西妥昔单抗CRC关键临床研究及策略解读.ppt
- 文档编号:18434779
- 上传时间:2023-08-18
- 格式:PPT
- 页数:106
- 大小:8.70MB
西妥昔单抗CRC关键临床研究及策略解读.ppt
《西妥昔单抗CRC关键临床研究及策略解读.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《西妥昔单抗CRC关键临床研究及策略解读.ppt(106页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
西妥昔单抗研究解读,Joy医学部仅供Roche内部培训使用,目录,一、西妥昔单抗概况二、西妥昔单抗CRC关键临床研究三、目前西妥昔单抗内外科策略以及解读,表皮生长因子受体(EGFR),表皮生长因子受体(EGFR,HER1,c-ErbB-1)是一种跨膜糖蛋白,是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。
EGFR在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。
EGFR也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。
细胞外结构域(BindsLigand),TMDomain,胞内结构域(KinaseActivity),表皮生长因子信号传导模式图,西妥昔单抗PackageInsert,June2004.BaselgaJ.JClinOncol.2001;18s:
41s-44s.,EGFR与KRAS在CRC发病中的作用,西妥昔单抗,KRAS在CRC发病中的作用,当KRAS基因发生突变时,KRAS蛋白(p21ras)都处于活化状态,无论EGFR是否激活KRAS突变是CRC早期发生的事件,在4045%的CRC患者会出现KRAS突变与不良预后相关,EGFR信号途径抑制策略,EGFR酪氨酸激酶抑制剂,抗EGFR单抗,抗EGFR配体单抗,双特异性抗体,免疫效应细胞,EGFR信号途径抑制药物,GefitinibErlotinib,西妥昔单抗帕尼单抗,H447MDX210,双特异性抗EGFR抗体,单克隆抗EGFR抗体,EGFR酪氨酸激酶抑制剂,西妥昔单抗的作用机制,西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合,竞争性的抑制其与表皮生长因子(EGF)或其它配体如转化生长因子的结合。
西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
目录,一、西妥昔单抗概况二、西妥昔单抗CRC关键临床研究三、目前西妥昔单抗内外科策略以及解读,西妥昔单抗在mCRC的关键临床研究,二线研究BOND,MABELEPIC三线研究CO.17一线研究CrystalCOINNordicOpus,转化治疗CELIMEPOCHER中国研究apectailorspritclime,二线:
BOND研究设计,西妥昔单抗+伊立替康(共218例患者),西妥昔单抗(共111例患者),含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者(n=329),主要研究终点:
ORR次要研究终点:
TTP,OS,CunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:
337345,BOND研究既往治疗,Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:
337-345,BOND研究中超过半数的患者为奥沙利铂治疗失败者,BOND研究TTP,Patientsfreeofprogression(%),Timetoprogression(months),Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:
337-345.,p0.001,爱必妥+伊立替康(n=218)爱必妥(n=111),BOND研究:
疗效,CunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:
337345,MABEL研究研究设计,爱必妥+伊立替康治疗直至疾病进展n=1147,EGFR表达阳性、伊立替康治疗后进展的mCRC患者,开放性、无对照、多中心研究,2006.ESMO.Abstract,MABEL研究患者入选标准、治疗方案、研究终点,患者入选标准:
EGFR阳性在伊立替康治疗6个月内疾病进展的mCRC治疗方案(治疗直至疾病进展):
爱必妥首剂400mg/m2,之后每周250mg/m2thereafterplus.伊立替康125mg/m2/wkq4wks或,180mg/m2/wkq2wks或,350mg/m2/wkq3wks研究终点:
主要终点:
治疗12周时的PFS次要终点:
24周时的PFS中位生存期和6个月时的生存率安全性和毒性反应,Wilkeetal.Cetuximab+irinotecaninmCRC(MABEL).Abstract3549,MABEL研究疗效,2006.ESMO.Abstract,西妥昔新的PAP简介以及应对,原pap:
买三赠一:
实施效果:
将用药时间由平均2个月拉长到3个月现在的pap:
买三赠三,再买二送到进展总体评价:
损人难利己应对策略:
1、说明书2、价格3、整体治疗策略4、一线化疗配伍,二线:
EPIC研究设计,西妥昔单抗+伊立替康(共648例患者),伊立替康(共650例患者),氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者(n=1,298),主要研究终点:
OS,AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:
2311-2319.,EPIC研究:
疗效,AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:
2311-2319.,西妥昔单抗在mCRC的关键临床研究,二线研究BOND,MABELEPIC三线研究CO.17一线研究CrystalCOINNordicOpus,转化治疗CELIMEPOCHER中国研究apectailorspritclime,三线:
随机对照III期临床研究(NCICCO.17),EGFRtestingbyIHC,疾病进展或不能接受的毒性,REGISTER,随机,1:
1,西妥昔单抗+最佳支持治疗,最佳支持治疗,所有推荐治疗失败或不能耐受,JonkerD,etal.NEnglJMed2008,主要研究终点:
OS,西妥昔单抗+BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,Subjectsatrisk,西妥昔单抗+BSC,287,217,136,78,37,14,4,0,0,0,BSC,285,197,85,44,26,12,8,2,1,0,Proportionalive,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,HR0.77(95%CI:
0.64,0.92)Stratifiedlog-rankp=0.0046,JonkerD,etal.NEnglJMed2008,NCICCTGCO.17:
总生存,西妥昔单抗+BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,Proportionprogression-free,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months,0,3,6,9,12,15,HR0.68(95%CI:
0.570.80)Stratifiedlog-rankp0.0001,JonkerD,etal.NEnglJMed2008,NCICCTGCO.17:
无进展生存,西妥昔单抗在mCRC的关键临床研究,二线研究BOND,MABELEPIC三线研究CO.17一线研究CrystalCOINNordicOpus,转化治疗CELIMEPOCHER联用avastin研究Cairio2中国研究apectailorspritclime,CRYSTALIII期临床试验:
研究设计,ITT患者(n=1198)主要终点:
PFS(ITT)次要终点:
OS,ORR,安全性,FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks),西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks),R,EGFR-expressingmCRC,VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000),CRYSTAL研究达到主要终点:
PFS(ITT人群),VanCutsemE,etal.ASCO2007.Abstract4000.,独立评估委员会的缓解率评估结果,VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001),39%,47%,有效率(%),p=0.0038a,aCochranMantelHaenszeltest,KRAS基因表达分析:
目的和方法,回顾性研究爱必妥FOLFIRI一线治疗mCRC中,肿瘤的KRAS突变状态对PFS和RR的影响KRAS可评估人群的疗效再评价从存放的肿瘤组织标本中提取基因组DNA石蜡包埋,福尔马林固定组织使用定量PCR技术检测密码子12/13的KRAS突变状态,VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2),CRYSTAL研究KRAS突变分析的可评估人群,1063(88.7%)例患者:
KRAS检测可评估,666(62.7%)KRAS野生型,397(37.3%)KRAS突变型,GroupA:
214(53.9%),GroupB:
183(46.1%),1198例患者(ITT),GroupA:
316(47.4%),GroupB:
350(52.6%),FOLFIRI,ERBITUX+FOLFIRI,VanCutsemE,etal.ECCO/ESMOCongress2009;AbstractNo:
6077,CRYSTAL:
KRAS表达状态和疗效的相关性,Progression-freetime(months),Kaplan-Meierestimate,1.00.80.60.40.20,0246810121416,Kaplan-Meierestimate,1.00.80.60.40.20,024681012141618,Progression-freetime(months),西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI,K-Rasmutant:
HR=1.07;p=0.75西妥昔单抗+FOLFIRI:
7.6monthsFOLFIRI:
8.1months,西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI,PFSK-Rasmutant,PFSK-Raswild-type,K-Raswild-type:
HR=0.68;p=0.016西妥昔单抗+FOLFIRI:
9.9monthsFOLFIRI:
8.7months,HR=hazardratio,VanCutsem,etal.ASCO2008,KRAS表达状态和疗效的相关性次要终点:
缓解率,p=0.0025a,FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)test,KRAS野生型(n=348),KRAS突变型(n=192),p=0.46a,FOLFIRI,西妥昔单抗+FOLFIRI,VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2),转移性结直肠癌一线治疗CRYSTAL研究:
KRAS野生型患者疗效数据更新,VanCutsem,et.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6077)Lang,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6078),这是一个回顾性分析数据,之前公布的OS数据为24.9vs21(p0.22);更新后显示OS获益的原因为KRAS检测样本的增加导致纳入分析患者数的增加,CRYSTALKRAS野生型患者疗效更新:
OS显著延长,VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractno.6077),Probabilityofoverallsurvival,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Time(months),350316,311281,246237,179198,132144,92108,6482,4865,1821,24,00,Numberofpatients:
FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI,KRAS表达状态和治疗结果的相关性:
常见的3/4度毒副反应,aTherewasnograde4acne-likerash,VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2),CRYSTAL研究结论,在FOLFIRI的基础上联合西妥昔单抗的治疗可以显著延长患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:
OS(HR=0.80p=0.0094)PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率57.3%vs39.7%(p15%患者经历严重皮肤毒副反应,转移性结直肠癌一线治疗COIN研究(III期):
西妥昔单抗XELOX/FOLFOX,连续XELOX或FOLFOX,R,既往未曾治疗的mCRC(n=2445),连续XELOX或FOLFOX+西妥昔单抗,间断*XELOXorFOLFOX,*Treatmentuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity*StopandGotreatment(12wksthenrestartatprogression),65%XELOX;35%FOLFOX,主要终点:
KRAS野生型患者OS次要终点:
KRAS突变型患者OSPFS缓解率,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),COIN研究:
KRAS野生型患者疗效,*Oddsratio,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),COIN研究:
KRAS野生型患者OS,1.000.750.500.250,Survivalprobability,Time(months),0,6,12,18,24,30,36,42,No.atriskArmAArmB,367362,316306,250238,154149,8380,4442,1917,13,ITTanalysis,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔单抗),HRpointestimate=1.03895%CI0.901.20p=0.68,1.000.750.500.250,Survivalprobability,Time(months),COIN研究:
KRAS野生型患者PFS,ITTanalysis,No.atriskArmAArmB,0,6,12,18,24,30,36,42,367361,245249,92103,4142,1822,119,66,10,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔单抗),HRpointestimate=0.95995%CI0.841.09p=0.60,COIN研究:
缓解率,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),COIN研究:
安全性,西妥昔单抗组患者下列3/4级不良事件显著增加:
皮疹(21%vs1%,p0.001)腹泻(25%vs14%,p0.001)手足综合征(11%vs4%,p0.001)嗜睡(26%vs19%,p0.001)西妥昔单抗组患者下列3/4级不良事件显著减少:
周围神经病变(14%vs19%,p0.012),Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),COIN研究:
数据小结,主要终点KRAS野生型患者OS没有延长次要终点KRAS野生型患者PFS没有延长ORR显著提高了7%(p=0.049)安全性20%患者经历了严重皮肤毒性反应和/或腹泻,Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA),COIN是西妥昔单抗唯一的联合奥沙利铂为基础的标准治疗的III期研究,未达到其主要研究终点(KRAS野生型患者OS优效性)。
NORDICVIIstudydesign,5-FU/FA,Oxaliplatin,5-FU/FA,Oxaliplatin,Cetuximab,5-FU/FA,Oxaliplatin,Cetuximab,ContinuousFLOXuntilprogressionortoxicity,ContinuousFLOXandcetuximabuntilprogressionortoxicity,5-FU/FA,Oxaliplatin,IntermittentFLOXandcontinuouscetuximab.FLOX16w,thenstop,reintroduceFLOXatprogressionetc,Secondlinechemo-therapy.Irinotecanbased,ArmA,ArmB,ArmC,571pt.randomisedMay2005-October2007,NordicFLOX:
2weekly5-FUi.v.bolus500mg/m2andFA60mg/m2day1-2,oxaliplatin85mg/m2day1Cetuximab:
400mg/m2day1,then250mg/m2weekly,NORDICVII:
Progressionfreesurvival(PFS),ITT,ArmAmedian:
7.9ArmBmedian:
8.3ArmCmedian:
7.3BvsA:
HR=0.89(0.72-1.11),p=0.31,ArmA:
18512446159ArmB:
19413762202ArmC:
18712037122,Numberofpatientsatrisk,NORDICVII:
ConfirmedresponsesandR0-resections,ITT,ArmAmedian:
8.7ArmBmedian:
7.9HR=1.07(0.79-1.45),p=0.66,KRAS,ArmAmedian:
7.8ArmBmedian:
9.2HR=0.71(0.50-1.03),p=0.07,KRAS,ArmA:
97702996ArmB:
97653490,Numberofpatientsatrisk,58411263725526112,Numberofpatientsatrisk,wildtype,mutant,NORDICVII:
Progressionfreesurvival,KRASpopulations,5-FU的给药方式:
真的是nordic研究失败的主要原因么?
Flox方案是一个较弱的化疗方案:
5-Fu的连续静滴用药方法,除了手足综合征的发生率增加外,血液系统和消化道副作用明显减轻,且疗效较冲击给药或间断给药提高。
近年来更倾向于5-Fu全部静脉滴注的用法。
2007版的NCCN指南中,不再推荐使用静脉推注5-Fu的方式。
以后的NCCN指南中均只推荐以下化疗方案用于mCRC强力治疗:
FOLFOX、XELOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI,1.弱的化疗方案更容易作出阳性结果2.AVF2107g也是用的5FU推注方案,为什么结果那么好?
3.怎么解释OPUS研究中突变患者folfox联合西妥昔方案疗效反而不如单纯化疗?
OPUS:
研究设计,II期研究主要终点ORR次要终点PFSOS安全性,西妥昔单抗+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeks,FOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeks,EGFR-detectablemCRC,R,BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000),aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity,OPUS:
KRAS表达状态对PFS的影响,PFSKRASmutant,PFSKRASwild-type,Progression-freetime(months),Kaplan-Meierestimate,024681012,024681012,西妥昔单抗+FOLFOXFOLFOX,西妥昔单抗+FOLFOXFOLFOX,K-Rasmutant:
HR=1.83;p=0.0192西妥昔单抗+FOLFOX:
5.5monthsFOLFOX:
8.6months,Kaplan-Meierestimate,Progression-freetime(months),1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,K-Raswild-type:
HR=0.57;p=0.016西妥昔单抗+FOLFOX:
7.7monthsFOLFOX:
7.2months,Bokemeyer,etal.ASCO2008,KRAS野生型:
n=134(58%),KRAS突变型n=99(42%),p=0.011,p=0.16,OPUS:
KRAS表达状态对缓解率的影响,BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000),37,61,49,33,转移性结直肠癌一线治疗OPUS研究(II期):
KRAS野生型患者疗效数据更新,Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079),最新公布的OS数据,加或不加西妥昔单抗未见显著性差异,OPUS研究:
常见的3/4度不良事件,aTherewasnograde4acne-likerash,BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000),OPUS研究:
结论,在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10(46%vs36%,)对于KRAS表达野生型患者,FOLFOX联合爱必妥:
OS无显著增加可以显著提高:
缓解率(57.3%vs34%;p=0.0027)PFS(HR=0.567;p=0.0064)10%患者经历严重皮肤毒副反应,CRYSTAL和OPUS研究meta分析,VanCutsem,eta
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 西妥昔单抗 CRC 关键 临床 研究 策略 解读