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核药学
核药学
绪论
核药物:
用于体内进行医学诊断和治疗的某种特定核素及其标记的化合物或生物制剂
核药学药物特点:
放射性、不稳定性、用量少
第二章放射性衰变和放射性测量
核衰变方式:
α衰变、β-衰变、β+衰变、电子俘获EC(核外俘获一个电子,核内一个质子转变为中子并发出一个中微子)、γ跃迁和同质异能跃迁(激发态子核多余能量以γ射线发出;也可以不发射γ射线而把能量交给核外电子发出(内转换电子),内层空缺则再发射X射线或俄歇电子)、自发裂变
有效半衰期
,1Ci=3.7*1010Bq=2.22*1012dpm
理想放射性诊断药物特点:
衰变类型(纯γ射线、高能X射线或正电子β+)
能量(50~500keV,以100~300keV最佳)
有效半衰期(1.5倍)
能量稳定,毒性小,
放射性比活度、放射性纯度、放化纯高
靶与非靶比足够高
来源方便
理想放射性治疗药物特点:
衰变类型(高LET,α、β-、中子)
能量(α<6MeV,β-<1MeV)
有效半衰期(5~20天)
能量稳定,毒性小,
放射性比活度、放射性纯度、放化纯高
靶与非靶比足够高
来源方便
放射性比活度S:
单位质量所含的放射性活度
m=0时,S最大,是放射性核素的特征性常数
放射性(核素)纯度:
在含有某种特定放射性核素的物质中,该核素的放射性活度与物质中总放射性活度的比值。
放射化学纯度RCP:
在一种放射性核素产品中,以某种特定化学形态存在的这种放射性核素的百分含量(仅考虑一种核素的物质)
放射性核素特点:
微量和低浓
吸附(放射性核素从液相或气相转移到固体物质表面的过程)、共沉淀和胶体
载体和无载体
辐射化学效应
第三章医用放射性核素
医用放射性核素的来源
反应堆生产
加速器生产
核素发生器生产
从核燃料后处理中获得
从天然物质中提取
放射化学分离方法
1、放射化学分离中涉及的若干概念
2、溶剂萃取法
3、色谱法
-柱色谱法吸附柱色谱法,离子交换柱色谱法、凝胶渗透柱色谱法
-高效液相色谱法
-纸色谱法
-薄层色谱法
4、其他分离法
-电化学分离法
-蒸馏法
-快化学分离法
第四章放射性核素发生器
长期平衡:
当母体半衰期远大于子体半衰期,即
,子体与母体的活度相同
(积累时间:
7个子体半衰期后)
暂时平衡:
母体半衰期虽较子体长,但又不算太长,即
,子体按母体衰变速率衰变
非平衡:
当母体的半衰期小于子体时,即λ1>λ2,母子体之间达不到放射性平衡(逆向母牛)。
通常不用于发生器。
通式:
当A02=0时,可简化为:
淋洗效率和淋洗曲线
淋洗效率η(elutionefficiency)是指淋洗下来的子体核素活度(A2)占淋洗开始时发生器中该核素总活度(A20)的百分数,
发生器种类:
柱色谱发生器、萃取发生器、升华发生器
99Mo–99mTc(吸附色谱、凝胶色谱)发生器暂时平衡
锝发射半衰期(6.02h)的γ射线140keV,适合显像诊断
188W–188Re(吸附色谱、凝胶)发生器暂时平衡
铼发射半衰期(16.98h)的β-(2.12MeV和1.96MeV)用于治疗
发射155keV的γ射线,用于显像诊断
90Sr-90Y发生器
90Y半衰期64h,β-能量2.279MeV,用于治疗
68Ge-68Ga发生器
68Ga半衰期1.13h,β+射线,用作PET药物
113Sn–113Inm发生器
113Inm半衰期1.66h,γ光子393keV,作γ照相机略高,可做扫描机
第五章医用放射性标记化合物
第一节概述
1.标记化合物的命名
2.标记化合物的分类
3.标记化合物的若干基本概念
第二节放射性标记化合物的制备方法
化学合成法(chemicalsynthesis)
生物合成法(biosynthesismethod)
同位素交换法(isotopeexchangemethod)
金属络合物法(metalcomplexmethod)
其他标记方法
放射性标记化合物的纯化方法:
可用各种分离方法,如萃取、沉淀、蒸馏法等,但医用放射性标记化合物多用微量分离技术,如各种色谱法(离子交换柱色谱、凝胶柱色谱、亲和柱色谱、高效液相色谱、纸色谱)和电泳法分离。
第六章放射性药物的质量控制和管理
鉴定方法:
物理鉴定
v外观
v放射性活度和比活度
v放射性纯度等
v仪器:
谱仪、活度计等
化学鉴定
v放射化学纯度
v化学纯度
v载体含量、酸度等;
v仪器:
v高压液相色谱
v纸层析
v分光光度计等
生物鉴定
v细菌:
细菌培养
v热原:
鲎试验、家兔热原试验
v生物毒性和生物活性:
动物实验等
生物分布实验一般选用若干只小白鼠作为实验的材料,体重相近,即(20±2)g,分组或不分组按实验目的而定,给药途径应与药物的临床应用一致,给药剂量可根据测定仪器的灵敏度而定。
给药后不同时间处死动物,取主要器官或组织的全部或部分,称重(不称重)后,测量各样品的放射性计数,并以给药剂量的放射性计数为基准,计算每克或全部器官或组织摄取该药的百分比。
核药物的摄取机制
1、毛细血管阻塞
2、吞噬作用
3、转运作用
4、受体和配体结合
5、抗体与抗原结合
6、参与代谢过程
放射性药物还可参加体内代谢过程,使放射性核素被带入细胞或组织中,形成局部放射性浓集。
例如,131I-NaI进入体内后131I-被甲状腺摄取,参与甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成;脂肪酸是心肌细胞的能源,因此,123I或11C-脂肪酸可被心肌细胞摄取;脑组织靠糖的氧化供能,肿瘤摄取葡萄糖作为营养物质,使18F-脱氧葡萄糖可被脑神经细胞核肿瘤细胞摄取;18F-L-多巴注入体内后参与脑内多巴胺的合成与代谢,用来测定脑多巴胺代谢。
第七章锝99mTc的放射性药物
锝化学性质和核性质
⏹7价态最稳定,低价态在配体存在时才稳定
⏹还原剂:
亚锡(易氧化至4价,在惰性气体中保存
⏹99Tcm的核性质和来源
⏹半衰期(6.02h)的γ射线140keV
锝的还原剂
要求:
1)与生物体系相容2)反应快3)酸度匹配
种类:
(氯化、氟化)亚锡Sn2+、氯化亚铁加抗坏血酸、浓盐酸、亚铜等
Sn2+遇氧易氧化(制备在惰性气体条件下)
Sn2+水解生成氧化物沉淀或可溶性氢氧化物、碱式盐
1.99Tcm-高锝酸盐
99Tcm-Na99TcmO4
甲状腺显像剂
脑显像剂(穿透血脑屏障)
唾液腺显像剂
标记各种99mTc放射性药物
2、络合物和螯合物类
⏹骨显像剂99Tcm-MDP
⏹肾显像剂99Tcm-DTPA(测定肾小球滤过率)
99Tcm-EC,99Tcm-MAG3(测定有效肾血浆流量)
99Tcm-DMSA、99Tcm-葡萄糖酸酸钙(肾实质显像)
99Tcm-GH(肾灌注和肾静态显像)
⏹肝胆显像剂99Tcm-EHIDA、99Tcm-PMT
⏹肝显像剂99Tcm-植酸钠
⏹心脏灌注显像剂99Tcm-MIBI、99Tcm-TF
⏹心肌梗塞显像剂99Tcm-葡糖二酸、99Tcm-PYP(焦磷酸盐)
⏹脑血流灌注显像剂99Tcm-HMPAO、99Tcm-ECD
⏹淋巴显像剂99Tcm-Dx
⏹肿瘤显像剂99Tcm(V)-DMSA软组织肿瘤)
99Tcm-GH(肺肿瘤)
99Tcm-MIBI,99Tcm-Tetrofosmin(乳腺癌,肺癌,甲状旁腺)
3.99Tcm标记的胶体和微粒
⏹胶体:
骨髓显像剂99Tcm-Tc2S7
⏹微粒:
肺灌注显像剂99Tcm-MAA
⏹气溶胶肺通气显像剂99Tcm-DTPA,Technegas(锝气体或高锝气体)
4.标记的血细胞
血池显像剂99Tcm-红细胞
脾显像剂99Tcm-热变性红细胞
炎症显像剂99Tcm-白细胞
血栓显像剂99Tcm-血小板
5.其他
放射免疫显像剂99Tcm-McAb
受体显像剂99Tcm-Octreotide
乏氧显像剂99Tcm-HL91
锝的配套药盒
具有固定的组成,把它们预先制成无菌无热原的冻干品保存。
组成:
配体、还原剂、络合剂、赋形剂、稳定剂、缓冲剂
制备:
1)以最佳配方制成溶液分装
2)冻干
3)充氮、封装
4)质量检验,抽检合格,方可使用
保存
1)充氮密封
2)干燥低温(4ºC)保存
第八章短半衰期PET核素放射性药物
18F-FDG
摄取机制:
葡萄糖结构类似物,经转运载体Glut-1进入细胞。
在胞浆内经己糖激酶作用转变为18F-FDG-6-磷酸盐,不再参与葡萄糖的进一步代谢而滞留于细胞内。
不同生理病理状态下,机体对葡萄糖摄取不同,则18F-FDG吸收不同。
用途:
判断心肌活力
心肌代谢显像,测定心肌对外源性葡萄糖的利用率
寻找肿瘤病灶
由于恶性肿瘤细胞异常增殖,葡萄糖利用率高,18F-FDG主要被恶性肿瘤细胞摄取
可用于各种肺部肿瘤、脑瘤、消化道肿瘤、转移性肝癌、胰腺癌、乳房癌、卵巢癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等肿瘤的显像
脑部疾病诊断
可用于癫痫、早老性痴呆、精神性疾病的早期诊断
吸毒成瘾性评估或戒毒疗效判断
脑外伤后脑代谢状况评估
正常脑功能评价
其他脑代谢功能障碍判断
脑缺血性疾病的早期诊断
脑氧代谢显像、脑受体显像、肿瘤的氨基酸代谢等
18F-L-DOPA
摄取机制:
通过神经元细胞内多巴脱羧酶的作用参与脑内多巴胺的合成与代谢
用途:
脑多巴胺代谢测定
反映多巴脱羧酶的活性
了解中枢神经系统多巴胺功能、活力及其代谢状况
PD的早期诊断、PD的鉴别诊断及预后评价
用于精神分裂症、遗传性舞蹈病及路易小体性痴呆的研究和诊断
其余F药物
肿瘤显像药物
神经胶质瘤:
18F-L-α-甲基酪氨酸(18F-L-α-metyrosine)以及18F-FDAG
肿瘤增生:
18F标记的胸苷类物质18F-FFUdR
腹水癌、肺癌等肿瘤:
18F-氟尿嘧啶
白血病:
18F-阿糖胞苷
中枢神经系统显像药物
心肌代谢显像:
18F-16-棕榈酸以及18F-十七烷酸
心肌细胞存活的估测:
18F-脂肪酸
14C代谢显像剂
氨基酸代谢显像剂
脂肪酸代谢显像剂-心肌代谢显像:
14C-棕榈酸
胆碱代谢显像剂
糖代谢显像剂
核酸代谢显像剂
14C受体显像剂
多巴胺受体显像剂
苯并二氮卓受体显像剂
肾上腺素能受体显像剂
乙酰胆碱能受体显像剂
阿片受体显像剂
雌激素受体显像剂
13N标记药物
13N-NH3主要用于心脏灌注显像,也可以用于脑灌注显像
13N-NH4+进入冠脉循环后,被心肌细胞摄取,通过谷氨酸-谷氨酰胺、α酮戊二酸-谷氨酸反应以13N-谷氨酰胺形式滞留于心肌细胞
13N-甘氨酸可用于胰腺显像
13N-谷氨酰胺可用于监测肿瘤的化疗效果
15O标记药物
15O-H2O与15O-CO2可用作脑灌注显像,用于测定脑血流
第九章放射性碘的药物
一、概述
碘有33种同位素,质量数从110-142,其中127I是唯一的稳定同位素。
二、无机放射性碘的药物NaI
摄取机制:
放射性碘化钠的碘离子在体内主要被甲状腺摄取并参与甲状腺激素的合成(主动转动)
用途:
甲状腺功能测定
甲状腺显像
甲亢治疗
甲状腺癌转移灶治疗
三、同位素交换法制备的放射性药物
放射性碘标记的邻碘马尿酸钠(I*-OIH)主要用于肾功能检查
放射性碘标记的碘胆固醇是肾上腺显像剂
放射性碘标记的IMP、HIPDM作为能通过正常血脑屏障的脑功能显像剂
放射性碘标记的间-碘苄胍(I*-MIBG),是肾上腺髓质显像剂
放射性碘标记的脂肪酸作为心肌代谢显像剂
四、化学合成法制备的放射性药物
影响蛋白质多肽碘化效率的因素:
●蛋白质分子中酪氨酸残基的数量及它们在分子中暴露的程度
●碘化物的用量、反应条件(pH、温度、反应时间等)以及所用氧化剂的性质和量等。
蛋白质多肽的放射性碘标记标记方法(常用前4种)
Ch-T法
Iodogen法
LPO法
联接标记法
电解法
碘标记单克隆抗体:
用于肿瘤放射免疫显像和治疗
碘标记的受体显像剂
第十章放射性镓Ga、铟In、铊Tl的药物
核素
半衰期
衰变方式(分支比%)
辐射类型(能量MeV)
主要生产方式
66Ga
9.5h
β+(55.1),EC(45.5)
β+4.153
63Cu(α,n)
66Zn(p,n)
67Ga
78h
EC(~100)
X(0.0086),
γ(0.0933,0.185,
0.300)
67Zn(p,n)
65Cu(α,2n)
68Ga
68.3m
β+(89.2),EC(10.6)
β+(1.895)
68Ge-68Ga发生器
68Zn(p,n)
111In
2.83d
EC(100)
γ(0.171,0.245)
109Ag(α,2n)
113Inm
1.658h
IT(100)
γ(0.392)
113Sn-113Inm发生器
201Tl
73h
EC(100)
X(0.083)
γ(0.135,0.167)
203Tl(p,3n)→201Pb→
natHg(d,xn)→201Pb→
67Ga半衰期78.3h,发射γ射线多种,无β射线。
67Ga药物临床应用
}肿瘤:
何杰金病及肺部和腹部的肿瘤,淋巴瘤、肝细胞瘤和黑色素瘤
}67Ga显像可预测肿瘤活性,用来估计肿瘤的治疗效果
}炎症疾病的诊断:
对术后或原因不明的发热病人,可用67Ga寻找脓肿部位
}67Ga也被用于肝胆显像、诊断艾滋病等
肿瘤定位机制:
}游离Ga3+结合到特殊的大分子上
}与二价阳离子的置换
}与乳铁蛋白结合
}与运铁蛋白(TF)的受体结合
炎症定位机制:
}白细胞载带放射性镓
}67Ga与乳铁蛋白结合
}被微生物摄取
111In半衰期67h,无β发射,γ射线的能量分别为171keV(88%)和245keV(94.2%)
}111In的氯化物用于肿瘤、炎症和骨髓显像
}111In-DTPA可用于脑脊髓液流的研究
}111In–HOx常用来标记血细胞
}111In-博来霉素被肿瘤细胞选择性地摄取
}111In标记的炎症显像剂如111In-IgG、111In-脂质体
}111In标记的白细胞常用于炎症显像
}111In标记的血小板常用于对静脉血栓、细菌性心内膜炎、冠状动脉血栓和肺栓塞等病症的检查;检查脾和副脾的切除效果
}111In标记的淋巴细胞
}111In标记的红细胞
201Tl半衰期73h,发射135(12%)和167(18%)keV的γ射线
摄取机制及用途:
201Tl取代K+用于心脏灌注显像,通过Na+、K+-ATP酶主动转运系统进入心肌细胞,正常时摄取率高,缺氧时降低;通过K+-ATP酶作用被肿瘤摄取,作肿瘤显像剂。
心肌灌注显像剂比较
99Tcm-TF:
运动静息两次给药,无再分布,吸收剂量较小。
可在15~30min内早期显像,有利于检查急性心肌缺血。
13N-NH3静脉注射2min内,以13N-NH4+形式存在。
进入冠脉循环后,被心肌细胞摄取,通过谷氨酸-谷氨酰胺、α酮戊二酸-谷氨酸反应以13N-谷氨酰胺形式滞留于心肌细胞
99Tcm–MIBI201TlCl
摄取机理被动扩散主动转运
使用剂量740-1100MBq174MBq
吸收剂量小大
重新分布无有
给药方式运动静息运动静息
两次给药一次给药
显像时间注射后隔天注药后10分钟
第十一章其他放射性诊断药物
按放射性核素生产方式不同可分为:
反应堆生产药物如
24Na,35S,51Cr,58Co,59Fe,64Cu,75Se,85Sr,131Cs,133Xe
加速器生产药物如
22Na,43K,52Fe,57Co,62Zn,60Cu,61Cu,67Cu,81Rb,186Re
发生器(包括超短半衰期发生器)生产药物
62Zn–62Cu,81Rb–81Krm,82Sr–82Rb,188W–188Re,195Hgm–195Au,191Os–191Irm
133Xe
核性质:
β-发射体,T1/2:
5.25d,Eβ=0.346MeV,Eγ=81keV
制备:
235U(n,f)133Xe,132Xe(n,γ)133Xe
以吸入为主,133Xe吸入®进入肺内自由扩散®通过肺毛细血管溶入血浆®自由扩散入脑®回到肺部®呼出体外
氙、氪用途:
脑血流量测定和脑显像、肺局部功能测定和肺显像
碱金属
42K、43K、129Cs、131Cs的氯化物曾被用作心肌灌注显像
碱土金属
47Ca、87Srm标记的氯化物等用作骨骼显像。
机制:
与骨骼中羟基磷灰石结晶中的Ca2+进行离子交换进入骨骼。
铁:
胃肠吸收功能测定、铁代谢测定等
钴:
胃肠功能测定、肿瘤诊断
Cu标记可用做心肌和脑灌注显像
35S、75Se标记蛋白质胰腺显像
51Cr标记红细胞
铼188Re、186Re前列腺癌和骨转移瘤治疗显像
第十二章治疗用放射性药物
除肿瘤治疗外的作用:
甲状腺疾病治疗(Na131I):
甲亢等
缓解骨转移癌疼痛89SrCl2153Sm-EDTMP186Re-HEDP117Snm-DTPA正磷32P酸盐
32P治疗血液病、骨髓炎和骨结核病
放射性滑膜切除
种子源治疗恶性肿瘤
治疗冠脉再狭窄
肿瘤治疗:
131I治疗甲状腺癌转移:
摄取机制同第九章
32P治疗肿瘤、淋巴瘤:
在淋巴结及某些肿瘤组织浓集最大
(放射性胶体、微球)介入治疗:
利用穿刺或插管等介入手段,经过血管、体腔、囊腔、组织间质和淋巴结收集区,用载体将放射性药物引入或浓集于病灶内,直接对病变组织、细胞进行辐射治疗
放射免疫治疗剂(单抗)
受体介导的核素治疗:
寻找和合成特异性配体,并选择适宜的放射性核素进行标记,当含有放射性核素标记的配体介导到受体部位,即可利用放射性核素发出的α或β粒子对含有该受体的肿瘤和肺肿瘤疾病进行内辐射。
机制:
最活跃的SST类似物奥曲肽通过直接或间接方法标记上131I等放射性核素后,其分子结构和所带电荷易与SST受体结合而介导到靶部位。
不但利用β射线直接杀伤肿瘤细胞,还可利用奥曲肽本身种植肿瘤细胞的分裂,进行化学治疗。
第十三章稳定核素药物
稳定核素
制备
分析:
质谱法、核磁共振
标记法:
化学合成法、生物合成法、同位素交换法
应用:
作示踪剂(体内、体外)
第十四章分子核药学简介
几个基本概念P265
分子显像探针:
标记上放射性核素并用于体内显像的核酸序列包括DNA和RNA探针
分子显像:
在组织水平、细胞及亚细胞水平对特定的分子信息的成像,即用影像学方法反映分子水平的变化,对活体特征及生物进程成像
反义核酸分子显像药物
将放射性核素标记到反义核酸分子上就可以进行反义核酸的分子显像。
在细胞内只要有过量的mRNA的表达,均可根据mRNA的序列,设计一系列的反义核酸用于分子显像。
设计反义核酸显像剂先要解决以下问题:
1、靶细胞中的mRNA应有过量的表达,并达到一定浓度,能够显像
2、在正常细胞中不表达或极少表达相应的mRNA
3、设计的反义序列一般应选择在翻译的起始区或有突变的区域,长度一般10~16个碱基左右
4、要注意反义核酸在体内的代谢动力学,为提高反义核酸的体内稳定性,可以将其进行修饰(甲基磷酯化)
5、反义核酸针对高表达的mRNA应有高度的亲和力和特异性,但对细胞的选择没有特异性
6、设计好的反义核酸序列必须与基因库和专利单位的数据库比对,以免侵犯知识产权
举例针对erbB2肿瘤基因的反义核酸显像:
erbB2是与乳腺癌有关的另一个癌基因,它编码生长因子受体蛋白,在乳腺癌细胞中高度表达。
反义核酸标记一般在一级胺末端连接上金属螯合剂(MAG3等)在标记上111In。
用111In标记18个碱基的反义核酸就可进行乳腺癌显像
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