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细胞
第十五章细胞分化与肿瘤细胞
第一节细胞分化
在个体发育中,细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化。
细胞分化不仅发生在个体发育中,在人体中由多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞分化过程,在每个人的一生中都在进行着。
卵细胞分裂的不对称性和细胞间的相互作用是细胞分化的两个基本机制。
一、细胞全能性
受精卵能够分化出各种细胞、组织,形成一个完整的个体,所以把受精卵的分化潜能称为全能性(图12-1)。
随着分化发育的进程,细胞逐渐丧失其分化潜能。
从全能性到多能性,再到单能性,最后失去分化潜能成为成熟定型的细胞。
干细胞是一类具有分裂和分化能力的细胞(图12-2),多能干细胞可以分化出多种类型的细胞,但它不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞,所以多能干细胞的分化潜能称为多能性。
单能干细胞来源于多能干细胞,具有向特定细胞系分化的能力,也称为祖细胞。
植物的枝、叶、根都有可能长成一株完整的植株。
细胞培养的结果也证明单个分化的植物细胞也可以培养成一个完整的植株(图12-3)。
成熟动物细胞显然不具备全能性。
其原因并非在细胞核而在细胞质,如大量的核移殖实验证实,分化细胞的核仍保留完整的基因组DNA。
我国发育生物学家童第周1978年成功地将黑斑蛙成熟的细胞核移入去核的受精卵细胞内,培育出了蝌蚪。
60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖,90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。
二、细胞分化的机理
(一)细胞分裂的不对称性
卵母细胞的细胞核并不位于中央,而是在细胞外周靠近表面的地方,极体就是从这里形成并释放出长的,通常把极体释放的位点称为北极或动物极,而相对的一极称为南极或植物极。
动物卵细胞中,贮存有2-5万种不同核甘酸序列的mRNA,专供受精卵的启动、分化和发育之用,用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵,使RNA的合成受到抑制,胚胎发育仍能进行至囊胚期,但如用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素或亚胺环己酮处理受精卵,结果受精卵完全停止分化发育。
卵细胞中的mRNA并非均匀分布的,而是位于特定的空间。
因此卵细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运,如昆虫是以表面卵裂的方式形成胚层细胞的。
迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞,用紫外线照射这一区域,破坏极质,卵将发育为无生殖细胞的不育个体。
(二)细胞间的相互作用对细胞分化的影响
1.胚胎诱导
在胚胎发育过程中,一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用称为胚胎诱导(embryonicinduction),对其它细胞起诱导作用的细胞称为诱导者(inductor)或组织者,如脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板,神经沟和神经管,视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体,而晶体又可诱导外胚层形成角膜。
2.分化抑制
用含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚,则蛙胚不能发育出正常的心脏,若去除成蛙心组织,则蛙胚发育正常,这说明分化成熟的细胞可以产生某种物质,抑制相邻细胞发生同样的分化。
这种作用称为分化抑制,具有这种作用的物质称为抑素,抑素具有组织特异性,并不属于同一基因家族,成员之间通常无同源性。
3.细胞数量效应
如小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时,可发育成具有功能的胰腺组织,但如果把胰原基切成8小块分别培养,则都不能形成胰腺组织,如果再把分开的小块合起来,又可形成胰腺组织,可见细胞数量对诱导组织形成是必要的。
4.细胞外基质
细胞外基质在胚胎发育和细胞分化中具有重要的作用。
如干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上演变为上皮细胞,在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞,在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。
可见胶原对干细胞的定向分化有诱导作用。
在发育与创伤组织中,透明质酸合成旺盛。
能促进细胞的增殖和迁移,阻止细胞的分化,一旦细胞增殖够数则透明质酸被水解,取而代之的是硫酸皮肤素,硫酸软骨素等其它形式的氨基聚糖。
5.激素的作用
激素对细胞分化的影响可看作是远距离细胞间的相互作用,如昆虫的保幼激素和脱皮激素。
前者的功能是保持幼虫特征,促进成虫器官原基的发育,后者的功能是促进脱皮和成虫形态的出现,当两者保持一定的比例时,幼虫脱皮而长大,当保幼激素含量减少或不合成时,幼虫化蛹,变为成虫。
成虫期又开始合成保幼激素,促进性腺的发育。
(三)细胞核与细胞分化
1.染色体结构的变化
基因删除:
某些原生动物、昆虫及甲壳动物细胞分化过程中就有部分染色体丢失现象,如马蛔虫的一个变种(2n=4),当个体发育到一定阶段时在将要分化为体细胞的那些细胞中,染色体破裂为碎片,有些含有着丝粒,在细胞分裂中保留,有的不具有着丝粒,而在分裂中丢失。
将形成生殖细胞的那些细胞中不发生染色体的断裂和丢失现象。
基因扩增:
基因扩增是指细胞内某些特定基因的拷贝数专一性地大量增加的现象,如爪蟾的卵母细胞中,rDNA基因大量扩增以形成大量核糖体,供卵裂和胚胎发育所用,再如果蝇的卵巢滋养细胞和唾腺细胞中,DNA复制而核不分裂,形成多线染色体。
基因重排:
基因重排是基因差次表达的一种调控方式。
哺乳动物能产生106-108种抗体,但并不意味着细胞内具有相应数量的基因,免疫球蛋白是异四聚体结构,除重链和轻链的随机组合以外,免疫球蛋白的多样性主要来源于基因的重新组合。
从这一点来看淋巴细胞的分化是不可逆的。
DNA的甲基化与异染色质化:
脊椎动物一些基因的活性与基调控区域或其周围特定胞嘧啶的甲基化有关,甲基化使基因失活,相应地非甲基化和低甲基化能活化基因的表达。
细胞内的基因可分为“管家基因”(house-keepinggene)和“奢侈基因”(luxurygene),前者是维持细胞生存不可缺少的,后者和细胞分化有关,是组织特异性表达有关的基因,在特定组织中保持非甲基化或低甲基化状态,而在其他组织中呈甲基化状态。
几乎所有的甲基化均发生在二核苷序列5'-CG-3'中的C上。
使胞嘧啶变为5'-甲基胞嘧啶。
而含有这种甲基化CG的序列,对应于染色体上的兼性异染色质区域。
2、基因与细胞分化
无论是母体mRNA的作用还是细胞间的相互作用,其结果是启动特定基因的表达。
因此细胞分化的实质是基因的差次表达或顺序表达。
即特定的基因在特定的时间内在特定的组织中表达的结果。
受精卵发育为新个体,是受一系列基因调控的,这些基因在发育过程中,按照时间、空间顺序启动和关闭,互相协调,对胚胎细胞的生长和分化进行调节。
图12-4基因与细胞分化
根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究,发现在卵细胞中,首先表达的是母体基因,这些基因在滋养细胞中转录,然后被输入卵细胞,如bcd、hb、nos、cdl等基因。
这些基因产物在胚形成时,沿前后轴形成一个浓度梯度,决定了胚的前后位置和头尾区域,这些母体基因的产物是一种DNA结合蛋白即转录因子[1],它激活分节基因的转录(图12-4)。
分节基因分为三类,间隙基因(gapgenes),成对基因(pair-rulegenes)和体节极性基因(segmentpolaritygene)。
这三组基因也是等级关系,间隙基因控制成对基因,成对基因控制体节极性基因。
间隙基因。
如kr、kni等的基因产物将胚分为相当于3个体节的区域。
间隙基因产物在它们各自的表达区内形成浓度梯度,这些梯度提供位置信息给成对基因。
成对基因的功能是把将间隙基因分成的区域进一步划分为体节,是胚胎分节的前奏。
体节极性基因如en、wg被成对基因激活,分别在每个体节的前、后部细胞中表达,以形成和维持体节结构。
体节极性基因又激活同源异形基因(homeoticgene,hox)。
决定每一体节的性质与形态特征,即选择体节向某个方向发育、分化,由于这类基因的产物都含有HD结构,所以又称为同源异形框(盒)基因(homeoboxgenes,Hox)。
同源异形基因的突变导致发育的异常,如在本来该长触角的地方长出腿来(图12-5),而在该形成平衡棒的部位长出第二对翅。
三、成体中的细胞分化
细胞分化不仅存在于胚胎发育过程中,成体中也存在着细胞分化用以补充皮肤、血液、肠上皮细胞的不断更新,成体中的细胞分化有三种形式:
①已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。
在其生长发育过程中,经历了新生→成熟→衰老→死亡的过程,也就是说细胞生长的过程也是分化的过程。
②已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞如血管内皮细胞。
③成体许多组织具有一部分未分化的干细胞,一旦需要可分裂和分化为新的子代细胞。
如多能造血干细胞,可分化为各种血细胞。
三、成体中的细胞分化
细胞分化不仅存在于胚胎发育过程中,成体中也存在着细胞分化用以补充皮肤、血液、肠上皮细胞的不断更新,成体中的细胞分化有三种形式:
①已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。
在其生长发育过程中,经历了新生→成熟→衰老→死亡的过程,也就是说细胞生长的过程也是分化的过程。
②已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞如血管内皮细胞。
③成体许多组织具有一部分未分化的干细胞,一旦需要可分裂和分化为新的子代细胞。
如多能造血干细胞,可分化为各种血细胞。
四、再生
狭义地讲再生指生物的器官损伤后,剩余的部分长出与原来形态功能相同的结构的现象称为再生,如壁虎的尾、蝾螈的肢、螃蟹的足,在失去后又可重新形成,海参可以形成全部内脏,水螅、蚯蚓、蜗虫等低等动物的每一段都可以形成一个完整的个体等等。
但是从广义的角度来看再生是生命的普遍现象,从分子、细胞到组织器官都具有再在生现象。
再生的形式:
1. 生理性再生即细胞更新,如人体内每秒中约有600万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。
2.修复性再生许多无脊椎动物用这种方式来形成失去的器官,如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。
3.重建是人工实验条件下的特殊现象。
如人为将水螅的一片组织分散成单个细胞。
在悬液中,这些细胞重新聚集,在几天至几周以后,形成一条新的水螅。
4.无性繁殖
关于再生存在着许多引人入胜的问题:
1)机体如何意识到失去的部分,又是如何知道丢失的部位及丢失的多少?
即再生如何起始,如何控制?
2)替代物来此何处?
是剩余的原胚细胞、干细胞还是已分化的细胞又去分化的结果?
3)原结构的重建是补充的新组织,还是由伤口处一些细胞增殖代替了缺失的结构。
现在普遍认为再生是细胞去分化,细胞迁移和细胞增殖的组合,而不是单纯的补充或增殖。
如蝾螈的前肢被切除后①伤口处细胞的粘着性减弱,通过变形运动移向伤口。
形成单层细胞封闭伤口。
这层细胞称为顶帽(apicalcap)或顶外胚层帽(apicalectodermalcap)。
②顶帽下方的细胞,如骨细胞,软骨细胞,成纤维细胞,肌细胞,神经胶质细胞迅速去分化。
形成胚芽。
③胚芽内部缺氧,PH下降,提高了溶酶体的活性,促进受伤组织的清除。
④胚芽细胞加快分裂和生长,最后细胞又开始分化构成一个新的肢体。
从蝾螈断肢再生的实验发现,①当臂神经被完全切除时不再发生断肢再生。
这是因为神经能产生再生促进因子,其中有一种被鉴定为神经胶质生长因子(glialgrowthfactor,GGF)。
②利用视黄酸处理前臂断肢芽基,肢干将忽略已存在的肱骨、桡骨、尺骨,而形成一只从肱骨到指骨的完整手臂。
说明视黄酸能干扰正常的位置信息,现在认为位置信息与同源异形基因的表达有关。
[1]所谓的转录因子,是能够识别基因的启动子,增强子,并与之结合控制该基因转录的DNA结合蛋白,通过对许多转录因子的分析,发现它们都有一个与DNA结合的特殊区域:
如①螺旋-转角-螺旋(HTH),②锌指结构,③螺旋-环-螺旋(HLH),④同源域结构(DH)主要由60个氨基酸序列构成,高度保守,是结合DNA的部位,又称为同源盒(homeobox)
第二节 细胞的衰老
衰老又称老化,通常指生物发育成熟后,在正常情况下随着年龄的增加,机能减退,内环境稳定性下降,结构中心组分退行性变化,趋向死亡的不可逆的现象。
衰老和死亡是生命的基本现象,衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。
生命要不断的更新,种族要不断的繁衍。
而这种过程就是在生与死的矛盾中进行的。
至少从细胞水平来看,死亡是不可避免的,因此渴望长寿或永生是人类一个古老的愿望。
一、人体细胞的动态分类
人体的自然寿命约120岁,而组成人体组织的细胞寿命有显著差异,根据细胞的增殖能力,分化程度,生存时间,可将人体的组织细胞分为4类:
①更新组织:
执行某种功能的特化细胞,经过一定时间后衰老死亡,由新细胞分化成熟补充,如上皮细胞、血细胞,构成更新组织的细胞可分为3类:
a干细胞,能进行增殖又能进入分化过程。
b过渡细胞,来自干细胞,是能伴随细胞分裂趋向成熟的中间细胞,c成熟细胞,不再分裂,经过一段时间后衰老和死亡。
②稳定组织细胞,是分化程度较高的组织细胞,功能专一,正常情况下没有明显的衰老现象,细胞分裂少见,但在某些细胞受到破坏丧失时,其余细胞也能进行分裂,以补充失去的细胞,如肝、肾细胞。
③恒久组织细胞,属高度分化的细胞,个体一生中没有细胞更替,破坏或丧失后不能由这类细胞分裂来补充。
如神经细胞,骨骼细胞和心肌细胞。
④可耗尽组织细胞,如人类的卵巢实质细胞,在一生中逐渐消耗,而不能得到补充,最后消耗殆尽。
二、细胞衰老的特征
研究表明,衰老细胞的核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化:
(一)形态变化
总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化(表12-1)。
(二)分子水平的变化
1.DNA:
从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制,但也有个别基因会异常激活,端粒DNA丢失,线粒体DNA特异性缺失,DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。
2.RNA:
mRNA和tRNA含量降低。
3. 蛋白质:
含成下降,细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应,导致蛋白质稳定性、抗原性,可消化性下降,自由基使蛋白质肽断裂,交联而变性。
氨基酸由左旋变为右旋。
4.酶分子:
活性中心被氧化,金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失,酶分子的二级结构,溶解度,等电点发生改变,总的效应是酶失活。
5.脂类:
不饱和脂肪酸被氧化,引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联,膜的流动性降低。
表12-1衰老细胞的形态变化
核
增大、染色深、核内有包含物
染色质
凝聚、固缩、碎裂、溶解
质膜
粘度增加、流动性降低
细胞质
色素积聚、空泡形成
线粒体
数目减少、体积增大
高尔基体
碎裂
尼氏体
消失
包含物
糖原减少、脂肪积聚
核膜
内陷
三、细胞衰老的分子机理
(一)差错学派
细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后,因缺乏完善的修复,使“差错”积累,导致细胞衰老。
根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同,可分为不同的学说,这些学说各有实验证据。
1、代谢废物积累学说
细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞,引起衰老,哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子,脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物,次级溶酶体是形成脂褐质的场所,由于脂褐质结构致密,不能被彻底水解,又不能排出细胞,结果在细胞内沉积增多,阻碍细胞的物质交流和信号传递。
最后导致细胞衰老。
研究还发现老年性痴呆(AD)脑内的脂褐质、脑血管沉积物中有β-淀粉样蛋白,因此β-AP可做为AD的鉴定指标。
2、大分子交联学说
过量的大分子交联是衰老的一个主要因素,如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能,引起衰老。
在临床方面胶原交联和动脉硬化、微血管病变有密切关系。
3、自由基学说
自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团,普遍存在于生物系统。
其种类多、数量大,是活性极高的过渡态中间产物。
如O2ˉ••、OH•和各类活性氧中间产物(reactiveoxygenmetaboliteROM),正常细胞内存在清除自由基的防御系统,包括酶系统和非酶系统。
前者如:
超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX),非酶系统有维生素E,醌类物质等电子受体。
自由基的化学性质活泼,可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质,造成损伤,如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。
蛋白质的变性而失活,膜脂中不饱和脂肪酸的氧化而流动性降低。
实验表明DNA中OH8dG随着年龄的增加而增加。
OH8dG完全失去碱基配对特异性,不仅OH8dG被错读,与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。
大量实验证明实,超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。
Sohal等人(1994、1995),将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇,使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝,结果转基因株中酶活性显著升高,平均年龄和最高寿限有所延长。
4、体细胞突变学说
认为诱发和自发突变积累和功能基因的丧失,减少了功能性蛋白的合成,导致细胞的衰老和死亡。
如辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状,和个体正常衰老非常相似。
5、DNA损伤修复学说
外源的理化因子,内源的自由基本均可导致DNA的损伤。
正常机体内存在DNA的修复机制,可使损伤的DNA得到修复,但是随着年龄的增加,这种修复能力下降,导致DNA的错误累积,最终细胞衰老死亡。
DNA的修复并不均一,转录活跃基因被优先修复,而在同一基因中转录区被优先修复,而彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期,这就是干细胞能永保青春的原因。
(二)遗传论学派
认为衰老是遗传决定的自然演进过程,一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命,而细胞寿命又决定种属寿命的差异,而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
1、细胞有限分裂学说
L.Hayflick(1961)报道,人的纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的。
后来许多实验证明,正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养,其分裂次数总存在一个“极极值”。
此值被称为“Hayflick”极限,亦称最大分裂次数。
如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60~70代。
现在普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。
Harley等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。
DNA复制一次端粒就缩短一段,当缩短到一定程度至Hayflick点时,细胞停止复制,而走向衰亡。
资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14~18bp,可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能,能记忆细胞分裂的次数。
端粒的长度还与端聚酶的活性有关,端聚酶是一种反转录酶,能以自身的RNA为模板合成端粒DNA,在精原细胞和肿瘤细胞(如Hela细胞)中有较高的端聚酶活性,而正常体细胞中端聚酶的活性很低,呈抑制状态。
2、重复基因失活学说
真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量,而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。
主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制,也可能是决定细胞衰老速度的一个因素,重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后,其它拷贝被激活,直到最后一份拷贝用完,细胞因缺少某种重要产物而衰亡。
实验证明小鼠肝细胞重复基因的转录灵敏度随年龄而逐渐降低。
哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。
3、衰老基因学说
统计学资料表明,子女的寿命与双亲的寿命有关,各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命,成人早衰症病人平均39岁时出现衰老,47岁生命结束,婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老,12~18岁即过早夭折。
由此来看物种的寿命主要取决于遗传物质,DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。
研究表明当细胞衰老时,一些衰老相关基因(SAG)表达特别活跃,其表达水平大大高于年轻细胞,已在人1号染色体、4号染色体及ⅹ染色体上发现SAG。
用线虫的研究表明,基因确可影响衰老及寿限,Caenrhabditiselegans的平均寿命仅3.5天,该虫age-1单基因突变,可提高平均寿命65%,提高最大寿命110%,age-1突变型有较强的抗氧化酶活性,对H2O2、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。
对早老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变,该酶基因位于8号染色体短臂,称为WRN基因,对AD的研究发现,至少与4个基因的突变有关。
其中淀粉样蛋白前体基因(APP)的突变,导致基因产物β淀粉蛋白易于在脑组织中沉积,引起AD。
第三节细胞凋亡
死亡是生命的普遍现象,但细胞死亡并非与机体死亡同步。
正常的组织中,经常发生“正常”的细胞死亡,它是维持组织机能和形态所必需的。
一、细胞死亡的方式
细胞死亡的方式通常有3种:
即①细胞坏死。
②细胞凋亡。
③细胞程序性死亡。
(一)、细胞坏死
是细胞受到急性强力伤害时立即出现的早期反应。
包括胞膜直接破坏,大量水进入细胞,线粒体外膜肿胀而密度增加。
核染色质呈絮状,蛋白质合成减慢。
如及时去除伤害因素,以上早期反应尚可逆转。
若伤害外因持续存在,则发生不可逆的变化。
Ca2+升高、引起一系列变化,如细胞骨架破坏,溶酶体释放,PH下降,最后细胞膜和细胞器破裂,DNA降解,细胞内容物流出,引起周围组织炎症反应(图12-7)。
(二)、细胞凋亡
细胞凋亡(cellapoptosis)是借用古希腊语,表时细胞象秋天的树叶一样凋落的死亡方式。
1972年Kerr最先提出这一概念,他发现结扎大鼠肝的左,中叶门静脉后,其周围细胞发生缺血性坏死,但由肝动脉供应区的实质细胞仍存活,只是范围逐渐缩小,其间一些细胞不断转变成细胞质小块,不伴有炎症,后在正常鼠肝中也偶然见到这一现象。
与细胞坏死的区别是:
①染色质聚集、分块、位于核膜上,胞质凝缩,最后核断裂,细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体(图12-8);②凋亡小体内有结构完整的细胞器,还有凝缩的染色体,可被邻近细胞吞噬消化,因始终有膜封闭,没有内溶物释放,故不会引起炎症;③线粒体无变化,溶酶体活性不增加;④内切酶活化,DNA有控降解,凝胶电泳图谱呈梯状;⑤凋亡通常是生理性变化,而细胞坏死是病理性变化。
图12-7细胞坏死与凋亡的形态区别
在细胞凋亡一词出现之前,胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)现象,近年来PCD和细胞凋亡常被做为同义词使用,但两者实质上是有差异的。
首先,PCD是一个功能性概念,描述在一个多细胞生物体中,某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的,并受到严格控制的正常组成部分,而凋亡是一个形态学概念,指与细胞坏死不同的受到基因控制的细胞死亡形式;其次,PCD的最终结果是细胞凋亡,但细胞凋亡并非都是程序化的。
线虫Caenorhabditiselegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。
其生命周期短,细胞数量少,成熟的成虫若是雌雄同体则有959个体细胞,约2000个生殖细胞。
若是雄虫则有1031个体细胞和约1000个生殖细胞。
神经系统由302个细胞组成。
这些细胞来自于407个前体细胞。
这些前体细胞中有105个发生了程序死亡。
控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9,Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡。
在缺乏Ced-3、Ced-4的突变体中不发生凋亡。
有多余细胞存在。
Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。
使凋亡不能发生、Ced-9功能不足导致胚胎因细胞过度凋亡而死亡。
二、细胞凋亡的分子机理
(一)、细胞凋亡相关基因
对哺乳动物细胞凋亡的基因凋控过程目前还不十分清楚,研究表明与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基都参于对细胞凋亡的凋控。
其中研究较多的有bcl-2c-myc、p53、Ice、Fas/APO-1等。
1.myc
在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc的过度表达,它能促进细胞增殖、抑制分化。
c-myc还参于细胞调亡的控制。
在凋亡细胞中c-myc也是高表达。
c-myc对增殖和凋亡的调节是一样的。
作为转录凋控因子,一方面激活那些控制细胞增殖的基因,另一方面也激活促进细胞凋亡的基因,给细胞两种选择:
增殖或凋亡。
当生长因子存在,bcl-2基
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