顺铂药品说明书.docx
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顺铂药品说明书
顺铂药品说明书
顺铂,又名顺式-二氯二氨合铂,是一种含铂的抗癌药物,呈橙黄色或黄色结晶性粉末,微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺,在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。
临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
一、化合物简介
1.基本信息
中文名称:
顺铂
中文别名:
顺-二氯二氨合铂
英文名称:
cisplatin
CAS号:
15663-27-1
MDL号:
MFCD00011623
EINECS号:
239-733-8
RTECS号:
TP2455000
PubChem号:
24871609
分子式:
PtCl2(NH3)2
分子量:
300.05
PSA:
52.04000
LogP:
1.59590
2.物化性质
外观与性状:
橙黄色或黄色结晶性粉末;
密度:
3.7g/立方厘米;
熔点:
270ºC;
稳定性:
稳定。
与氧化剂、铝、抗氧化剂不相容
储存条件:
储存在阴凉、干燥、通风良好的地方,远离不相容的物质。
毒房上锁了。
保持容器密闭。
.
3.安全信息
符号:
GHS05GHS06GHS08
信号词:
危险
危害声明:
H300;H318;H350
警示性声明:
P201;P264;P280;P301+P310;P305+P351+P338;P308+P313
包装等级:
II
危险类别:
6.1(a)
海关编码:
2932999099
危险品运输编码:
UN1851/3288
WGKGermany:
3
危险类别码:
R45;R25;R41
安全说明:
S53;S26;S39;S45
RTECS号:
TP2455000
危险品标志:
T
4.计算化学数据
(1).疏水参数计算参考值(XlogP):
无
(2).氢键供体数量:
2
(3).氢键受体数量:
4
(4).可旋转化学键数量:
0
(5).互变异构体数量:
(6).拓扑分子极性表面积(TPSA):
2
(7).重原子数量:
5
(8).表面电荷:
0
(9).复杂度:
0
(10).同位素原子数量:
0
(11).确定原子立构中心数量:
0
(12).不确定原子立构中心数量:
0
(13).确定化学键立构中心数量:
0
(14).不确定化学键立构中心数量:
0
(15).共价键单元数量:
5
5、合成方法
由四氯铂酸钾与氯化铵、氨水络合制得。
6、用途
该品能与DNA结合,引起交叉联结,从而破坏DNA的功能,并抑制细胞有丝分裂,为一种细胞非特异性药物。
该品抗瘤谱较广,用于头颈部鳞癌、卵巢癌、胚胞性癌、精原性细胞瘤、肺癌、甲状腺癌、淋巴肉瘤及网状细胞肉瘤等。
7、安全术语
S53:
避免接触,使用前须获得特别指示说明。
S26:
不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。
S39:
戴护目镜或面具。
S45:
若发生事故或感不适,立即就医(可能的话,出示其标签)。
8、风险术语
R45:
可能致癌。
R25:
吞食有毒。
R41:
对眼睛有严重伤害。
二、药典标准
1.来源(名称)、含量(效价)
本品为(Z)-二氨二氯铂。
按干燥品计算,含PtCl2(NH3)2应为98.0%~102.0%。
2.性状
本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末;无臭。
本品在二甲基亚砜中易溶,在二甲基甲酰胺中略溶,在水中微溶,在乙醇中不溶。
3.鉴别
(1)取本品约5mg,加硫酸1mL后,即显灰绿色。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
(3)取本品,加0.9%氯化钠溶液制成每1mL中约含1mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣA)测定,在301nm的波长处有最大吸收,在247nm的波长处有最小吸收。
(4)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》297图)一致。
4.检查
含铂量:
取本品约0.5g,精密称定,照炽灼残渣检查法(2010年版药典二部附录ⅧN,但不加硫酸),在400℃炽灼至恒重,所得残渣重量即为供试量中含有铂的重量。
按干燥品计算,含铂量应为64.6%~65.4%。
含氯量:
取本品30mg,精密称定,照氧瓶燃烧法(2010年版药典二部附录ⅦC)进行有机破坏,用氢氧化钠试液20mL为吸收液,俟燃烧完毕后,强力振摇数分钟,用少量水冲洗瓶塞及铂丝,洗液并入吸收液中,加溴酚蓝指示液1滴,滴加稀硝酸至溶液变为黄色,再加稀硝酸1mL、乙醇20mL与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴,用硝酸汞滴定液(0.025mol/L)滴定,近终点时强力振摇,继续滴定至溶液显淡玫瑰红色,并将滴定的结果用空白试验校正。
每1mL硝酸汞滴定液(0.025mol/L)相当于1.773mg的氯(Cl),含氯量应为23.0%~24.3%。
溶液的澄清度:
取本品20mg,加0.9%氯化钠溶液20mL溶解后,溶液应澄清。
酸度:
取溶液的澄清度项下的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录ⅥH),pH值应为5.0~7.0。
有关物质:
避光操作。
取本品,加0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液,作为供试品溶液(临用新制)精密量取1mL,置50mL量瓶中,用0.9%氯化钠溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液20μL注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%。
再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保留时间约为0.87的杂质峰面积乘以0.569后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0%),相对保留时间约为1.2的杂质峰面积乘以1.356后不得大于对照溶液的主峰面积(2.0%),其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.25(0.5%)。
干燥失重:
取本品约0.1g,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录ⅧL)。
5.含量测定
照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录ⅤD)测定。
(1)色谱条件与系统适用性试验:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.003mol/L庚烷磺酸钠的0.9%氯化钠溶液为流动相;检测波长为220nm。
理论板数按顺铂峰计算不低于3000,顺铂峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
(2)测定法:
避光操作。
取本品适量,精密称定,加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40μg的溶液,精密量取20μL注入液相色谱仪,记录色谱图;另取顺铂对照品,同法测定。
按外标法以峰面积计算,即得。
三、化合物药品说明
1、药理作用
顺铂,是目前常用的金属铂类络合物,在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。
但只有顺式才有意义,反式无效。
可与DNA链交叉连接,显示出细胞毒作用。
溶解后在体内无需载体转运,即可通过带电的细胞膜。
由于细胞内氯离子浓度低(4mmol/L),氯离子为水所取代,电荷呈阳性,具有类似烷化剂双功能基团的作用,可与细胞核内DNA的碱基结合,形成三种形式的交联,造成DNA损伤,破坏DNA复制和转录,高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。
顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点,已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等,疗效显著。
但顺铂用于治疗癌有一定的毒性,会引起副作用,因此需要不断寻找毒性较小而临床效果与顺铂相近的类似物。
迄今各国科学家已合成并检验了数千种与顺铂相关的金属配合物,研制出以碳铂为代表的第二代抗癌铂配合物。
第三代抗癌金属配合物也已发现,以二氯茂钛为代表。
这些化合物从化学角度上与顺铂无关,但它们对顺铂治疗效果不大的某些癌变有较好的效果,且不伤害肾功能。
现在这一领域仍在继续进行大量研究,着重在分子水平上探索金属配合物抗癌活性的机理。
中国已生产商品顺铂和开展这方面的研究工作。
顺铂属于细胞周期的非特异性药物,具有细胞毒性,由于癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速,癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感,可抑制癌细胞DNA复制过程,并损伤其细胞膜上的结构,有较强的广谱抗癌作用。
用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等泌尿生殖系统恶性肿瘤,有较好疗效。
与长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶联用,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌成骨肉瘤等均能显效。
顺铂配合放疗治疗晚期非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等疗效突出,对肝癌和软组织肉瘤也有一定疗效。
顺铂为强蓄积性药物,易产生肾毒性,消化道反应较常见,部分患者出现粒细胞减少,但停药后7~14天内可恢复。
此外,本品对DNA的损伤还有可能在核内或细胞表面改变其抗原性,使原来隐蔽的表面抗原暴露,刺激抗体的免疫抑制而发挥其细胞毒作用。
2、毒理研究
(1).生殖毒性
本品孕妇应用可导致胎儿损害。
小鼠实验中本品表现出致畸性和胚胎毒性。
若妊娠期间应用,或给药期间发现怀孕,应告之患者其对胎儿的潜在危害性。
应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。
有报道在人乳汁中检测到本品,建议母亲应用本品时中止授乳。
(2).遗传毒性
本品在细胞实验中表现出致突变性,使组织培养的动物细胞出现染色体畸变。
(3).致癌毒性
进行了BDIX(共50只)给药的致癌性实验,本品腹腔给药3周,1mg/kg/周,结果首次给药的455天内,33只动物死亡,其中13只死于恶性肿瘤;12只白血病,1只为肾肝脏纤维肉瘤。
3、药动学
[体内过程]DDP口服无效,静脉注射后开始在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多,18~24小时后肾内积蓄最多,而脑组织中最少。
在血浆中消失迅速,呈双相型。
开始血浆半衰期为25~49分钟,分布后血浆半衰期为55~73小时。
静脉注射后1小时血浆含量为10%左右,90%与血浆蛋白等大分子结合。
排泄较慢,1日内尿中排出19%~34%,4日内尿中仅排出25%~44%,但在全剂量注入后的5日内,仅有27%~43%的顺铂排出体外;胆道或肠道排出甚少,腹腔给药时腹腔器官的药物浓度相当于静脉给药的2.5~8倍,这对卵巢癌等治疗有增效作用。
4、适应症
小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。
5、临床应用
DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用的药物之一。
(1)生殖系统肿瘤:
对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。
DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效;DDP与BLM、VLB的联合化疗,对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。
亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。
(2)头颈部癌:
鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。
(3)对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。
(4)其他:
恶性胸腹水;与放疗并用,有放射增敏作用。
为治疗多种实体瘤的一线用药。
与VP-16联合(EP方案)为治疗SCLC或NSCLC一线方案,联合MMC、IFO(IMP方案),或NVB等方案为治疗NSCLC常用方案,以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案,与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效,如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。
“PVB”(DDP、VLB、BLM)可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌,缓解率50%~80%。
此外,本品为放疗增敏剂,国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗,可提高疗效及改善生存期。
6、禁忌
对顺铂和其它含铂制剂过敏者、怀孕、哺乳期、骨髓机能减退、严重肾功能损害、失水过多、水痘、带状疱疹、痛风、高尿酸血症、近期感染及因顺铂而引起的外周神经病等患者禁用。
7、用法用量
静脉注射或静脉滴注:
每次20~30mg,或20mg/m2,溶于生理盐水20~30mL中静脉注射,或溶于5%葡萄糖注射液250~500mL中静脉滴注,在第1天和第8天使用为1个周期,一般3~4周重复,可间断用药3~4个周期。
大剂量:
80~120mg/m2,每3周1次,同时注意水化,使患者尿量保持在2000~3000mL,也可加用甘露醇利尿。
胸腹腔注射:
胸腔7~10日1次,每次30~60mg。
腹腔每次100~160mg。
动脉注射:
每次20~30mL,中由插管推注,连用5日为1周期,间隔3周可重复。
动脉灌注主要用于头颈部肿瘤。
8、不良反应
(1).肾脏毒性:
单次中、大剂量用药后,偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍,可出现微量血尿。
多次高剂量和短期内重复用药,会出现不可逆的肾功能障碍,严重时肾小管坏死,导致无尿和尿毒症。
(2).消化系统:
包括恶心、呕吐、食欲减低和腹泻等,反应常在给药后1~6小时内发生,最长不超过24~48小时。
偶见肝功能障碍、血清转氨酶增加,停药后可恢复。
(3).造血系统:
表现为白细胞和(或)血小板的减少,一般与用药剂量有关,骨髓抑制一般在3周左右达高峰,4~6周恢复。
(4).耳毒性:
可出现耳鸣和高频听力减低,多为可逆性,不须特殊处理。
(5).神经毒性:
多见于总量超过300mg/m2的患者,周围神经损伤多见,表现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等;少数病人可能出现大脑功能障碍,亦可出现癫痫,球后视神经炎等。
(6).过敏反应:
如心率加快,血压降低、呼吸困难、面部水肿、变态性发热反应等,都可能出现。
(7).其他:
高尿酸血症:
常出现腿肿胀和关节痛。
血浆电解质紊乱:
低镁血症、低钙血症、肌肉痉挛。
心脏毒性:
少见心率失常、心电图改变、心动过缓或过速、心功能不全等。
免疫系统:
会出现免疫抑制反应。
牙龈变化:
牙龈会有铂金属沉积。
患者接受动脉或静脉注射的肢体可能出现局部肿胀。
疼痛、红斑及皮肤溃疡、局部静脉炎等少见。
也有可能出现脱发、精子、卵子形成障碍和男性乳房女性化等现象。
继发性非淋巴细胞性白血病的出现与顺铂化疗使用有关。
血管性病变,如脑缺血、冠状动脉缺血、外周血管障碍类似Ravnaud综合征等副作用少见,但可能与顺铂使用有关。
四、注意事项
1、使用
(1)在运用较大剂量(80~120mg/m2)时,必须同时进行水化和利尿。
所谓水化疗法即水化、利快活与增加尿中氯量,以降低肾脏毒性的一种治疗方法。
一般在大剂量DDP给药前先给生理盐水或葡萄糖溶解1000mL加氯释后滴注。
DDP用生理盐水200mL稀释后滴注。
DDP给药前,一次给20%甘露醇125mL,DDP滴完后再用125mL,以达到利尿之目的。
一般每日液体总量3000~4000mL,输液从DDP给药前6~12小时开始,持续至DDP滴完后6小时为止;有的大剂量DDP一次给药,则连续输液3日,输液中根据尿量,每次给速尿40mg静脉冲入。
(2)为减轻毒副作用,用药期间尚应多饮水;用药前宜选用各类止吐药;同时备用肾上腺素、皮质激素、抗组织胺药,以便急救使用;用DDP后可肌肉注射安钠咖以巩固疗效。
(3)在用药前、中、后均应监测血、尿及肝肾功能。
其停药指片为:
白细胞<3.5x109/L,血小板<75x109/L持续性恶心,呕吐;早期肾脏毒性如尿中白细胞10、红细胞10、管型5/高倍视野以上者;血清肌酐>186~351mmol/L者;过敏反应;在用药过程中发现有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。
若血清肌酐、尿素氮、白细胞、血小板等恢复到正常水平,一般情况良好,则可重复用药。
(4)本品可减少BLM的肾排泄而增加其肺毒性;与氨基甙类抗生素合用可发生致命的肾衰,并可能加重耳的损害;抗级别织胺药、吩噻嗪类等可能会掩盖DDP的耳毒性。
(5)DDP在生理盐水中溶解较慢,可加温30℃左右振荡助溶,也可选用溶液制剂。
2、下列患者用药特别慎重:
即往有肾病史、造血系统功能不全、听神经功能障碍、用药前曾接受其它化疗或放射治疗、及非顺铂引起的外周神经炎等。
3、治疗前后,治疗期间和每一疗程之前,应作如下检查:
肝、肾功能、全血计数、血钙以及听神经功能、神经系统功能等检查。
此外,在治疗期间,每周应检查全血计数。
通常需待器官功能恢复正常后,才可重复下一疗程。
4、化疗期间与化疗后,男女病人均需严格避孕。
治疗后若想怀孕,需事先进行遗传学咨询。
5、顺铂可能影响注意力集中、驾驶和机械操作能力。
6、本品应避免接触铝金属(如铝金属注射针器等)。
7、在化疗期间与化疗后,病人必需饮用足够的水份。
五、孕妇及哺乳期妇女用药
本品孕妇应用可导致胎儿损害,有报道在人乳汁中检测到本品,故建议哺乳期妇女应用本品时中止授乳。
孕妇禁用。
六、药物相互作用
1、与秋水仙碱、丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)合用时,由于顺铂可能提高血液中尿酸的水平,必须调节其剂量,以控制高尿酸血症与痛风。
2、抗组胺药、酚噻嗪类药或噻吨类药(thioxanthene)与顺铂合用,可能掩盖耳毒性的症状,如耳鸣、眩晕等。
3、顺铂诱发的肾功能损害可导致博来霉素(甚至小剂量)的毒性反应。
4、与各种骨髓抑制剂或放射治疗同用,可增加毒性作用,用量应减少。
5、青霉胺或其它的蝥合剂、会减弱顺铂的活性。
故本品不应与蝥合剂同时应用。
6、与异环磷酰胺合用,会加重蛋白尿,同时有可能会增加耳毒性。
7、顺铂化疗期间,由于其它具有肾毒性或耳毒性药物(例如头孢菌素或氨基甙类)会增加顺铂的毒性,需避免合并使用。
禁用诸如速尿等利尿剂以增加尿量。
8、病人接受顺铂化疗后至少三个月,才可接受病毒疫苗接种。
七、制剂规格
注射剂:
10mg/支,20mg/支,30mg/支,50mg/支。
八、药物过量
药物剂量超过120mg/m2,其毒性增加,尤其是肾毒性、骨髓毒性。
九、贮藏
遮光,密闭室温保存。
十、物质毒性 播报
编号
毒性类型
测试方法
测试对象
使用剂量
毒性作用
1
急性毒性
静脉注射
成年男性
2140μg/kg/5D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化
(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
2
急性毒性
静脉注射
人类
1500μg/kg/6D-I
1.耳毒性——视力变化
2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降
3.血液毒性——骨髓发生变化
3
急性毒性
静脉注射
人类
500μg/kg/13D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降
3.血液毒性——其他变化
4
急性毒性
静脉注射
人类
2500μg/kg
1.行为毒性——出现幻觉,感知扭曲
2.胃肠道毒性——恶心、呕吐
3.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降
5
急性毒性
静脉注射
人类
72mg/kg/25D-I
1.胃肠道毒性——恶心、呕吐
6
急性毒性
Intradermal
人类
40ng/kg
1.皮肤和附件毒性——对皮肤有刺激性(局部暴露后)
2.皮肤和附件毒性——皮肤腐蚀(局部暴露后)
7
急性毒性
肠外
成年男性
2140μg/kg/5D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
8
急性毒性
未报告
儿童
19200μg/kg/12W-I
1.耳毒性——视力变化
9
急性毒性
口服
大鼠
25800μg/kg
1.行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析)
2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
3.血液毒性——正细胞性贫血
10
急性毒性
腹腔注射
大鼠
6400μg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
11
急性毒性
皮下注射
大鼠
8100μg/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀
2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
3.肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增加
12
急性毒性
静脉注射
大鼠
8mg/kg
1.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化
13
急性毒性
肌肉注射
大鼠
9200μg/kg
1.行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析)
2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
3.血液毒性——正细胞性贫血
14
急性毒性
未报告
大鼠
>5mg/kg
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
15
急性毒性
口服
小鼠
32700μg/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀
2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
3.肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增加
16
急性毒性
腹腔注射
小鼠
6600μg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
17
急性毒性
皮下注射
小鼠
13mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
18
急性毒性
静脉注射
小鼠
11mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
19
急性毒性
肌肉注射
小鼠
17900μg/kg
1.行为毒性——运动行为发生变化(具体情况具体分析)
2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
3.血液毒性——正细胞性贫血
20
急性毒性
肠外
小鼠
22mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
21
急性毒性
未报告
小鼠
10900μg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
22
急性毒性
静脉注射
狗
2500μg/kg
1.胃肠道毒性——其他变化
2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
3.血液毒性——出现高铁血红蛋白、碳氧血红蛋白
23
急性毒性
静脉注射
猴
250μg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
24
急性毒性
腹腔注射
豚鼠
9700μg/kg
1.耳毒性——视力变化
25
急性毒性
肠外
青蛙
17mg/kg
1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响
2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
26
急性毒性
静脉注射
哺乳动物
8mg/kg
1.胃肠道毒性——恶心、呕吐
27
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
24mg/kg/3D-I
1.肝毒性——其他变化
2.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化
3.营养和代谢系统毒性——金属离子浓度发生变化
28
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
9mg/kg/5D-I
1.胃肠道毒性——其他变化
2.生化毒性——抑制或诱导其他酶
29
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
22680μg/kg/35D-C
1.肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化
2.内分泌毒性——胸腺重量变化
3.血液毒性——正细胞性贫血
30
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
23296μg/kg/26W-C
1.肝毒性——肝重量发生变化
2.肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分发生变化
3.内分泌毒性——胸腺重量变化
31
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
14mg/kg/7D-I
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化(包括急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死)
2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
3.慢性病相关毒性——死亡
32
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
18mg/kg/5W-I
1.周围神经毒性——神经或神经鞘结构发生变化
2.慢性病相关毒性——死亡
33
慢性毒性
静脉注射
大鼠
16200μg/kg/26W-I
1.心脏毒性——其他变化
2.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化
3.内分泌毒性——其他变化
34
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
18mg/kg/9W
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