药物动力学.ppt
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第七章药物动力学概述,本章内容,一、定义二、发展概况三、药物动力学研究内容四、药物动力学在相关学科中的作用五、药动学基本概念,一、定义,药物动力学(Pharmacokinetics):
是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。
二、发展概况,1.发展初级阶段起源:
1919Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文;发展:
50年代美国科学家Levy,Wagner,Gibaldi对药物动力学的形成和研究起到推动作用;承认:
1972年,由国际卫生科学研究中心(InternationalCenterforAdvancedStudyintheHealthSciences)发起,第一次正式确认药物动力学为一门独立学科。
2.药动学发展近况,模型研究-生理学模型药动方法学微透析法、生物电阻法中药药动学:
中药临床药动学虽起步较晚,但发展十分迅速。
缺乏创新思路、临床试验难度大;中药对照品种类少。
时辰药动学:
胰岛素、高血压药物、强心苷药物、抗哮喘药物。
群体药动学(PPD)临床药动学,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早晨有一峰值,而非糖尿病人则无此节律性。
胰岛素的降血糖作用,对于正常人或糖尿病人来说,上午10时降血糖作用较下午强。
尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需增加,因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作用增强的程度较胰岛素更大。
胰岛素,人的血压在24h内起伏不定,呈“二高一低”的状态波动。
即上午9一10时,下午16-19时最高,从晚上18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2一3时最低。
一般降压药的作用是在服药后0.5h出现,2-3h达峰。
高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜,使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化,产生最好的降压效应。
心血管药物,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。
还发现暴风雨和气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。
如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应。
强心苷药物,抗哮喘药物,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法,有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。
茶碱类药物白天吸收较快,而晚间吸收较慢。
根据这一特点,也可采取日低夜高的给药剂量。
三、药物动力学研究内容,建立药动学模型,并求出模型的解。
对于药动学中获得的实测数据,寻找能够客观地反应药物体内动态特征的数学处理方法。
依据上述方法探讨药动学参数与药效间的关系,通过结构定向改造寻找高效、低毒的新药。
探讨药物剂型因素与药动学规律的关系,开发新型给药系统。
以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价.应用药动学方法与药动学参数设计临床药物治疗方案,使用药个体化合理化,并达到有效的药物治疗作用。
四、药物动力学在相关学科中的作用,药动学与药剂学结合生物药剂学临床药理学:
(甲磺丁脲)分析化学与数学临床药动学,五、药动学基本概念,1.隔室模型假定机体是由一个或多个单元构成的体系,各单元内药物的分布达到平衡。
药物的体内过程即为单元与单元间的转运,这些单元即为隔室,这种理论即为隔室理论。
单室模型双室模型多室模型,单室模型,假设机体是一个单元,给药后药物立即分布于全身的体液和组织中,达到分布平衡。
注意:
血药浓度不一定等于组织浓度,但可以代表组织浓度的变化。
双室模型,认为机体可分为两部分,中央室和周边室,假设给药后药物立即分布到中央室,达到分布平衡,再以较慢的速度分布到周边室。
隔室模型的意义,1隔室模型具有相对性、客观性和抽象性;2模型是抽象的,但具有科学性。
3.基于实验数据,用数学公式描述,能符合实际情况,具有客观性;4.模型是相对的。
实验条件或数据处理方法不同,可拟合显示不同的模型。
5.隔室模型的划分主要是以分布速度为依据。
2.药物转运的速度过程,一级速度过程:
-dx/dt=kxn(n=1)剂量与AUC和尿排泄量成正比,与半衰期无关。
零级速度过程:
-dx/dt=kxn(n=0)剂量与半衰期及药物从体内消除速率成正比。
非线性速度过程AUC与剂量不成正比时。
3.药动学参数,速率常数生物半衰期表观分布容积清除率药时曲线下面积(AUC):
代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度),AUC大则生物利用度高,反之则低。
速率常数,测定速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢,速率常数越大,该过程进行也越快。
一级速率常数用“时间”的倒数为单位,如min-1或h-1。
零级速率常数单位是“浓度/时间”。
一定量的药物,从一个部位转运到另一个部位,转运速率与转运的药物量的关系可用以下数学式表示:
-dx/dt=kxn,常见速率常数,K:
一级总消除速率常数;Ka:
一级吸收速率常数;Kb:
生物转化速率常数;K0:
零级滴入(或输入)速率常数;Ku:
尿药排泄速率常数;Kr:
缓控释制剂中释放速率常数;K10:
二室模型中,药物从中央室消除的一级消除速率常数;K12:
二室模型中,药物从中央室向周边室转运的一级速率常数;K21:
二室模型中,药物从周边室向中央室转运的一级速率常数。
生物半衰期,是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间,以t1/2表示。
对线性动力学特征的药物,半衰期不因药物剂型或给药方法而改变。
同一药物用于不同个体时,由于生理与病理情况差异,t1/2可能发生变化。
联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物t1/2改变。
清除率,单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。
清除率常用CL表示,多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内清除,因而药物的CL等于肝清除率CLh与肾清除率CLr之和。
CL=CLh+CLr,
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- 关 键 词:
- 药物 动力学