必须采用洁净蒸汽(增加过滤器)-工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题加湿段要在高效过滤器的前段,2023/9/12,23,李宏业13601119240,空调系统日常管理要求,空调系统图空调系统的管理规程,应全面系统。
内容应包括-系统概况-温、湿度的控制-洁净度控制-风平衡的控制-维修与校验的管理-运行操作的管理-文件的管理,2023/9/12,24,李宏业13601119240,空调系统日常管理的风险点,日常管理-温度(与生产要求相一致18-26C)-湿度(与生产要求相一致45-65%)-压差(10Pa,压差梯度)温湿度超标的信息传递,2023/9/12,25,李宏业13601119240,空调系统日常管理的风险点,-过滤器-过滤器更换(差压监控报警)-供应商审核报告-质量合格证-更换记录(设备日志)-高效过滤器安装方式风口安装、机组安装-记录-纸质记录和计算机记录-有计算机实时记录还要有设备日志-打印、电子记录保存5年以上,2023/9/12,26,李宏业13601119240,空调系统日常管理的风险点,-仪表定期校验-预防性维修-系统恢复-系统一旦崩溃应能立即恢复-机组清洗、清洁-表面、盘管,2023/9/12,27,李宏业13601119240,空调系统日常管理的风险点,定期管理-图纸(GMP相关)-洁净等级图-气流流向图-空调机组PID图-定期测试-气流流向-换气次数-微生物取样-粒子计数-高效过滤器完整性实验-年度回顾,2023/9/12,28,李宏业13601119240,层流罩的管理及验证的风险点,日常管理-注意过滤器的压差-及时更换过滤器-注意操作要在验证过的区域进行,2023/9/12,29,李宏业13601119240,层流罩的管理及验证的风险点,层流罩的验证-高效过滤器的完整性测试(99.97%)-颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级)-动态-静态-风速检查(0.360.54m/s)-流型测试-环境测试-温度(18C26C)-相对湿度(45%-65%)-噪音(300Lux),2023/9/12,30,李宏业13601119240,风险问题,自净时间(及其验证)-机组开启后多长时间可恢复正常状态-温度-湿度-压差-气流流向-粒子测试-换气次数-微生物,2023/9/12,31,李宏业13601119240,风险问题,气闸连锁-必须要有自控连锁集中除尘,2023/9/12,32,李宏业13601119240,风险问题,工业垃圾的处理-生产过程中的垃圾分为-有害垃圾-无害垃圾-有害垃圾应送到有环保资质的处理中心特别设施(取样)传递窗-非特殊要求-特殊要求,2023/9/12,33,李宏业13601119240,2023/9/12,34,空调净化系统验证,验证组织及一般程序设计确认安装确认运行确认性能确认,李宏业13601119240,34,验证组织及一般程序,提出验证要求:
验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出建立验证组织:
完整健全的验证组织有以下两种形式:
一种是常设机构,一种是兼职机构。
也可以根据不同的验证对象,分别建立由各有关部门组成的验证小组,2023/9/12,李宏业13601119240,35,验证组织及一般程序,常设机构有以下几个特点负责验证管理的日常工作规程的制定与修订年度计划的制订及监督验证方案的起草与协调验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好,生产非无菌产品的制药企业,2023/9/12,李宏业13601119240,36,验证组织及一般程序,验证小组的职责负责验证方案的起草或审核负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施负责验证数据及结果的审核负责对验证中出现的异常情况进行处理,并报请验证管理常设机构批准负责对验证工作作出评价和建议负责提出再验证周期负责做出验证结论企业进行验证前,应该先建立验证组织机构图,以便明确分工与流程,2023/9/12,李宏业13601119240,37,验证组织及一般程序,提出验证项目验证前必须有一个总的验证计划,以确定待验证的对象(验证项目)、验证范围及时间进度表验证项目一般分类厂房、设施及设备检验生产过程产品,2023/9/12,李宏业13601119240,38,验证组织及一般程序,制定验证方案验证方案主要内容有:
简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表验证方案的制定方式由外单位提供草案,本厂会签。
外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。
由于设计与实际之间存在差距,往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。
验证草案经本厂验证委员会讨论、修订,变得切实可行。
由本厂某一部门起草,由本厂质量管理部门或有关部门会签。
验证方案起草程序为:
通过查阅文献资料,确定验证实施时需要的各种标准,确定检查及试验范围,确定验证实施步骤、方案审批,2023/9/12,李宏业13601119240,39,验证组织及一般程序,审批验证方案书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰要审查书面的检验规程;证实其与质量标准吻合验证试验对GMP的遵循情况,对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查审查人员还要全面审查整个方案,以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期,2023/9/12,李宏业13601119240,40,验证组织及一般程序,组织实施验证实施须由几个职能部门共同参与,验证方法及步骤按验证方案进行验证报告验证工作完成后,各成员单位将结果整理汇总,验证负责人收到全部报告后,要与总负责人审查各份报告,此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果,并根据验证的最终结果作出结论。
在准备验证报告时,应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查。
2023/9/12,李宏业13601119240,41,验证组织及一般程序,检查主要的验证试验是否按计划完成检查验证方案在实施过程中有否修改,修改的理由是否明确,并有批准手续重要试验结果的记录是否完整验证结果是否符合设定的标准,对偏离标准的结果是否作过调查,是否有适当解释并获得批准审批验证报告验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。
在最终由验证总负责人批准以前,须按照GMP要求进行审查,然后出具合格证明,2023/9/12,李宏业13601119240,42,验证组织及一般程序,发放验证证书根据GMP要求进行验证和审批验证报告,确信已达到GMP要求,由企业领导人发放验证证书验证文件管理验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存,验证结束后,有关资料由主管验证的常设机构或兼职机构归档,2023/9/12,李宏业13601119240,43,2023/9/12,44,空调净化系统验证设计确认,系统流程设计系统配置要求系统的设计参数温湿度洁净级别压差换气次数自净时间系统自动保护和报警装置与URS的对比确认,李宏业13601119240,44,2023/9/12,45,空调净化系统验证安装确认,系统图纸和文件施工安装图送风平面图回风平面图排风平面图操作手册空调机组冷冻机臭氧消毒器,李宏业13601119240,45,2023/9/12,46,空调净化系统验证安装确认,空调机组的安装确认部件的材质过滤器加热器表冷器公用介质连接电源冷却水蒸汽空调箱的密封性,李宏业13601119240,46,2023/9/12,47,空调净化系统验证安装确认,风管制作与安装管道材料保温材料风管走向风管检漏风管及空调设备的清洁安装前保护先清洁再安装管道、过滤器风机开启运行一段时间再安装高效过滤器,李宏业13601119240,47,2023/9/12,48,空调净化系统验证安装确认,高效过滤器的检漏扫描法将风速仪放于距过滤器2cm处,沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描,扫描速度为520mm/s,过滤器风速不应有突降或突升的现象PAO法PAO,Poly-Alpha-Olefin聚烯烃DOP(邻苯二甲酸二辛酯):
由于具有致突变的作用,目前的应用在逐步被PAO取代,李宏业13601119240,48,2023/9/12,49,如上图,PAO法测得的是高效过滤器的穿透率,李宏业13601119240,49,2023/9/12,50,空调净化系统验证安装确认,高效过滤器检漏部位过滤器的滤材滤材与其框架的连接过滤器与墙壁或顶棚之间高效过滤器检漏用仪器气溶胶发生器气溶胶光度计,李宏业13601119240,50,2023/9/12,51,空调净化系统验证安装确认,安装确认形成的文件操作SOP清洁SOP消毒SOP洁净度测试SOP维修服务人员培训,李宏业13601119240,51,2023/9/12,52,空调净化系统验证运行确认,空调设备的调试空调器风机转速、电流、电压初中效过滤器压差加热盘管冷却盘管除湿器风机转速、电流、电压蒸汽压力再生温度,李宏业13601119240,52,2023/9/12,53,空调净化系统验证运行确认,高效过滤器风量及气流流向的测定风速X采样点截面积法矩形风口条形风口风量仪测定风量,李宏业13601119240,53,2023/9/12,54,空调净化系统验证运行确认,气流流型测定(烟雾法)可使用可见的白色或黄色烟雾测定过程应将流型进行拍照,用以判断烟雾应形成流线,不应发生较明显的回流;如有微小回流,不应回流到关键的工作区域动态测定时,烟雾也不应发生较明显的回流;如有微小回流,不应回流到关键的工作区域空调调试及空气平衡换气次数风压温湿度,李宏业13601119240,54,2023/9/12,55,空调净化系统验证运行确认,气流流型乱流(紊流)单向流(层流),李宏业13601119240,55,2023/9/12,56,李宏业13601119240,2023/9/12,57,空调净化系统验证性能确认,悬浮粒子测定应详细规定采样点数目每个采样点的采样次数采样时间采样量(每次采样量应大于28.3L)根据实际情况绘制采样点分布图,李宏业13601119240,57,2023/9/12,58,空调净化系统验证性能确认,微生物测定沉降菌(培养皿法)浮游菌(浮游菌采样器)注意!
欧洲药典中关于微生物培养的内容(培养条件、培养时间、培养基种类)与中国药典有所不同;用到的培养基需进行灵敏度试验欧洲药典中的条件和时间细菌30-35,120h霉菌和酵母菌20-25,120h,李宏业13601119240,58,2023/9/12,59,空调净化系统验证性能确认,三态下自净时间的确认选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定空气净化系统在停机的前提下,执行空调机组操作规程,开机运行对净化车间的空气进行净化分别在运行10分钟,20分钟,30分钟,40分钟等多个时间段进行采样监测,根据检测结果来确定洁净系统的自净时间检测尘埃粒子和微生物每个取样点需要检测三次,每天做一次,李宏业13601119240,59,无菌生产的操作环境,最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级-高污染风险
(1)的产品灌装(或灌封)C级-产品灌装(或灌封)-高污染风险
(2)产品的配制和过滤-眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)-直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级-轧盖-灌装前物料的准备-产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。
2023/9/12,60,李宏业13601119240,无菌生产的操作环境,
(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;
(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。
2023/9/12,61,李宏业13601119240,无菌生产的操作环境,非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级-处于未完全密封
(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖
(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级-处于未完全密封
(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放,2023/9/12,62,李宏业13601119240,无菌生产的操作环境,C级-灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;-产品的过滤D级-直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌,2023/9/12,李宏业13601119240,63,无菌生产的操作环境,
(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
2023/9/12,64,李宏业13601119240,隔离操作技术,采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响,并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。
高污染风险的操作宜在隔离器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计,应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。
隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。
无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
2023/9/12,65,李宏业13601119240,特殊说明,更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开,以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。
更衣室应有足够的换气次数。
更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。
必要时,可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。
一般情况下,洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。
2023/9/12,66,李宏业13601119240,特殊说明,气锁间两侧的门不应同时打开。
可采用连锁系统防止两侧的门同时打开。
当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时,空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。
必要时,生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理(如排风口安装过滤器)。
2023/9/12,李宏业13601119240,67,特殊说明,应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录(如烟雾试验的录像)。
应设送风机组故障的报警系统。
应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。
压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。
2023/9/12,68,李宏业13601119240,特殊说明,由于轧盖会产生大量的微粒,应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。
无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行,维持相应的洁净度级别。
因故停机后再次开启空调净化系统,应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
2023/9/12,李宏业13601119240,69,特殊说明,应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。
所采用消毒剂的种类应多于一种。
为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况,应定期进行环境监测。
紫外线杀菌效力有限,不能用以替代化学消毒剂。
应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内,存放期不得超过规定时限。
A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。
必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染,应对熏蒸剂的残留水平予以验证。
2023/9/12,70,李宏业13601119240,空调系统检查容易出现的问题,未按规范要求划分空气洁净级别。
空气检测文件中对空调系统的各大指标(风速、尘埃粒子、沉降菌等)的监测频次未做明确规定或未按照检测程序中规定的频次进行空气的监测。
未对监测结果进行分析,指导空调系统的运行、维护。
未进行全程动态监测。
部分不可循环使用净化空气的房间(产尘量大、产生有毒有害物质等房间)未采取全排的方式;或者全排空气未经处理就直接排放。
可循环使用净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过验证。
直排的房间无防倒灌装置。
对空调系统未制订预防维修性计划及实施。
当洁净度发生偏移时,未对空调系统进行系统评估;同时对在发生偏移过程的中产品未进行风险评估,仅以检测数据为判定标准。
2023/9/12,71,李宏业13601119240,空调系统检查容易出现的问题,日常监测频次、记录与文件规定不符合;测试参数无示意图;参数测试布点与GB不一致;尘粒测试不进行UCL计算;测试过程无原始记录(如尘降菌),等等。
消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。
清洁剂残留未进行验证。
消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。
清洁剂残留未进行验证。
压差指示装置安装位置不正确,高低端错接。
所选用的压差指示装置的量程偏大或偏小,无法准确指示静压差。
2023/9/12,72,李宏业13601119240,空调系统检查容易出现的问题,部分房间与外界或与相邻房间之间的静压差不在规定范围内。
缺少压差指示装置,或者压差梯度不符合要求。
洁净室(区)的房间或区域主要操作间无温湿度显示装置,温度不符合工艺要求。
沿海地区湿度较大,空调系统无除湿功能;北方地区空气干燥,空调系统无加湿功能。
特殊工艺的操作区域无调控装置。
如高温干燥间无排风散热装置。
2023/9/12,73,李宏业13601119240,空调系统检查容易出现的问题,分装室未保持相对负压。
直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。
排风口在进风口的上侧。
空调系统采用同一套机组。
直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。
对强毒微生物分类不清楚,导致强毒微生物操作区未形成相对负压。
对致病作用的微生物理解不清楚,未进行相应的防护。
2023/9/12,74,李宏业13601119240,空调系统检查容易出现的问题,文件对过滤器的定期检查周期未进行规定,实际过程中也未进行完整性测试。
部分与药品直接接触使用点的干燥用空气、压缩空气和惰性气体未安装终端过滤装置。
过滤器的材质为亲水性,或所选的材料易脱落异物;或孔径选择不当(孔径太大,无法起到过滤、除菌作用)文件中对滤器的清洗、消毒方法、周期或更换周期未做出明确的规定在实际的操作中未执行文件规定的清洗、消毒方法、周期或更换周期。
验证数据不齐全,未对数据进行统计分析。
验证报告与文件规定不一致。
2023/9/12,75,李宏业13601119240,第二部分工艺用水系统风险管理,2023/9/12,李宏业13601119240,76,2023/9/12,77,Water,概述今天,水系统为什么这样重要?
FDA记录问题的65与水有关;水系统在过去的药厂设计中重视不够;对医药工业的工艺用水系统研究不够;,李宏业13601119240,2023/9/12,78,水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,1.电解质各类可溶性无机物、有机物以离子状态在水中;由于具有导电性,可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量;
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