巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进.pdf
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67上海医药2022年第43卷第1期(1月上)药物研发巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进于立国孙光祥张云然陶维洁(上药集团常州制药厂有限公司常州213018)摘要本研究报道了一条巴洛沙韦关键中间体3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸
(1)的新合成路线。
以麦芽醇作为原料,经过苄基保护、缩合、氧化制得1。
我们设计先将甲基间接转变成烯胺,再将烯氨氧化成醛,与甲基直接氧化成醛相比,避免使用剧毒品二氧化硒,消除了对环境的污染,并且有效提高路线的安全性。
同时,本研究对烯胺的氧化条件进行了选择与优化,先将烯胺氧化成醛,醛中间体无需分离,进一步氧化到羧酸,“一锅法”实现了两个氧化历程,并且避免使用昂贵的钌催化剂,大幅度降低成本。
总收率69.7,产品纯度99.26。
关键词巴洛沙韦产业化合成中图分类号:
O625.8文献标志码:
A文章编号:
1006-1533(2022)01-0067-03ImprovementofsyntheticprocessforkeybaloxavirintermediateYULiguo,SUNGuangxiang,ZHANGYunran,TAOWeijie(ChangzhouPharmaceuticalFactory,ShanghaiPharmaceuticalGroup,Changzhou213018,China)ABSTRACTWereportedanewsyntheticrouteforbaloxavirskeyintermediate3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylicacid
(1).Maltolwasusedasthematerialand1waspreparedbybenzylprotection,condensationandoxidation.Wedesignedtheindirectconversionofmethylintoenamineandthentheoxidationofenamineintoaldehyde.Comparedwiththedirectoxidationofmethylintoaldehyde,thenewroutcouldavoidtheuseofseleniumdioxide,eliminatethepollutiontotheenvironmentandeffectivelyimprovethesafetyofthesynthesis.Meanwhile,theoxidationconditionsofenaminewereselectedandoptimizedinthisstudy.Theenaminewasoxidizedtoaldehydefirst,andthealdehydeintermediatewasfurtheroxidizedtocarboxylicacidwithoutseparation.The“one-potmethod”realizedtwooxidationprocessesandavoidedtheuseofexpensiverutheniumcatalyst,whichcouldgreatlyreducethecost.Thetotalyieldwas69.7%andthepuritywas99.26%.KEywORDSbaloxavir;industrialization;synthesis巴洛沙韦(baloxavir,商品名Xofluza)是一种首创(first-in-class)、单剂量口服药物,具有不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制1,是一种对流感病毒的复制必不可少的内切核酸酶抑制剂。
巴洛沙韦具有非常好的市场潜力,与2009年销售额达32亿美元的竞争品种罗氏公司的奥司他韦相比2,具有更快的抗病毒疗效,服药方案简单,不良反应更小,有望成为继奥司他韦后继续领跑抗流感药的王牌之一。
文献报道的3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸
(1)的合成路线主要有两条。
以麦芽醇为起始原料,经过苄基保护,制得3-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮
(2),2经过二氧化硒氧化,制得3-(苄氧基)-4-氧基-4H-吡喃-2-甲醛(3),3经过亚氯酸钠氧化制得13。
其环境污染严重(须使用剧毒品二氧化硒4),反应温度高(155),收率较低,不适合工业化生产。
以麦芽醇为起始原料,经过苄基保护,制得2,2用LiHMDS拔氢后与苯甲醛发生缩合反应,制得3-(苄氧基)-2-(2-羟基-2-苯乙基)-4H-吡喃-4-酮(4),4与甲磺酰氯取代生成活性甲磺酸酯,在DBU存在的情况下发生脱水反应,生成(E)-3-(苄氧基)-2-苯乙烯基-4H-吡喃-4-酮(5),5在三氯化钌和高碘酸钠的条件下发生氧化反应,生成3,3经过亚氯酸钠氧化制得15。
其合成路线长,成本高(须使用钌催化剂6),加之环境污染严重,也不适合工业化生产。
1是合成巴洛沙韦的关键中间体,鉴于巴洛沙韦巨大的药用前景,开发一条环境友好、成本低、适合产业化的合成路线变得尤为重要。
作者简介:
于立国,高级工程师。
从事药物合成研发与管理工作。
E-mail:
Copyright博看网.AllRightsReserved.68上海医药2022年第43卷第1期(1月上)药物研发1材料与方法1.1仪器LC-20AD高效液相色谱仪(日本岛津公司);ZF-8型暗箱式四用紫外线分析仪(上海嘉鹏科技有限公司);GF254薄层层析(TLC)板、P6107-C电子天平(阿拉丁公司)。
1.2试剂麦芽醇、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)及其他试剂均为市售工业级商品。
1.3方法1.3.1关键中间体1合成路线我们开发了一条环境友好、成本低、适合产业化的新合成路线(图1)。
该路线以廉价易得的麦芽醇为起始原料,经过苄基保护,制得2,2与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合生成(E)-3-(苄氧基)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-4H-吡喃-4-酮(6),6经过高碘酸钠7和亚氯酸钠氧化8制得1。
图1关键中间体1合成路线1.3.2HPLC检测采用峰面积归一化法:
WatersSunFireC18柱(4.6mm150mm,5mm);流动相A为0.01mol/LNa2HPO4-三乙胺(TEA)=1000.1(H3PO4调pH=6.0)、B为甲醇,梯度洗脱(020min:
A80;2025min:
A50;2545min:
A10);柱温35;流速1.0mL/min;检测波长225nm;进样量10mL;保留时间22.6min。
2结果2.1化合物2的制备将麦芽醇(1890g,14.99mol)溶于18.9LN,N-二甲基甲酰胺,加入溴化苄(1.84L,15.49mol),碳酸钾(2280g,16.50mol),加热到80,保温2h,薄层色谱法检测原料完全转化,降温至室温,加入10L四氢呋喃,抽滤,滤液于45减压浓缩至干得到白色固体(3290g,15.21mol),收率100。
1HNMR(400MHz,CDCl3)7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.427.29(m,5H)、6.37(d,J=5.6Hz,1H)、5.16(s,2H)、2.08(s,3H)。
2.2化合物6的制备将化合物2(1080g,4.99mol)溶于5.4LN,N-二甲基甲酰胺,加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1480g,12.42mol),加热至回流,保温8h,薄层色谱法检测原料完全转化,降温至室温,反应液中加入40L水,16L二氯甲烷萃取3次,合并有机层,弃去水层,有机层用适量无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液于30减压浓缩至干,得到油状物(1153g,4.25mol),收率85。
1HNMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J=6.4Hz,2H)、7.41(d,J=5.6Hz,1H)、7.367.27(m,3H)、7.02(d,J=13.4Hz,1H)、6.21(d,J=5.6Hz,1H)、5.10(s,2H)、5.00(d,J=13.4Hz,1H)、2.83(s,6H)。
2.3化合物1的制备将化合物6(1466g,5.40mol)溶于7LN,N-二甲基甲酰胺,加入高碘酸钠(2310g,10.80mol)的15L水溶液中,过程中控制反应液温度不超过25,加毕,反应液室温搅拌1h,薄层色谱法检测原料完全转化,抽滤,滤饼用2L乙酸乙酯漂洗,合并滤液,滤液用10L乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,有机层用5L饱和氯化钠洗涤三次,有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩得到油状物。
将亚氯酸钠(1466g,16.21mol)和氨基磺酸(1052g,10.84mol)溶于7L水中,将上述油状物用7L丙酮溶解,滴加到水溶液中,控制温度不Copyright博看网.AllRightsReserved.
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