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糖尿病心肌病药物治疗的研究进展
糖尿病心血管自主神经病变的研究进展
引言
糖尿病心血管自主神经病变(Cardiovascularautonomicneuropathy,CAN)是糖尿病微血管病变和代谢异常引起的全身神经病变的一部分,是2型糖尿病较常见的慢性并发症,2.5%~50.0%的糖尿病患者伴有CAN[1]。
糖尿病心血管自主神经病变一旦发生将增加糖尿病患者心脏意外的风险。
有文献报道,若糖尿病并发CAN,5年死亡率高达53%,而自主神经功能正常的糖尿病患者死亡率仅为15%[2],但本病起病较隐匿,早期不易为患者和医生所重视,明显的临床症状可出现在病程较长的患者,临床表现多样,其引起的无痛性心肌梗死可致严重心律失常心源性猝死而威胁生命,早期诊治可延缓病情进展,晚期CAN呈不可逆改变。
本文就糖尿病心血管自主神经病变的研究进展综述如下。
1.发病机制
糖尿病心血管自主神经病变的发病机制有多种学说,目前尚未完全阐明,可能是多因素共同作用的结果。
1.1生理学机制:
正常心脏自主神经作用有一定均衡性,对整个心脏所产生的效应并非是交感和副交感神经二者的总和,而是通过各种反射途径相互影响相互制约,以达到动态平衡。
它主要表现为心率为适应人体需要而呈持续波动。
副交感神经对心率的影响是通过迷走神经释放乙酰胆碱来实现的,而胆碱能受体对这一过程的反映是增加了细胞膜K十浓度,阻滞激活起搏点起搏电流的超极化;交感神经影响心率是靠释放肾上腺素和去甲肾上腺素介导的,β肾上腺素受体激活环磷酸腺苷(cAMP)介导的细胞膜蛋白质磷酸化、L-钙通道电流和起搏电流的增加,最终结果是使本来缓慢的心脏舒张期去极化加速。
在静息条件下迷走神经张力占优势,心动周期变异很大程度上独立依赖迷走神经的调控[3],迷走神经和交感神经活动不断互相影响。
窦房结具有丰富的乙酞胆碱脂酶,能够快速水解乙酰胆碱,所以任何迷走神经冲动对窦房结的影响只是暂时的。
如果副交感神经作用超过交感神经,可能是通过以下两个独立机制实现的:
(1)与交感神经冲动相关的去甲肾上腺素发生类胆碱能性下降;
(2)对肾上腺素刺激存在一个类胆碱功能的减弱。
1.2病理机制:
代谢异常包括神经组织的非酶糖化,肌醇缺乏和山梨醇集聚。
山梨醇代谢途径分布在糖尿病并发症的好发组织,如视网膜、神经组织、肾及其他组织。
DCCT研究证实,高血糖引起醛糖还原酶活性增高,导致多元醇代谢通路激活,大量山梨醇积聚于神经组织和眼、肾,是这些部位慢性并发症发生和发展的共同病理基础之一。
高血糖通过各种途径导致山梨醇增加和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的潜在变化。
蛋白激酶C活跃使血管收缩,供应神经血流下降[4];过氧化一氧化氮产物可以使过氧化亚硝酸盐形成,内皮神经损伤,这一过程是亚硝酸化应激反应所致[5];而免疫因素、神经生长因子的减少[6]、必需脂肪酸减少[7]、糖基化终末产物过早形成均导致内皮神经系统损伤、神经缺氧,使核糖基化的多聚二磷酸腺苷(ADP)形成,三磷酸腺苷(ATP)减少,导致细胞坏死和神经损伤[8]。
2.糖尿病心血管自主神经病变的临床表现
2.1运动不耐受:
CAN患者在运动时心率和血压下降,冠脉输出减少,其原因主要是CAN病人在运动时心脏收缩功能下降,心脏舒张时灌注功能受限,射血分数下降。
2.2术间心血管不稳定性:
糖尿病自主神经功能衰竭时在手术过程中容易发生意外,研究发现CAN患者术中更需要血管升压药的配合,正常血管收缩和心动过速的反射并不能完全补偿麻醉时血管舒张所造成的影响。
一些研究者表明CAN个体在术间存在更严重的低体温[9],低血压[10]。
2.3体位性低血压(orthostatichypotension,OH):
从卧位至立位时收缩压下降超过20mmHg或舒张压下降超过10mmHg[11],称为体位性低血压。
在正常情况下,由卧位到立位由于重力的影响循环血液重新分配,回心血量减少,使心输出量下降,正常神经系统通过压力感受器传入冲动使心血管交感神经产生代偿的心动过速和周围血管收缩以至于血压保持正常。
而发生CAN时,主要是交感神经血管舒缩传出神经纤维尤其是支配内脏血管的传出神经纤维受损[12],不能适时产生代偿性心动过速及血管收缩,引发体位性低血压。
存在体位性低血压的病人常常表现为轻度头痛、晕厥前综合征(如头昏、虚弱、疲劳、视物模糊、颈痛)然而许多病人虽有明显的血压降低但无临床表现,所以进行CAN的功能试验可以帮助我们尽早区别其它原因的疲劳、头痛并进行干预治疗。
2.4无痛性心肌缺血和心脏去神经综合征:
CAN可能导致周围小动脉痉挛,增加血流阻力;影响血管舒缩导致血管渗透性增加,从而在动脉结构重建中起作用,上述表现发生在冠脉血管时导致CAN患者的心肌缺血发病率增加。
而CAN传入神经的失神经作用,使病人更容易发生无痛性心肌缺血及心肌梗死,导致误诊误治率增高。
MarchantB等[13]观察应用血管造影术及心室造影术测量22名糖尿病患者与30非糖尿病患者均具有相同的心室功能和同等严重的冠状动脉疾病,病人在运动中均表现心肌缺血,而其中16人无疼痛表现,这16人中有10人为糖尿病患者。
在亚组分析中糖尿病病人亚临床自主神经病变与无痛性心肌缺血相关。
如果一个病人在胸部任何部位发作疼痛都应首先考虑心源性的,如果出现无法解释的疲劳、混乱、劳累、水肿、恶心、呕吐、出汗、心律失常、咳嗽、呼吸困难应该警惕无痛性心肌梗塞的可能[14]。
2.5死亡率增加:
自主神经功能衰竭的病人容易发生心肺暂停、对低氧血症的反应下降,对低血糖的认知性减低;病因分析:
与大血管病变的危险因素共同存在的CAN使心血管有关的死亡率明显增加。
GerritsenJ等[15]对159例2型糖尿病随访8年亦证明心血管致死率与心脏自主神经病变正相关,其他研究也证明CAN是高危因素。
3.糖尿病心血管自主神经病变的诊断
目前常用的检测糖尿病CAN的方法包括标准心血管反射试验、心率变异性(HRV)分析、压力反射敏感性(BRS)分析以及影像学方法(核素显像)等,前3项因具有无创性和简便性已大量应用于自主神经病变的检测中,并可用于研究自主神经病变和糖尿病相关因素如肥胖、血糖控制、胰岛素抵抗和颈动脉硬化等的关系,而核素显像因可以提供心脏自主神经支配受损的直接证据而受到重视。
糖尿病CAN目前尚无统一的诊断标准,2005年美国糖尿病协会发表了糖尿病神经病变的专家共识,建议采用多项心血管自主神经功能试验来诊断CAN[16]。
Ewing提出的5种心血管自主神经功能试验[17]是临床上自主功能测试的金标准[1]。
试验内容包括:
(1)R-R间距变异
(2)Valsalva动作反应指数(3)卧位变立位的心率变化(4)卧立位血压差(5)紧握试验。
以上功能试验敏感性高,特异性强,可重复测试且无创安全,是容易操作的诊断方法。
但是,Valsalva动作禁用于增生性视网膜病变的患者[1],并且试验干扰因素多,难以完全控制。
目前常用综合试验方法来测试心血管自主神经功能,其中只要有一项实验结果异常便预示了早期自主功能障碍[18],心血管反射实验中有2项或2项以上结果异常,便可确诊心血管自主神经病变。
其中Valsalva试验、深呼吸及立卧位心率变化较敏感,以深呼吸心率变化应用较广泛,特异性80%。
心率变异性分析(HRV)是指窦性心律在一定时间内周期改变的现象,是反映交感神经和迷走神经张力及其平衡的重要指标。
目前国内外研究认为动态心电图(ambulatoryelectrocardiogram,AECG)能很好地反映心率昼夜变化的规律,因此用它来记录和分析HRV[19]。
HRV根据分析指标不同主要可分为时域分析(timedomain)和频域分析(frequencydomain)。
时域分析指标[20]包括:
①RR间期标准差(SDNN):
规定时间内RR间期的标准差,用于评估心率总体变化的大小,反映了交感神经/副交感神经对心率的复合调节功能[21]。
②均值标准差(SDANN):
规定时间内RR间期平均值的标准差,用于评估心率变化中长期慢变化成分。
③RMSSD:
全程相邻RR间期之差的平方根,用于评估快变化成分的大小。
④HRV三角指数:
RR间期总个数除以RR间期直方图高度,用于评估心率总体变化的大小。
⑤PNN50:
相邻RR间期相差>50ms的心搏数占RR间期总心搏数的百分比。
⑥NN50:
相邻RR间期相差>50ms的心搏数。
⑦SDSD:
相邻RR间期之差的标准差。
频域分析是对动态心电图所得心电信号经傅利叶法(FFT)转换为频谱图,将频谱分为高频功率(HF)、低频功率(LF)、极低频功率(VLF)、超低频功率(ULF)四种[22]:
①总功率(TP):
频率范围0.40Hz,表示24h内HRV的总和。
②高频功率(HF):
频率范围0.15~0.40Hz,反映的是迷走神经调节功能。
③低频功率(LF):
频率范围0.04~0.15Hz,反映的是交感神经与迷走神经的复合调节功能。
④极低频功率(VLF):
频率范围0.0033~0.04Hz,反映的是外周血管舒缩及肾素-血管紧张素系统的活动。
⑤超低频功率(ULF):
频率范围≤0.0033Hz,反映的是人昼夜周期节律和神经内分泌节律的影响。
⑥LF/HF:
反映了交感神经与迷走神经的均衡性。
近年来,众多临床研究表明,心率变异性分析是糖尿病心血管自主神经病变的早期预测指标,因此异常的心率变异性可用来诊断心血管自主神经病变[23]。
。
Cabezas-Cerrato等[24]研究发现心率变异性频域分析(特别是低频功率分析)与心血管反射试验(CRT)相比,能更好的诊断早期阶段的CAN。
Viggiano等[25]在临床研究中发现与健康受试者相比,2型糖尿病患者甚至在无临床心血管自主神经病变症状时,其LF频域分析显示出心率自主调节的异常。
而Howorka等[26]证实,与单一体位试验相比,改进的在直立负重试验中进行短期HRV频谱分析显示了对自主功能障碍评估的敏感性。
压力反射敏感性(BRS)分析是指通过动脉内血压变化引起反射性窦性心率改变的敏感程度,是分析心脏自主神经功能的方法之一[27]。
经典的检测BRS的方法是通过物理或化学的方法强制造成动脉血压升高或降低来观察反射性的心率变化,随着技术的发展,开始利用血压的自发变化来检测BRS,分析指标也分为频域分析和时域分析。
在15分钟仰卧位状态下进行心电图及连续血压测定[28]。
BRS<10mmHg/ms就被认为是有心血管自主神经病变[29]。
目前有研究显示,糖尿病患者的BRS受损。
Ruiz等[30]研究发现,2型糖尿病患者的BRS时域和频域指标均明显低于非糖尿病者(5.25vs.7.55ms/mmHg,6.87vs.9.01ms/mmHg,P均<0.001),且BRS时域和频域方法有较强的相关性。
Ruiz等[30]认为2型糖尿病神经病变是决定BRS受损的更重要因素,研究发现糖尿病患者中BRS时域和频域指标同颈动脉膨胀度无关,颈动脉膨胀度在糖尿病患者和非糖尿病者中无显著差异,其原因可能是神经病变可以改变压力反射弧的传入和传出环节,从而影响BRS,这种影响作用大于颈动脉膨胀度。
近期的一项研究[31]证实在1型糖尿病患者中,自主BRS甚至在没有出现有症状的临床并发症时就已显著降低。
而Krause等[32]发现,在儿童及青少年1型糖尿病患者中BRS受损可导致异常血压表现,反映的是心血管自主神经病变的早期阶段。
影像学方法(核素显像技术)随着近期核素显像技术的发展,放射性核素示踪剂被应用于直接观察心脏自主神经支配。
目前常用的方法是通过心肌对去甲肾上腺素类似物的摄取来评估交感神经对心脏的作用,包括应用以123I-间碘苄胍(123I-MIBG)为示踪剂的单光子发射断层成像(SPECT)和以11C-羟基麻黄素(11C-HED)为示踪剂的正电子发射型断层成像(PET)的核素显像技术,这两种方法均可发现在糖尿病患者中普遍出现的交感神经对心脏的失神经支配[33-34]。
而心脏副交感神经示踪剂的研究使整体描述心脏自主神经并确定损伤部位成为可能。
Scholte等[35]研究发现在CAN评估中123I-MIBG显像技术和HRV检查结果不一致,近半数HRV分析正常的糖尿病患者123I-MIBG显像技术显示了心血管自主神经病变。
影像学检查方法可以提供心血管自主神经病变的直接证据,但它的缺点是有创检查,不利于作为临床常规的诊断方法。
4.糖尿病心血管自主神经病变的相关因素
目前对影响糖尿病CAN发生、发展危险因素的研究主要集中在以下几个方面:
(1)糖尿病患者年龄:
研究显示糖尿病患者的年龄是影响糖尿病CAN发生发展的一个不可控制的因素,糖尿病CAN患者的年龄明显大于不伴CAN的糖尿病患者,且随年龄的增大,CAN病情有加重趋势[36]。
(2)糖尿病病程:
病程是产生糖尿病并发症最重要的危险因素之一。
有研究显示,病程延长是糖尿病CAN发生发展的独立危险因素,随着病程的延长,糖尿病CAN的发病率逐年增高[37]。
但也有研究显示,将其他影响因素校正后再分析,发现糖尿病病程不再是CAN的显著影响因素[36]。
(3)血糖控制水平:
国内外研究一致认为,血糖是糖尿病心血管自主神经病变可控制的影响因素[38]。
有证据表明,糖化血红蛋白水平随CAN程度的加重而增加,且除年龄和血压外,其他心血管自主神经病变的影响因素都与血糖有关[36]。
(4)高血压:
有研究发现,糖尿病患者的心率变异性受收缩压的影响,提示高血压是糖尿病CAN发生发展的重要影响因素[20]。
也有研究显示[36],在性别、年龄匹配后,高血压不再是CAN的显著危险因素,二者关系有待进一步研究证实。
(5)校正QT间期:
QTc延长提示整个心室复极的延迟,系心交感和副交感神经的共同作用的结果,既往许多研究表明[39-40],心电图中QTc延长是心脏自主神经病变的一个特异指标。
可用于糖尿病人群的CAN筛查。
(6)糖尿病视网膜病变:
糖尿病视网膜病变作为糖尿病常见的微血管并发症之一,与糖尿病自主神经的发生发展存在共同的病生理基础,许多研究显示[36-38],糖尿病视网膜病变与糖尿病CAN的发生发展密切相关。
(7)糖尿病周围神经病变:
糖尿病CAN与周围神经病变的关系目前尚无统一的结论,有研究显示心脏自主神经病变可发生于早期周围感觉神经损伤的患者,两者在病变程度间可能具有相关性[41],而FerihaOzer的研究[42]则显示糖尿病CAN可发生于无周围神经病变的患者中。
(8)肥胖:
有些作者报道在2型糖尿病中自主神经病变与肥胖有相关性,研究提示这种相关性表现在肥胖的病理机制可能与脑干呼吸心跳中枢失调有关,或者是机械因素的影响,如胸腔内脂肪沉积引起肺扩张困难弱化呼吸反射。
这些信息反映肥胖可能影响心血管试验的评估[43-44]。
而其它试验则未发现在体重指数、自主神经功能和心血管试验间有联系[45-46]。
由于研究人群不同,这种差异是可能的,特别是肥胖和自主神经病变的集簇性被限制在患有心血管疾病的老年人时更是如此。
在任何人群中明显的肥胖都能弱化呼吸心跳反射。
5.糖尿病心血管自主神经病变的治疗
DCCT研究显示1型糖尿病(T1DM)强化治疗组CAN风险比常规治疗组减少53%;后续研究也表明强化治疗后对神经病变获益持续至少8年以上;13~14年随访显示血糖控制相当的情况下,两组CAN发病率与患病率都进展,但原强化治疗组仍显著下降[47]。
所以T1DM患者在保证安全情况下,尽早强化治疗可降低并发CAN的风险。
UKPDS研究显示2型糖尿病(T2DM)患者,糖化血红蛋白每降低1%可减少微血管病变风险,但缺乏CAN影响数据。
另外,Steno-2研究表明严格控制血糖及其他心血管危险因素可减少T2DM患者CAN患病率。
综上所述,控制血糖及包括血脂血压体重的综合治疗是预防和治疗糖尿病CAN的基石。
(1)运动治疗:
早期糖尿病CAN患者通过耐力训练可改善迷走神经功能[48];但也有学者持异议[49];多数学者认为患者运动前的运动功能测定很重要。
糖尿病CAN患者运动耐受性下降,运动前应先做心脏应激试验,根据检查结果制订合适运动方案,以免不适当运动而发生意外。
糖尿病CAN患者最大心率下降,不应单凭最大心率来衡量最大运动耐受量。
可按患者自感劳累度分级来制订,但各级别对应的最大心率不容易确定。
近来主张以心率储备量百分比精确的氧储备量百分比来衡量最大运动耐受量,制订运动方案。
(2)病因治疗
①醛糖还原酶抑制剂(ARI):
ARI通过抑制醛糖还原酶活性,减少山梨醇和果糖在神经组织沉积,达到改善CAN的效果。
1995年ARI依帕司他在日本上市,研究显示依帕司他可改善CAN[50],但也有报道疗效不确切。
目前还有非达司他、AS-3201及Ranirestat正在试验阶段,期待对CAN有效。
②抗氧化治疗:
高血糖状态下,活性氧产生和氧化应激增强可引起血管内皮损伤,导致神经轴突变性和脱髓鞘病变,抗氧化剂如维生素E、维生素C、辅酶Q10及谷胱甘肽等对CAN有益,维生素E可平衡T2DM患者交感/副交感功能;α-硫辛酸作为强抗氧化剂,可改善糖尿病CAN症状,对早期CAN有逆转或延缓作用。
③C肽:
有报道C肽缺乏引起神经损害机制可能与一氧化氮介导的神经损害有关T1DM患者C肽治疗6个月后可以改善神经传导,修复神经损伤,改善震动觉[51]。
④血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI):
动物实验显示神经节血流受损可引起自主神经节后神经纤维细胞变性,糖尿病患者神经纤维也存在血流受损表现,改善血管功能可能有利于神经功能的改善。
ACEI通过阻止血管紧张素II的生成及缓激肽的降解,使血管舒张;另外,ACEI还通过血管紧张素醛固酮系统,抑制交感神经兴奋性。
但ACEI对心率变异性的影响尚有争议,CAN患者用喹那普利治疗12个月后,CAN有改善[52];而另一组群多普利治疗12个月,CAN没有改善[53]。
⑤血管紧张素II受体阻滞剂(ARB):
氯沙坦可改善神经血流,改善神经功能。
44例糖尿病患者口服氯沙坦每日50mg,1年后观察到心率变异性改善,但自主神经病变临床症状没有改善[54]。
另一临床试验显示氯沙坦可改善心脏自主神经功能[55]。
⑥醛固酮拮抗剂:
醛固酮可抑制交感/副交感的活性,使压力感受器敏感性下降;还可抑制心肌对去甲肾上腺素的吸收,使血管顺应性下降,导致血管损伤。
螺内酯作为醛固酮受体拮抗剂,通过保钾镁,改善心率变异性,以减少严重心力衰竭及死亡延长心衰患者生存时间。
但另有研究表明T2DM患者口服螺内酯50mg/d,1个月后心率变异性恶化[56]。
⑦β-受体阻滞剂:
β-受体阻滞剂用于糖尿病患者仍有争议,一方面掩盖低血糖症状,又影响胰腺β细胞胰岛素的释放;但也有报道心肌梗死后的糖尿病患者使用β受体阻滞剂可降低死亡率36%,可能与CAN作用有关[57]。
普萘洛尔用于心肌梗死后糖尿病患者可使副交感神经功能恢复,减少晨间交感突出的兴奋性;另外,美托洛尔联合雷米普利治疗T1DM患者蛋白尿过程中也改善自主神经功能[58]。
⑧甲钴胺:
慢性高血糖下,机体代谢紊乱及微血管病变使神经缺血缺氧,神经营养不足,致神经纤维脱髓鞘和轴索变性,导致神经损伤。
甲钴胺可渗入神经细胞及胞体内,促进神经细胞的蛋白核酸脂质合成,使损伤神经细胞修复,促进髓鞘形成和轴突再生,改善糖尿病性心脏自主神经病变。
⑨二甲双胍:
多因素分析显示游离脂肪酸水平是独立于血糖血压以外的糖尿病自主神经病变的相关因素,健康人及T2DM患者中,副交感的兴奋性下降促进脂肪分解,导致血浆中游离脂肪酸增多,激活交感神经兴奋,影响心血管系统。
高血糖游离脂肪酸与胰岛素抵抗密切相关,研究显示二甲双胍治疗肥胖患者可降低游离脂肪酸胰岛素抵抗指数,同时改善心率变异性及植物神经功能紊乱。
⑩糖尿病CAN治疗研发:
糖尿病CAN治疗的研发目前涉及三个方向,包括糖基化终产物受体抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂和基因治疗。
<1>RAGE抑制剂:
糖基化终产物(AGEs)与RAGE结合后激活细胞第二信使如核转录因子-κB(NF-κB),造成血管神经损伤。
阻断RAGE与血浆AGEs结合是一种治疗糖尿病并发症新手段。
目前RAGE抑制剂有可溶性RAGE和抗RAGE抗体,尚在动物实验阶段。
<2>PARP抑制剂:
PARP抑制剂调节氧自由基代谢、改善神经能量状态,减轻细胞的氧化应激损伤,给糖尿病CAN防治提供新思路。
PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)和PJ34,动物模型中3-AB提高神经传导速度,有效抑制早期神经病变发生发展。
<2>基因治疗:
动物实验显示非肥胖糖尿病小鼠的缺血部位血管内皮生长因子(VEGF)水平下降,侧支循环难以形成,
通过肌注编码VEGF的腺病毒载体,可使小鼠的VEGF水平恢复正常及新生血管生成。
Goss等用携带神经生长因子基因的单纯疱疹病毒转染糖尿病小鼠,阻止了糖尿病神经病变的发展。
基因治疗可能给糖尿病CAN治疗带来新希望。
(3)OH治疗:
OH治疗包括药物和非药物治疗,非药物治疗包括穿弹力丝袜,缓慢起立,增加血容量等。
主要药物有氟氢可的松增加血容量;米多君激活α肾上腺素能受体,但副作用明显;奥曲肽与米多君联合可协同减轻摄食低血压效应及OH。
在贫血的T1DM伴CAN患者中,应用促红细胞生成素可改善立位性低血压。
研究显示吡啶斯的明可增强神经节传导,改善CAN症状及立位性低血压,而对卧位血压影响温和。
动物实验中氟西汀可增强交感神经对压力感受器的调节,可能是治疗OH的机制,中枢性降压药可乐定已用于OH和卧位性高血压患者。
展望
糖尿病心血管自主神经病变发病机制尚未完全阐明,起病隐匿,临床表现无特异性,诊断无统一标准,易被忽视;晚期预后不良,治疗效果不佳;预防及早期诊断治疗至关重要。
随着生物医学的进展,特别是细胞生物学和分子生物学技术与临床研究的结合,对糖尿病心血管自主神经病变发病机制及治疗策略的认识必将逐步加深,为疾病的防治带来新的希望。
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